2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法.pdf

1、10申请公布号CN102070578A43申请公布日20110525CN102070578ACN102070578A21申请号201110021958522申请日20110119C07D307/8020060171申请人上海医药工业研究院地址200040上海市静安区北京西路1320号72发明人李建其王冠李亚莉王伟74专利代理机构上海金盛协力知识产权代理有限公司31242代理人罗大忱54发明名称2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法57摘要本发明提供了一种2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法，包括如下步骤将式X所示的化合物与3卤代

2、丙基二丁基胺XII在溶剂中，碱存在下进行反应，然后从反应产物中收集式II所示的化合物，本发明的积极进步效果在于，在制备决奈达隆关键中间体2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃过程中，不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化的方法，制备成本大幅度降低，适合产业化大量制备，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。反应式如下。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN102070581A1/1页212正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将式X所示的化合物与3卤代丙基二丁基胺XII在溶剂

3、中，碱存在下进行反应，然后从反应产物中收集式II所示的化合物2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃，反应式如下R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；X代表CL，BR。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为极性非质子性溶剂。3根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的溶剂为选自乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N，N二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于，溶剂用量为式X化合物重量的220倍。5根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱包括常规使用的无机碱和有机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸锂、三

4、乙胺或二异丙基乙基胺中的一种以上。6根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱的用量为式X化合物重量的13倍。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为50200，反应时间为1260小时。8根据权利要求17任一项所述的方法，其特征在于，式X化合物为2正丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃。9根据权利要求17任一项所述的方法，式XII化合物为3氯丙基二正丁基胺。10根据权利要求8所述的方法，其特征在于，式XII化合物为3氯丙基二正丁基胺。11根据权利要求17所述的方法，其特征在于，式II所示的化合物为2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃。权利要求书CN1020705

5、78ACN102070581A1/6页32正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法技术领域0001本发明涉及一种2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法。背景技术00022正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃，其结构通式如II所示，该化合物可用于制备2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃I，后者作为关键中间体应用于抗房颤或房扑药物盐酸决奈达隆的制备。00030004R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；00050006决奈达隆DRONEDARONE，化学名为N2正丁基343二丁基氨基丙氧基苯甲酰

6、基5苯并呋喃基甲磺酰胺，由法国的赛诺菲安万特开发，能够有效降低房颤或心房扑动，是一种抗心律失常药物，适用于患有阵发性或持续性房颤或房扑患者。2009年7月，经美国食品药品监督管理局FDA批准上市。00070008盐酸决奈达隆DRONEDARONE说明书CN102070578ACN102070581A2/6页40009房颤是一种十分复杂的疾病，可使患者卒中风的风险增加5倍，使具有心血管危险因素的患者预后变差，死亡率增加两倍。心房扑动属另一类房性心率失常，可发展为房颤。房颤是导致因心率失常住院的主要原因，近年由于房颤导致的住院病例逐年增高，以往还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的住院率或者死

7、亡率。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，在房颤/心房扑动等治疗领域具有广阔的临床应用前景。00102正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃I为制备决奈达隆的关键中间体，目前，国内外已公开该中间体的制备方法如下00111专利FR2665444同族专利EP0471609A1，US5223510中公开一种2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为以2正丁基5硝基苯并呋喃为原料，经付克酰基化反应、脱甲基反应、缩合反应，再经氧化铂PTO2催化加氢，还原制备决奈达隆中间体2正丁基343二正丁基氨基丙

8、氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃。合成路线如下001200132专利FR2817865同族专利WO2002048078A1，CN1295200C中公开了一种2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃的制备方法。具体步骤为以2正丁基5硝基苯并呋喃为原料，首先与43二正丁基氨基丙氧基苯甲酰氯盐酸盐进行付克酰基化反应，得2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5硝基苯并呋喃，再经氧化铂PTO2催化氢化，还原制备决奈达隆中间体2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃。合成路线如下0014说明书CN102070578ACN102070581A3/6页500153专利WO2009044

9、143同族专利WO2010038029，CN101861308中公开了一种2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃I的制备方法。该专利说明书中提到可采用如下方法制备首先以4硝基苯基羟胺和14羟基苯基庚1，3二酮为原料，经酸催化环合，与1，3二溴丙烷缩合，再与二正丁胺缩合，得2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5硝基苯并呋喃，最后经氧化铂PTO2或钯碳PD/C等贵重金属催化氢化，还原制备决奈达隆中间体2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃。具体合成路线如下00160017上述报道的文献及专利中，2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃I需要使用昂贵

10、的金属催化剂和高压氢化的方法，制备成本高，不适合产业化大量制备。发明内容0018本发明目的在于提供一种2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。0019本发明的方法，包括如下步骤将式X所示的化合物与3卤代丙基二丁基胺XII在溶剂中，碱存在下进行反应，反应温度为50200，反应时间为1260小时，说明书CN102070578ACN102070581A4/6页6优选的，反应温度为80100，反应时间为4452小时，然后从反应产物中收集式II所示的化合物2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5烷酰基氨基苯并呋喃，反应式如下00200021

11、R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；X代表CL，BR；0022其中，所述的溶剂为极性非质子性溶剂，选自乙腈、丙酮、丁酮、DMF、N，N二甲基乙酰胺或DMSO中的一种以上，溶剂用量为式X化合物重量的220倍；0023所述的碱包括常规使用的无机碱和有机碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸锂、三乙胺或二异丙基乙基胺中的一种以上，碱的用量为式X化合物重量的13倍；0024优选的，式X化合物为2正丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃；0025优选的，式XII化合物为3氯丙基二正丁基胺；0026优选的，式X化合物与式XII化合物的反应组合为2正丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯

12、并呋喃和3氯丙基二正丁基胺。0027优选的，式II化合物为2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃。0028所述的式X化合物的制备方法，包括如下步骤00291将式III化合物与式VIII化合物进行付克酰基化反应，得式IX化合物；00302式IX化合物经脱甲基反应，得式X化合物；00310032R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；X代表CL，BR；0033其中，步骤1中采用式III化合物溶解于溶剂中，滴加式VIII化合物，在路易斯酸催化下进行付克酰基化反应，制得式IX化合物；0034式VIII化合物滴加温度为510，然后在2025室温反应，反应时间为120小时；0035有

13、机溶剂为本领域常规使用的能溶解式III化合物的溶剂，选自二氯甲烷、氯仿、二硫化碳中的一种或一种以上；0036溶剂用量为式III化合物重量的220倍；说明书CN102070578ACN102070581A5/6页70037加入的路易斯为常规使用的付克酰基化常用的路易斯酸，选自三氯化铝、四氯化锡、三氯化铁、氯化锌，四氯化钛中的一种或一种以上；0038路易斯酸的摩尔用量为式III化合物的25倍。0039其中，步骤2中采用式IX化合物溶解于溶剂中，于40100下与路易斯酸作用进行脱甲基反应，得式X化合物；0040路易斯酸选自三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁中的一种以上；0041路易斯酸的摩尔用量为式III

14、化合物的25倍。0042式II化合物，可制备决奈达隆的关键中间体式I化合物，将式II化合物进行水解反应，即可获得式I化合物，反应式如下00430044R代表甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基；0045具体步骤如下0046将式II化合物溶解于乙醇中，与盐酸进行水解反应，回流反应25小时，经后处理，得2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃I。0047本发明的制备方法中的各优选条件可任意组合即得本发明的各优选实施例。0048本发明中式III化合物可参考专利WO2003040120A1同族US20050049302A1中的方法制备，其它所用的试剂和原料均市售可得。0049本发明的积

15、极进步效果在于，在制备2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃I时，不需要使用昂贵的金属催化剂和高压氢化的方法，制备成本大幅度降低，适合产业化大量制备，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。具体实施方式0050以下述实施例进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。0051实施例100522正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃的制备0053将2正丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃01MOL，352G溶解于300ML乙腈中，加入碳酸钾02MOL，276G、碘化钾005MOL，83G和3氯丙基二正丁基胺015MOL，309G，升温回流反应48小时。冷却至室温，过滤

16、，母液浓缩至干得油状物，经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，制得目标化合物424G，收率815。0054ESIMSMH521700551HNMRCDCL3080087M，9H，121128M，6H，141148M，4H，说明书CN102070578ACN102070581A6/6页8165169M，2H，193197M，2H，201S，3H，250254M，4H，267271M，2H，279T，2H，J72HZ，398T，2H，J24HZ，683D，2H，J88HZ，727D，1H，J88HZ，739S，1H，750D，1H，J88HZ，772D，2H，J88HZ，854S

17、，1H，D2O交换消失。005613CNMRCDCL31345，1371，2034，2213，2384，2600，2773，2800，2988，5021，5341，6590，11056，11275，11408，11675，11785，12716，13147，13413，15034，16268，16488，16873，19014。0057实施例200582正丁基34羟基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃的制备0059将2正丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃01MOL，365G溶解于300ML二氯甲烷中，分批加入无水三氯化铝025MOL，334G，升温回流反应24小时。冷却反应液，倾倒入300ML冰

18、水中，搅拌20分钟，过滤，分液。水相经200ML二氯甲烷萃取，合并有机相，经200ML饱和氯化钠水溶液洗涤，分液，有机相蒸干溶剂，经干燥得固体产物318，收率905。ESIMSMH352150060实施例300612正丁基34甲氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃的制备0062将2正丁基5乙酰氨基苯并呋喃02MOL，463G溶解于400ML二氯甲烷中，加入4甲氧基苯甲酰氯02MOL，341G，搅拌10分钟，冰水浴降温05，将无水四氯化锡050MOL，1303G滴加到反应液中，室温搅拌反应20小时。将反应液倒入2000ML冰水中，搅拌20分钟，分液。水相经100ML二氯甲烷萃取2次，合并有机相，经20

19、0ML饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，200ML饱和氯化钠水溶液洗涤，分液。有机相蒸干溶剂，油状物经中性氧化铝柱层析分离纯化，二氯甲烷/甲醇混合溶剂洗脱，得白色固体596G，收率816。0063ESIMSMH3661600641HNMRCDCL3088T，3H，J72HZ，131136M，2H，168177M，2H，211S，3H，274T，2H，J72HZ，423S，3H，690D，2H，J88HZ，732S，1H，739D，1H，J84HZ，753D，1H，J84HZ，780D，2H，J88HZ，874S，1H。0065实施例400662正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5氨基苯并呋喃的制备0

20、067将2正丁基343二正丁基氨基丙氧基苯甲酰基5乙酰氨基苯并呋喃01MOL，521G溶解于500ML乙醇中，加入37浓盐酸100ML，升温至回流反应4小时，冷却，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯500ML，2N氢氧化钠水溶液100ML，搅拌，分液。有机相经100ML饱和食盐水洗涤，分液。蒸干溶剂得油状物462G，0068粗品收率987，经经中性氧化铝层析柱层析得目标产物437G，收率914。0069ESIMSMH4793200701HNMRCDCL3079T，3H，J72HZ，086090M，6H，114119M，2H，120129M，4H，154163M，6H，210215M，2H，249251M，2H，303308M，4H，320325M，2H，415T，2H，J60HZ，463S，2H，D2O交换消失，666D，1H，J24HZ，669DD，1H，J88HZ，J24HZ，706D，2H，J88HZ，731D，1H，J88HZ，773D，2H，J88HZ。说明书CN102070578A