选择性血浆交换治疗 【发明领域】
本发明涉及医疗领域，特别涉及血液纯化治疗。
技术背景
在许多疾病和病理学疾病状况如肝功能衰竭、家族性高胆固醇血症、和脓毒病中，在循环的血液中积累了引起危害的特异物质，应将其除去。有许多方法用于纯化循环的血液，除去毒性物质，其包括：血液/血浆吸附疗法、级联血浆过滤法、和全血浆交换疗法。
血液/血浆吸附治疗对全血或血浆直接进行，或与血液透析/血液过滤联合，用于处理透析液或血液过滤液(Kiley JE、Welch HF、PenderJC，Removal of blood ammonia by hemodialysis.，Proc Soc Exp BiolMed，1956，91，489-90；Shibusawa K、Tago J，Artificial kidney，Saishin-igaku，1956，11，298-310；Chang TMS，Hemoperfusion overmicroencapsulated adsorbent in a patient with hepatic coma，Lancet，1972；2：1371；Silk DBA、Trewby PN、Chase RA等人，Treatment offulminant hepatic failure by polyacrylonitrile-membrane haemodialysis，Lancet，1977；2：1-3；Denis J、Opolon P、Nusinovici V等人，Treatmentof encephalopathy during fulminant hepatic failure by haemodialysis withhigh permeability membrane，Gut，1978；19：787-93；Gimson AES、Mellon PJ、Braude S等人，Earlier charcoal haemoperfusion in fulminanthepatic failure，Lancet，1982；2：681-83；Denis J、Opolon P、DelormeM-L，Long-term extra-corporeal assistance by continuous haemofiltrationduring fulminant hepatic failure，Gastroenterol Clin Biol，1979；3：337-48；Matsubara S、Okabe K、Ouchi K等人，Continuous removal ofmiddle molecules by hemofiltration in patients with acute liver failure，CritCare Med，1990；18：1331-38)。
目前使用的血液/血浆吸附治疗没有一种治疗形式获得广泛的临床应用或能够抑制或逆转肝功能衰竭并提高存活率。此外，通常认为引起肝昏迷的毒素很多，其不仅包括小分子物质如氨、酚、硫醇、假神经递质、芳香族氨基酸、短链脂肪酸，而且还包括异常的“中等分子量”的分子(MW 5kDa到15kDa)、细胞素、和作为多聚体存在的、与蛋白质和/或其它大分子结合的一系列毒素。很难使用吸附治疗在不引起其它问题的情况下从患者的循环中除去这些化合物。
目前，只在美国存在有限的基于吸附的血液纯化系统用于治疗肝昏迷。其包括：(1)包含活性炭的Adsorba柱(Gambro，Hechingen，Germany)、和(2)使用活性炭、二氧化硅、和交换树脂的混合物的BioLogic-DT System(HaemoCleanse，West Lafayette，IN)。由于其效力未经证实，因此这些系统很少用在临床上。在欧洲，被称为MARS的另一个系统正处于临床研究中，其同时使用活性炭和交换树脂(Teraklin，Inc.，Germany)。
血浆交换治疗通过血浆除去法而实现，即，除去患者的血浆并用正常血浆代替。在急性肝功能衰竭中，使用全血浆交换的理论基础不仅是要降低循环毒素的水平，而且还要提供缺乏的、由肝产生的必需因子(如凝血因子)(Sabin S、Merritt JA，Treatment of hepatic coma incirrhosis by plasmapheresis and plasma infusion(plasma exchange)，AnnInt Med 1968；68：1-7；Kondrup J、Almdal T、Vilstrup H、Tygstrup N，High volume plasma exchange in fulminant hepatic failure.，Intern J ArtifOrgans，1992；15：669-76)。
最初对病毒性肝炎患者进行的全血浆交换治疗的无对照试验结果并不理想，只实现了短暂地生物化学的改善和神经病学的改善，但对存活率没有影响。(Lepore MJ、Stutman LJ、Bonanno C等人，Plasmapheresis with plasma exchange in hepatic coma，Arch Int Med，1972；129：900-07；Inoue N、Yamazaki Z、Yoshiba M等人，Membraneplasmapheresis with plasma exchange in the treatment of acute liverfailure，Artificial Organs，1981；5(增刊)：851-853)。
多年以来，除了少数例外(如Munoz SJ、Ballas SK、Moritz MJ、等人，Perioperative management of fulminant and subfulminant hepaticfailure with therapeutic plasmapheresis.，Transplant Proc，1989；21：3535-36)之外，情况一直没有改观。全血浆交换治疗实现的治疗为短期的并主要在药物诱导的肝功能衰竭患者中有效(Freeman JG、Matthewsson K，Plasmapheresis in acute liver failure，Intern J ArtifOrgans，1986；9：433-38)。在暴发性肝衰竭(FHF)中，总的生存率仍然在50％以下(Takahashi T、Malchesky PS、Nose Y，Artificial Liver，State of the Art.Dig Dis Sci，1991；36：1327-40)。另外，在这些患者中，有显著的与血浆交换有关的并发症比例(～40％)。虽然在大多数情况中它们是无生命危险的，还有化学毒性、病毒感染和由于肺和脑并发症死亡的报导(Yoshiba M、Inoue N、Sanjo T等人，Plasmapheresisin acute liver failure，Plasmapheresis Therapetic Applications and NewTechniques，编辑：Y.Nose、P.S.Malchesky、J.W.Smith和R.S.KRAKAUER，Raven Press，New York，1983，第399-406页；BrunnerG、Losgen H.，Benefits andDangers of plasma exchange in patients withfulminant hepatic failure，在Therapeutic Plasmapheresis中，VITherapeutic Plasfnapheresi S，第VI版，编辑：T.Oda、Y.Shiokawa和N.Inoue，ISAO Press，Cleveland，1987，第187-191页)。
尽管如此，对于用血浆交换治疗FHF的研究仍在继续。Tygstrup等人对11名FHF患者的重复、大体积血浆交换的效果进行了研究(Tygstrup等人，High volume plasma exchange in fulminant hepaticfailure，Intern J Artif Organs，1992；15：669-76)。平均3个连续日进行2.6次交换，每次交换的平均体积等于体重的16％。患有对乙酰氨基酚诱导的FHF的所有5名患者存活。虽然仍然有6名患者死亡，但值得注意的是，在开始血浆交换之后的平均6.9天，它们仍然是稳定的。
尽管有局限性，但血浆交换仍然是FHF患者体内肝脏维持(liversupport)的最常用方法。然而，它仍然是不实用的，因为在常规的血浆交换治疗过程中，从患者体内除去最多20L(～40单位)的血浆并用得自多达100名供体的等量新鲜冰冻血浆(FFP)代替(Inoue N等人，Membrane plasmapheresis with plasma exchange in the treatment of acuteliver failure，Artificial Organs，1981；5(增刊)：851-853)。由于需要大量的FFP、大量血浆输入引起的并发症、血浆供体不足、和高成本，这种治疗方式很少用于肝功能衰竭患者。
本领域存在重要的需要，为在循环血液中毒性物质的积累而引起的急性肝功能衰竭和其它疾病/疾病状况的患者提供有效的血液纯化治疗，需要其是有效的并能够避免上述局限性。
【发明内容】
本发明涉及使用选择性血浆交换的血液纯化治疗方法。具体地，本发明的选择性血浆交换治疗(SEPET)涉及用约等量的适用于人的血浆代用品代替患者血清的特定血浆级分。最佳地，在任何有用的血液纯化系统中，血浆交换治疗包括从患者血液除去部分血浆组分，许多血浆组分是有益的。因此，期望从血液中除去对内脏、中枢神经系统和其它组织有毒的那些组分，而保留许多有益的组分。在本发明的血液纯化治疗过程中，实现了可与大体积全血浆交换相媲美的效力，而成本和对患者健康的危险降低。
具体地，本发明涉及从患者血液中除去包含特定分子量范围的物质(包括毒性物质)的特定血浆级分的方法。该方法涉及，通过插入到血管内的导管装置，将用于体外血液循环的血液灌注装置与患者的血流连接。从患者的血流中除去全血，并通过血液灌注装置将其传送到选择性过滤装置中，并在其中循环，其中在约1mL/min到约20mL/min的第一速率下进行血浆的过滤。同时，以约等于第一速率的第二速率为患者注入血浆代用品。将除去特定血浆部分滤液的血浆和血细胞返回到患者血流中。
还提供了进行本发明方法的本发明的血浆纯化装置。该装置包括血液灌注装置200，用于患者1的血液进行体外循环。血液灌注装置包括第一导管装置210，其用于使血液灌注装置与患者血流连接，并用于提供患者血液从血流流出的出口；和第二导管装置220，其用于使血液灌注装置与血流连接并用于使患者经过过滤的血液返回到血流。在一个优选实施方案中，第一导管装置和第二导管装置合并为双内腔导管。血液灌注装置还包括第一管线装置230，用于传送自第一导管装置210流出的患者血流；和第二管线装置240，用于将患者经过过滤的血液传送到第二导管装置220。
血液灌注装置200还包括至少一个血浆过滤筒300，用于过滤患者的血液，血浆过滤筒被外壳310包围，并在外壳内部具有内室320和外室330。内室和外室由用于除去所关心的的特定血浆级分10的半透膜340分隔，半透膜对分子量大于所关心的分子量的血浆组分如分子量大于约60kDa到大于约200kDa的组分具有约0.50到约1.00的保持系数，通常情况下，但非必要地，相当于约60kDa到约200kDa的标准孔隙率。血浆过滤筒300适合以约1到约20mL/min的速率进行过滤约1小时到约24小时的期间。血浆过滤筒300包括在外壳中的入口350，用于接受自第一管线装置230流出的血流并将血液传送到内室320中；在外壳中的第一出口360，用于将过滤的血液从内室320传送到第二管线装置240；和在外壳310中的第二出口370，用于传送来自外室330的包括特定血浆级分10的血浆滤液以弃去，或选择性地，用于进一步吸附500特定血浆级分中的毒性物质。在血液纯化装置的血液灌注系统中可选择性地包含贮存器400，用于包含血浆代用品，或者，贮存器400与血液纯化装置的血液灌注系统分离，即完全与装置本身分离的灌输包。
血液灌注装置包括第一泵250，用于推动患者的血液从第一导管装置经过第一管线装置230到达入口350，和经过血浆过滤筒300。第一泵250为适合提供预定的稳定流速的泵，即滚子泵。根据本发明，第一泵250可位于沿第一管线装置230、在第一导管装置和血浆过滤筒300的入口350之间的任何适当的位置上。根据本发明的方法，优选设置第一泵250的预定的稳定流速为约100mL/min到约200mL/min的流速。
血液灌注装置还包括第二泵260，用于调节跨半透膜340的跨膜压力并决定血浆交换的速率。第二泵260为适合提供预定的稳定流速的泵，即滚子泵。根据本发明，第二泵260可位于沿第三管线装置380、在第二出口370和容器600和/或血浆吸附装置500之间的任何适当的位置上。根据本发明的方法，优选设置第二泵260的预定的稳定流速为约1mL/min到约20mL/min。
本发明的方法和血浆纯化装置的优点在于提供了实用的血液纯化治疗，与先前已知的方法相比，其涉及相对小体积的血浆交换。因此，其将采用大量供体血浆作为目前的血液纯化治疗方法所涉及的困难、费用、和健康危险最小化。因此，本发明为肝功能衰竭、肾衰竭、高胆固醇血症、淀粉样变、脓毒病、和炎症疾病状况如类风湿性关节炎提供有用的和有效的治疗。
【附图说明】
图1描述了本发明的选择性血浆交换治疗的一个实施方案的示意图。将包含特定血浆级分10、包含MW从约1道尔顿直到约60kDa到约200kDa的所有物质的患者1的血液除去，并根据半透膜340的标准孔隙率和/或保持系数通过血液灌注装置200使其循环经过血浆过滤筒300，从第二出口370除去特定血浆级分10并用约等量的血浆代用品410代替。图1表示的实施方案包括选择性的贮存器400，用于包含血浆代用品410，例如但不限于普通的全血浆(如预先得自人供体的新鲜冰冻血浆[FFP])。选择性地，在系统中包括血浆吸附装置500，用于进一步吸附特定血浆级分10中的毒性物质，并且图1中表示的实施方案还包括选择性的容器600，用于收集特定血浆级分10以弃去。
优选实施方案详述
选择性血浆交换治疗(SEPET)的概念基于对在人患者的许多疾病和病理学疾病状况包括但不限于肝功能衰竭中，在血液中累积并引起特定症状和/或疾病并发症的毒性物质可根据它们的化学结构和化学式或分子量表征的认知。例如，许多(如果不是所有)在人患者血液中累积引起肝功能衰竭以及可以损伤脑、肝脏和其它重要器官的已知毒素为小于约100kDa的物质。
在正常的健康个体中，取决于许多的生理因素(如年龄、性别、饮食、进食时间表、白天或夜晚、是否存在压力等)，每种血浆组分在一定浓度范围内(如白蛋白3.2-4.8g/dL、胆红素0.1-1.0mg/dL、钠离子136-145mEq/L等)。这就是为什么血液测试的结果通常报导为“在高的正常水平以上”或“在低的正常水平以下”。由熟练医师根据给定血清组分的具体异常值判断是否需要治疗干预。例如，患者也许具有异常高的血液胆固醇和LDL水平，因此，可能处于将来形成动脉粥样硬化和遭受心脏病发作的危险中，但是由于慢性肝病，某些可用于降低血脂的药物对于患者可能是禁忌的。因此，不能进行常规的处方药物治疗。另一方面，例如，因为有形成危急生命的心律不齐的危险，极低的血钾水平可能需要直接静脉内给药K+。
可由熟练医师容易地决定患者是否需要使用本发明的方法和血液纯化装置治疗超过可接受的正常范围的一种或多种有毒血清组分的积累。例如，可通过本发明的方法和系统从血清除去危险浓度的毒性物质，从而有效地治疗肝功能衰竭、肾衰竭、或重症炎症反应例如但不限于类风湿性关节炎或血管球性肾炎的患者，所述毒性物质的分子量通常为约1道尔顿到高达约200kDa，更通常高达约100kDa，其可以损害脑、肝脏、肾和其它器官。这种毒性物质包括但不限于氨、硫醇、酚、胆红素、胆汁酸、芳香族氨基酸、乳酸、脲、尿酸、促炎细胞因子(如肿瘤坏死因子[TNF]-α，白细胞介素[IL]-1、IL-6、IL-8、IL-12、或白血病抑制因子[LIF])和肝细胞生长抑制因子(如转化生长因子[TGF]-β1)。
为了本发明的目的，术语“分子量”(MW)包括分子物质的分子量和离子物质的分子量。
为了避免患者感染，对于熟练医师来说，很明显优选使用已知的无菌技术进行本发明方法的步骤，并且使用的设备、包括本发明的血液纯化装置应是无菌的。通常，在进行本发明方法的过程中，为了避免血液凝固，对患者静脉内给予熟练医师熟知剂量的抗凝血药物(如在血浆除去法中给予的抗凝血药物)。
本发明的方法包括将血液灌注装置200与患者血流连接，用于使患者的血液体外循环。通常，与患者的连接为经血管的方式，如通过血管导管、端口或stent、或其它公知的第一“导管装置”210的方法，通过静脉或动脉使患者血流连接于体外的管线(即，第一管线装置230)，用于从患者的血流除去血液并将其传送到血液灌注装置200中，从而使患者的血液流到血液灌注装置200中。
血液灌注装置200可为任何已知用于体外血液循环目的的装置。例如，可使用肾透析机器。这种机器为市售的(如Gambro BCT[PRISMA型]，B.Braun Medical Inc.(Diapact CRRT；Dialog]，Fresenius USA(Fresenius 2008H和2008K)、和Baxter)，或可以使用已知技术构建。或者，可以使用不同于肾透析机器的、整合或未整合抗凝血作用和附件如泵、压力计等的装置作为血液灌注装置。
术语“管线装置”是指任何可灭菌的挠性中空管，例如但不限于硅氧烷或聚乙烯管线，其用于无毒性作用地和无菌地传送血液。为了本发明的目的，管线装置可以是具有第一末端和第二相反末端的单一管线段，但是“管线装置”还包括与任何凸缘、接头、适配器、气泡接收器(bubble trap)、阀等连接的多个这种管线段，凸缘、接头、适配器、气泡接收器、阀等通常用于使这种管线段彼此连接或使其连接于装置中的其它结构，例如但不限于导管或端口(如出口或入口)。
本领域技术人员可构建血液灌注装置200为一种或多种操作方式。只需要便于全血灌注和除去全血浆和/或血浆级分的单一操作方式，因此，可以使用简化的一套软件控制、安全设备、和管线。
血液的过滤使用选择性过滤装置，例如但不限于包括半透膜340的血浆过滤筒300，半透膜340对大于所关心的分子量的、约60kDa到约200kDa的血浆组分具有约0.50到约1.00的保持系数，通常但非必要地，相当于约60kDa到约200kDa的标准孔隙率。优选地，半透膜对分子量大于约200kDa的血浆组分具有约0.50到约1.00的保持系数，更优选地，半透膜对分子量大于约80kDa到约150kDa的血浆组分具有约0.50到约1.00的保持系数，通常但非必要地，相当于约80kDa到约150kDa的标准孔隙率；最优选地，半透膜对分子量大于约90kDa到约110kDa，例如对大于约100kDa的血浆组分具有约0.50到约1.00的保持系数，通常但非必要地，相当于约90kDa到约110kDa的标准孔隙率(如约100kDa的标准孔隙率)。可将半透膜340设定为已知的形式，其包括但不限于由上述任何适当的半透膜材料制成的中空纤维筒如血液过滤器、血浆分离器、和细胞培养装置，例如如图1所示的。半透性的中空纤维膜通过已知的技术(如热挤法和使用喷丝头)生产并由已知的材料制成，其通常包括聚合物，例如但不限于乙酸纤维素、聚砜、改性的聚砜(如聚芳醚砜等)、聚乙烯吡咯烷酮、聚偏氟乙烯、硅氧烷、聚丙烯腈等。
通过半透膜的液流称为“渗透液”，被半透膜保留或拒绝的液流称为“保留液”。“选择渗透性”定义为相对于被分离的物质，膜选择性地渗透的程度。在液相应用中，膜的选择渗透性的一般量度为“排斥”或“保持系数”，其相当于供给物料和渗透液之间的差除以供给物料浓度，表示为分数或百分比。
有用的选择性过滤装置的例子为血浆过滤筒300，其具有需要的标准孔隙率，以便于除去在特定分子量范围内的特定血浆级分。“标准孔隙率”为半透膜的平均孔径(如制造商标示的)。通常，标准孔隙率的标示在约10％的标准偏差内。然而，由于化学因素如半透膜的水合状态、血浆组分的净电荷、多聚体的(multimeric)或络合的血浆组分的存在等，制造商标示的标准孔隙率如100kDa的半透膜对于分子量大于如100kDa的血浆组分可能不能相当于约0.50到约1.00的保持系数。为了本发明的目的，保持系数，而不是其标准孔隙率是半透膜最主要的性质，这是最重要的。
有用的血浆过滤筒300的实施方案包含一束中空纤维315(即，壁厚为约30微米到约200微米，内径为约100微米到约1000微米的中空管)，其壁有半透膜340制成。在包含约200个到约2000个、每个的长度通常为约10厘米到约25厘米的中空纤维的纤维束中，中空纤维可以是非织造的、机织的、或为另外的构型如螺旋构型。中空纤维束被包围在刚性的外壳310(如由硬质塑料或金属材料制成)中，外壳310具有入口350、便于血液灌注经过中空纤维的第一出口360、和用于回收通过半透膜340过滤的特定血浆级分10的第二出口370。(典型的血浆过滤筒300有时具有另外的侧面端口用于其它应用，但是如果存在，这种侧面端口对于本发明的方法或装置来说不需要，可使其保持关闭)。当第二出口370开启时，可由于在全血灌注过程中存在正的(positive)跨膜压力而收集血浆。在选择性过滤装置的一个实施方案中，可根据本发明改进一个市售的广泛应用的中空纤维血浆分离器(如Plasmaflo AP-05H[L]，由ASAHI MEDICAL CO.，LTD.，Japan生产，在美国由Apheresis Technologies，INC.分销)，以将其制成包括具有上述标准孔隙率的半透膜的中空纤维。外壳的入口和第一出口和第二出口的位置不是关键的，它们可在如图1所示的位置，或者在外壳310上任何其它适当的位置上。
在第二出口370出来后，通过附着于第二出口370的第三管线装置380进一步传送特定血浆级分10。选择性地通过第三管线装置380将特定血浆级分10传送到容器600并在其中收集以弃去。
两者选一和选择性地，可通过第三管线装置380将特定血浆级分10传送到封闭的血浆吸附装置500。血浆吸附装置500可以是任何已知的装置如包含活性炭、离子交换树脂和/或聚合吸附剂的筒，用于接受第三管线装置380传送来的特定血浆级分10，用于吸附特定血浆级分10中的毒性物质，和用于将吸附过的、除去毒性物质的血浆滤液作为血浆代用品410释放到第二管线装置240，用于重建纯化的血液(现在除去了特定血浆级分)，根据本发明的方法，使其返回到患者1的血流，或者选择性地将其释放到容器510(图1中未表示)。在这一实施方案中，还选择性地使用另一个血浆代用品410，如新鲜冰冻血浆(FFP)。
在某些实施方案中，可以同时存在用于接受过滤的特定血浆级分10以弃去的容器600、和血浆吸附装置500，使用位于第三管线装置380中的阀390任意将第三管线装置中的液流导入容器600或导入血浆吸附装置500。
本发明的血液纯化装置的某些实施方案具有串联的、多于一个的血浆过滤筒。例如，可通过第四管线装置将包含对分子量大于约100kDa的血浆组分的保持系数为约0.50到约1.00的半透膜的血浆过滤筒从其第一出口360连接到结构类似但包含对分子量大于约80kDa的血浆组分的保持系数为约0.50到约1.00的半透膜的第二个血浆过滤筒的入口350。因此，本发明的血液纯化装置的某些实施方案可具有五个或更多个串联的、标准孔隙率和/或保持系数连续下降的血浆过滤筒。在这种实施方案中，第二管线装置将串联的最后一个血浆过滤筒的出口360连接到第二导管装置220。
在本发明的另一个实施方案中，血液的过滤包括将全血泵入旋转的细胞分离器的“环形”回路中。通常，细胞分离器通过使血液以高速旋转而从液体分离细胞(如Gambro BCT的SPECTRA Apheresis System)或通过使血液经过膜从液体分离细胞，所述膜具有小到只有血液的液体部分可以通过的孔。因此，根据本发明，如果细胞分离器的旋转回路由具有上述标准孔隙率的半透膜组成，则可得到用于过滤血液的选择性过滤装置。另一种可能性为使用例如Gambro的SPECTRA分离全血浆，然后将全血浆灌注经过中空纤维血浆分离筒。
根据本发明的方法，使用选择性过滤装置用于从血浆除去特定血浆级分10。为了本发明的目的，患者血清的“特定血浆级分”为分子量为约1道尔顿(Da)到高达约200kDa、更优选为约1Da到高达约150kDa、最优选为约1Da到高达约100kDa的血浆组分的级分。但可以选择特定血浆级分的其它有用的实施方案，包括包含约1Da到约80kDa、或约1Da到约60kDa组分的血清级分。
特定血浆级分10包括蛋白质(如白蛋白、球蛋白、补体、凝血因子等)；其它有机分子如氨基酸、激素(如胰岛素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、甲状腺激素、性激素等)、酶(如胰蛋白酶、核糖核酸酶、细胞色素C)、细胞素、生长因子、和其它组或类的有机物质，包括但不限于糖(如葡萄糖)和其它碳水化合物、盐、胆汁酸、脂肪、维生素(如维生素B12)、脲、尿酸、肌酸酐肌酸酐、酮、胆红素、酚、乙醇、和硫醇。特定血浆级分还可以包含多种无机化学物质，包括但不限于溶解的气体(如氧气、二氧化碳、分子态氮、一氧化二氮、一氧化氮、氙气、氖气、氢气、氦气、氨气、硫化氢)；和无机离子如但不限于质子、水合氢离子、氢氧根离子、氯离子、磷酸根离子、二磷酸根离子、碳酸(carbonic acid)、碳酸根离子、碳酸氢根离子、硫酸根离子、硫离子、硒离子、硒酸根离子、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+、Cu2+等。特定血浆级分还可以包含“复合的物质”，即多种有机物质的复合物，其液可同时包含无机物质。
在过滤血液的步骤的同时，以约等于第一速率的第二速率用血浆代用品410以经血管(如静脉内)的方式注入给患者。根据本发明，“血浆代用品”为药学可接受的水溶液(如pH、渗透强度和电解质组分与正常血浆条件类似)。优选地，血浆代用品还包含正常浓度的白蛋白，最优选地，包含正常的健康的血清肽组分组成，其分子量为最小的二肽到到达约200kDa，或到高达约150kDa，或到高达约100kDa，或到高达约80kDa，或到高达约60kDa。优选选择分子量范围与选定的特定血浆级分的特定分子量范围相同。配制血浆代用品为药学适用于血管内递送给患者。例如，根据本发明，血浆代用品可以是(1)得自人供体的正常全血浆(如新鲜或新鲜冷冻的全血浆[FFP])；(2)从人的正常全血浆制备的血浆制品，其包含全血浆全部或少于全血浆的最初组分，但优选包含正常浓度的白蛋白，最优选地，至少包括正常的健康的血清肽组分组成，其分子量为最小的二肽到高达约200kDa，或到高达约150kDa、或到高达约100kDa、或到高达约80kDa、或到高达约60kDa(优选选择分子量范围在选择的特定血浆级分的特定分子量范围内)；(3)模拟血清级分的合成制品，优选其包括正常浓度的白蛋白，最优选地，至少包括正常的健康的血清肽组分组成，其分子量为最小的二肽到高达约200kDa，或到高达约150kDa、或到高达约100kDa、或到高达约80kDa、或到高达约60kDa(优选选择分子量范围在选择的特定血浆级分的特定分子量范围内)；或(4)，(1)、(2)或(3)的组合。血浆代用品还可以包含另外的组分，即，除了电解质、白蛋白、和上述其肽它之外，包括例如葡萄糖和/或非肽类激素，以尽可能补充患者生理学稳定性所需的、在特定血浆级分中从血液除去的所有血清组分。
可以通过位于第二管线装置中任一点的阀、或通过第二导管装置、或者在患者身体上的任何其它的适当的静脉内注射位置通过第三导管装置向患者注入血浆代用品410。选择性地，可以使与第二泵260相同的预定的稳定流速的第三泵270位于沿第二管线装置240、在包含血浆代用品410的贮存器400和第二导管装置之间的任何适当的位置上。
做为选择，血浆代用品410可包括与任何上述血浆代用品(1)-(4)一起的已经通过吸附除去有毒组分的、纯化的患者自己血清的血浆级分。
根据本发明的方法，对于患者如肝功能衰竭患者，小体积的选择性血浆交换治疗以约1mL/min到约20mL/min的预定过滤速率进行，优选以约1mL/min到约10mL/min的预定过滤速率进行，更优选以约5mL/min到约7mL/min的预定过滤速率进行。通过设置第二泵260的稳定流速控制速率。
进行本发明的选择性血浆交换治疗的时间为足够产生需要除去的有毒血浆组分的血液水平达到降低至少50％和/或达到所需治疗效果(如凝血病改善；神经病学状态改善；特定血液参数改善如胆红素、氨、硫醇、酚、胆汁酸、芳香族氨基酸、肿瘤坏死因子α、转化生长因于β、白细胞介素6等降低)的时间。通常，使用本文所述除去特定血浆级分的选择性过滤装置可为约1小时到约24小时的期间，更优选约1小时到约6小时的期间，最优选约4小时到约6小时的期间。根据需要，本发明的选择性血浆交换治疗可连续和/或重复地进行，即在连续的治疗期间进行。
用等量的血浆代用品代替除去的血浆级分。图1图示说明了对患者施用选择性血浆交换治疗的本发明方法。
虽然上述说明书涉及了本发明的具体实施方案，很明显可进行多种改进而不脱离其精神实质。后附的权利要求书企图覆盖这种落入本发明真正的范围和精神实质的改进。因此，认为本文公开的实施方案在各个方面都是说明性的而非限制性的，本发明的范围由附加的权利要求书表示，而不是由上述说明书表示，所有落入权利要求书等效物的含义和范围内的变化都包含在权利要求书中。