用作降低眼内压的药剂的10,10二烷基前列腺烷酸衍生物.pdf

1、10申请公布号CN102050811A43申请公布日20110511CN102050811ACN102050811A21申请号201010530399622申请日2004020610/365,36920030211US10/772,72020040204US200480002677320040206C07D333/62200601C07D333/60200601C07D409/08200601C07C405/00200601A61K31/559200601A61K31/5575200601A61P27/06200601C12P31/0020060171申请人欧乐根公司地址美国加利福尼亚州72发

2、明人亚里夫当德捷明安H古颜74专利代理机构北京律盟知识产权代理有限责任公司11287代理人刘国伟54发明名称用作降低眼内压的药剂的10,10二烷基前列腺烷酸衍生物57摘要本发明提供一种治疗高眼压症或青光眼的方法，其包括将一种治疗有效量的由通式I表示的化合物投予一具有高眼压症或青光眼的动物；其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示向下构型，实心三角形表示向上构型；B为一个单、双或三共价键；N为0至6；X为CH2、S或O；Y为CO2H的任一医药上可接受的盐，或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CONCH2CH2OH2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SONR2，或式I

3、A中的R为H，C16烷基或C26烯基；R2及R3为C16线性烷基，它们可相同或不同，并且可彼此键接形成一个包含两者所共同连接的碳的环。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书8页说明书23页附图5页CN102050816A1/8页21一种由式I表示的化合物其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示向下构型，实心三角形表示向上构型；B为一个单、双或三共价键；N为0至6；X为CH2、S或O；其中两个X部分相同；Y为CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CONCH2CH2OH2、CH2OR、

4、POOR2、CONRSO2R、SONR2或R为H，C16烷基或C26烯基；R2和R3为C16线性烷基，它们可相同或不同；R4为氢、R、COR、或任一在生理条件下易于脱去从而使R4事实上为氢的基团；R5为氢；R6为I氢；II一含有1至8个碳原子的线性或分支链烃，其可含有一个或多个双键或三键；或所述烃的氧或卤素衍生物，其中，1至3个碳或氢原子可由氧或卤素取代；或III芳氧基、杂芳氧基、C38环烷氧基、C38环烷基、C610芳基或C310杂芳基，其中一个或多个碳由N、O或S取代；并且其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C610芳基、C310杂

5、芳基、芳氧基、杂芳氧基、C16烷基、OR、SR以及SO2R；且所述式I化合物不是式II化合物，权利要求书CN102050811ACN102050816A2/8页3其中A为CO2H、CO2ME或CO2ET；D为一个单、双或三共价键；E为一个含3至7个碳的线性、分支链或环烷基链、三氟甲基丁基、羟基烷基或CH2R7，其中R7为苯基、环戊基、苯氧基、氯代苯氧基、丙氧基，或CH2SCH2CH3；J为氢、R、COR或任一在生理条件下易于脱去从而使R4事实上为氢的基团；且G为H。2根据权利要求1所述的化合物，其进一步由式III表示，其中，Y为CO2R，或CO2H的任一医药上可接受的盐。3根据权利要求2所述的

6、化合物，其中R6为C610芳基或C310杂芳基，其中一个或多个碳由N、O或S取代；并且其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。4根据权利要求3所述的化合物，其中R6为萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。5根据权利要求4所述的化合物，其中Y为CO2H或CO2ME。6根据权利要求5所述的化合物，其中为R6为3氯苯并噻吩2基。7根据权利要求6所述的化合物，其中为N为2。8根据权利要求7所述

7、的化合物，其中B为一个单键。9根据权利要求1所述的化合物，其进一步由式IV表示，权利要求书CN102050811ACN102050816A3/8页4其中Y为CO2R或CO2H的任一医药上可接受的盐；且R6为C610芳基或C310杂芳基，其中一个或多个碳由N、O或S取代；并且其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。10根据权利要求9所述的化合物，其中Y为CO2H或CO2ME。11根据权利要求10所述的化合物，其中为R6为苯基。12根据权利要求11所述的化合物，其中B为一个双键。13根据权利要求10所述的化合

8、物，其中为R6萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。14根据权利要求13所述的化合物，其中R6为3氯苯并噻吩2基。15根据权利要求14所述的化合物，其中B为一个双键或三键。16根据权利要求1所述的化合物，其进一步由式V表示，其中R2和R3中至少一个不是甲基。17根据权利要求16所述的化合物，其中R2和R3的碳原子总数为6个或少于6个。18根据权利要求17所述的化合物，其中R5为氢。19根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由下列各物组成的群组31R，4S，5S53氯

9、苯并B噻吩2基3羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基硫基丙基硫基乙酸甲酯21，22；Z71R，4S，5R5E53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸甲酯34，35；Z71R，4S，5R5E53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯权利要求书CN102050811ACN102050816A4/8页5基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸36，37；Z71R，4S，5R5E53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯38，39；Z71R，4S，5R4羟基5E3羟基5苯基戊1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯50，51；Z71R，4

10、S，5R4羟基5E3羟基5苯基戊1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸52，53；Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸54，55；71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚酸56，57；Z71R，4S，5R54苯并B噻吩2基3羟基丁基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸58，59；Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸乙酰胺60，61；Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸二乙酰胺62，6

11、3；Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸2羟基乙基酰胺64，65；3S，4R，5R4E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基3羟基2，2二甲基5Z61H四唑5基己2烯基环戊酮66，67；Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸酰胺68，69；Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯70，71；71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸甲酯72，73；71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基

12、丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸74，75。20根据权利要求1所述的化合物，其进一步由式XIII表示，其中B代表一个单键或双键；权利要求书CN102050811ACN102050816A5/8页6且R6为萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。21根据权利要求20所述的化合物，其中R6为苯并噻吩2基。22根据权利要求21所述的化合物，其中Y是CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH、CONCH2CH2OH2、或23根据权利要

13、求22所述的化合物，其中所述虚线表示存在一个键并且B为一个双键。24根据权利要求22所述的化合物，其中所述虚线表示存在一个键并且B为一个单键。25根据权利要求22所述的化合物，其中所述虚线表示不存在一个键并且B为一个双键。26根据权利要求1所述的化合物，其中A为CO2R8，其中R8为任一具有3至6个碳的线性、分支链或环烷基基团。27一种滴眼液，其包含一治疗有效量的由通式I表示的化合物，其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示向下构型，实心三角形表示向上构型；B为一个单、双或三共价键；N为0至6；X为CH2、S或O；Y为CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R、CONR2、CONHCH2C

14、H2OH、CONCH2CH2OH2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SONR2或R为H、C16烷基或C26烯基；R2和R3为C16线性烷基，它们可相同或不同；R4为氢、R、COR、或任一在生理条件下易于脱去从而使R4事实上为氢的基团；R5为氢；且权利要求书CN102050811ACN102050816A6/8页7R6为I氢；II一含有1至8个碳原子的线性或分支链烃，其可含有一个或多个双键或三键；或所述烃的氧或卤素衍生物，其中1至3个碳或氢原子可由氧或卤素取代；或III芳氧基、杂芳氧基、C38环烷氧基、C38环烷基、C610芳基或C310杂芳基，其中一个或多个碳由N、O或S取代；并且其

15、可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C610芳基、C310杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。28一种医药产品，其包含一适用于以计量形式分配其内容物的容器以及在所述容器中的一种根据权利要求27所述的滴眼液。29一种用于制备式V化合物的方法，其中一部分合成包括在面包酵母菌存在下将一式VI化合物还原为一式VII化合物，式VI式VII其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示向下构型，实心三角形表示向上构型；B为一个单、双或三共价键；N为0至6；X为CH2、S或O；Y为CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R、CO

16、NR2、CONHCH2CH2OH、CONCH2CH2OH2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SONR2或R为H、C16烷基或C26烯基；权利要求书CN102050811ACN102050816A7/8页8R2和R3为C16线性烷基，它们可相同或不同；R5为氢；且R6为I氢；II一含有1至8个碳原子的线性或分支链烃，其可含有一个或多个双键或三键；或所述烃的氧或卤素衍生物，其中1至3个碳或氢原子可由氧或卤素取代；或III芳氧基、杂芳氧基、C38环烷氧基、C38环烷基、C610芳基或C310杂芳基，其中一个或多个碳由N、O或S取代；并且其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤

17、素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C610芳基、C310杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。30一种用于制备式VIII化合物的方法，其包括I在一种适当碱的存在下使一式IX化合物与一式X化合物反应形成一式XI化合物II使一式XI化合物与一式XII化合物偶合；及权利要求书CN102050811ACN102050816A8/8页9III除去保护基团，并分离非对映异构体以得到所需的产物；其中，阴影楔形表示向下构型，实心三角形表示向上构型，波浪线表示顺式Z或反式E构型；N为0至6；B为一个单、双或三共价键；J为一可以轻易除去以形成相应的羟基而不会影响所述分子其余部分的保护

18、基团；R为C16烷基或C26烯基；R2和R3为C16线性烷基，它们可相同或不同；X为S或O；其中两个X部分相同；且M为一包含一个或多个金属原子的基团。权利要求书CN102050811ACN102050816A1/23页10用作降低眼内压的药剂的10,10二烷基前列腺烷酸衍生物0001本申请是申请号为CN2004800026773、申请日为2004年2月6日、名称为“用作降低眼内压的药剂的10，10二烷基前列腺烷酸衍生物”的中国发明专利申请的分案申请。技术领域0002本发明涉及用作有效降眼压药剂的前列腺烷酸衍生物，其尤其适用于治疗青光眼。背景技术0003相关技术说明0004降眼压药剂可用于治疗多

19、种高眼压症症状，例如外科手术后及激光小梁切除术后的高眼压症症状、青光眼，并可用作手术前的辅助药物。0005青光眼是一种眼部疾病，其特征为眼内压力高。根据其病源学可将青光眼分为原发性或继发性。例如，成人原发性青光眼先天性青光眼可为开角型，或急性或慢性闭角型。继发性青光眼由已有的眼内疾病，例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或扩大的白內障造成。0006原发性青光眼的内在成因至今不明。眼内压增高是由于眼房水外流受阻所致。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构表现为正常，但眼房水受到阻塞。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，滤角变窄，且虹膜可在施莱姆SCHLEMM管入口处阻塞小梁网。瞳孔扩张可相对该角将虹膜根部向

20、前推，并可产生瞳孔遮蔽，因此造成急性发病。眼睛的前房角较窄时易患严重程度不一的急性闭角型青光眼。0007继发性青光眼是由于眼房水自后房流入前房并随后流入施莱姆管的流动受到干扰引起的。前房段非炎症性病变可通过引起虹膜膨隆中的完全虹膜后粘连而阻止眼房水流出，并可阻塞分泌物的排出通道。其他常见诱因为眼内肿瘤、扩大的白內障、中央视网膜静脉阻塞、眼部创伤、手术过程或眼内出血。0008将所有的类型都考虑在内，青光眼在所有40岁以上人群中的发病率约为2，并且可在迁延数年后发展为快速失明。如果未表明需进行外科手术，则传统上选择典型的B肾上腺素受体拮抗剂作为治疗青光眼的药物。0009已报道某些类花生酸及其衍生物

21、具有降眼压活性，且已推荐用于青光眼的治疗。类花生酸及其衍生物包括多种生物学上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可描述为具有如下结构式的前列腺酸的衍生物0010说明书CN102050811ACN102050816A2/23页110011已知前列腺素有多种类型，这取决于其结构以及前列腺酸骨架脂环上所载有的取代基。依据侧链上的不饱和键数量以及脂环上的取代基构型可进行进一步分类，其中所述不饱和键数量由前列腺素通用型式后的数字下标表示例如，前列腺素E1PGE1、前列腺素E2PGE2，并且所述脂环上的取代基构型以或表示例如，前列腺素。0012前列腺素早期被视为有效的降眼压药物，但是，近十年积累

22、的证据显示，某些前列腺素是非常有效的降眼压药物，且是适合长期医治青光眼的理想药物参见，例如，BITO，LZBIOLOGICALPROTECTIONWITHPROSTAGLANDINS，COHEN，MM，ED，BOCARATON，FLA，CRC出版公司，1985年，第231252页；以及BITO，LZAPPLIEDPHARMACOLOGYINTHEMEDICALTREATMENTOFGLAUCOMAS，DRANCE，SM以及NEUFELD，AHEDS，NEWYORK，GRUNESTRATTON，1984年，第477505页。此等前列腺素包括PGE2以及此等化合物的某些脂溶性酯类，例如C1至C2脂

23、肪族酯，例如1异丙酯。0013尽管确切的机理尚不明确，但实验结果显示，前列腺素可引起眼内压力降低的原因是葡萄膜巩膜外流增加NILSSON等人，INVESTOPHTHALMOLVISSCISUPPL，2841987。0014已表明的异丙酯具有明显高于母体化合物的降眼压效用，这可能是因为其可更有效地渗透角膜。1987年，该化合物被称为“迄今为止报道的最有效的降眼压药剂”参见，例如，BITO，LZ，ARCHOPHTHALMOL10510361987，以及SIEBOLD等人，PRODRUG531989。0015尽管前列腺素未表现出明显的眼内副作用，但在人类眼内局部使用此类化合物尤其是及其前药，例如其1

24、异丙酯时始终伴随眼表面结膜充血以及异物感。前列腺素在治疗伴随眼压增高的病症例如青光眼方面的临床潜力由于此类副作用而受到很大限制。0016在转让给ALLERGEN公司的一系列共同待决美国专利申请案中揭示了具有高降眼压活性同时没有副作用或副作用显著降低的前列腺素酯。共同待决的USSN596,430于1990年10月10日提交，现为美国专利第5,446,041号涉及某些11酰基前列腺素，例如11新戊酰基、11乙酰基、11异丁酰基、11戊酰基以及11异戊酰基共同待决申请案第USSN175,476号于1993年12月29日提交揭示了可降低眼内压力的15酰基前列腺素。与此类似，已知前列腺素的11，15、9

25、，15以及9，11二酯例如，11，15二新戊酰基具有降眼压活性。参见共同待决专利申请案第USSN385,645号于1989年7月7日提交，现为美国专利第4,994,274号、第584,370号于1990年9月18日提说明书CN102050811ACN102050816A3/23页12交，现为美国专利第5,028,624号以及第585,284号于1990年9月18日提交，现为美国专利第5,034,413号。最近，我们还发现17萘基及苯并噻吩基前列腺素化合物也具有降眼压活性USSN859,770，于2001年5月17日提交。所有这些专利申请案的揭示内容皆明确地以引用的方式并入本文中。0017已知具

26、有降压、抑制胃酸分泌以及刺激平滑肌性能的某些15，15二甲基前列腺素具有高代谢稳定性。该等物质阐述于PERNET等人的美国专利第4,117,014号于1976年12月23日提交中，该专利明确地以引用的方式并入本文中。发明内容0018本发明涉及一种治疗高眼压症的方法，其包括将一种式I化合物以治疗有效量投予一具有高眼压症的哺乳动物，00190020其中，虚线表示存在或不存在一个键，阴影楔形表示向下构型，且实心三角形表示向上构型；0021B为一个单、双或三共价键；0022N为0至6；0023X为CH2、S或O；0024Y为CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R、CONR2、CONHCH2CH2OH

27、、CONCH2CH2OH2、CH2OR、POOR2、CONRSO2R、SONR2、或00250026R为H、C16烷基或C26烯基；0027R2及R3为C16线性烷基，其可相同或不同，并可彼此键接形成一个包含两者所共同连接的碳的环；0028R4为氢、R、COR、或任一在生理条件下易于脱去从而使R4事实上为氢的基团；0029R5为氢或R；0030R6为说明书CN102050811ACN102050816A4/23页130031I氢；0032II一含有1至8个碳原子的线性或分支链烃，其中可包含一个或多个双键或三键；或该烃的氧或卤素衍生物，其中，1至3个碳或氢原子可由氧或卤素取代；或0033III芳

28、氧基、杂芳氧基、C38环烷氧基、C38环烷基、C610芳基或C310杂芳基，其中一个或多个碳由N、O或S取代；且其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C60芳基、C310杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。0034另一方面，本发明涉及一种医药产品，其包含一个适于以计量形式分配其内容物的容器；以及一种如上文定义的滴眼液。0035另一方面，下文所揭示及本发明方法中使用的由上式表示的某些化合物是新颖且并非是显而易见的。0036另一方面，制备由上式表示的某些化合物的制程中的某些要素是新颖且并非是显而易见的。附图说明003

29、7方案1至8示出制备本发明化合物的可能方法。具体实施方式0038本发明涉及将前列腺烷酸用作降眼压药物的用途。根据本发明使用的化合物皆由下列结构式I涵盖00390040本发明化合物的一个较佳群组包含不具有下列结构式II的化合物0041说明书CN102050811ACN102050816A5/23页140042其中A为CO2H、CO2ME或CO2ET；0043D为一个单、双或三共价键；0044E为一含3至7个碳的线性链、支链或环烷基链；三氟甲基丁基；羟基烷基；或CH2R7，其中R7为苯基、环戊基、氯代苯氧基、丙氧基，或CH2SCH2CH3；0045J为氢、R、COR或任一在生理条件下易于脱去从而使

30、R4事实上为氢的基团；以及0046G为H或CH3。0047本文所用符号“ME”以及“ET”系指所属领域的技术人员通常所指的“甲基”以及“乙基”部分。0048在与式I及式II相关的其它化合物中，A为CO2R8，其中R8为任一具有3至6个碳的线性、支链或环烷基基团。0049另一较佳的群组包括具有式III的化合物00500051另一较佳的群组包括具有式IV的化合物0052说明书CN102050811ACN102050816A6/23页150053另一较佳的群组包括具有式V的化合物00540055其中，R2和R3中至少一个不是甲基。0056上述式中的取代基及符号均如本文所定义。0057在上述式中005

31、8Y较佳为CO2H的任一医药上可接受的盐或CO2R。Y为CO2H或CO2ME更佳。0059N较佳为2。0060R6较佳为C610芳基或C310杂芳基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。R6更佳为苯基、萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。最佳为3氯苯并噻吩2基。0061另一较佳的群组包括具有式XIII的化合物0062说明书CN102050811ACN102050816A7/23页

32、160063其中B代表一个单键或双键；0064且R6为萘基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其可含有一个或多个选自由下列各基团组成的群组的取代基卤素、三卤代甲基、氰基、硝基、氨基、羟基、C16烷基、OR、SR以及SO2R。0065在本发明的另一方面中，制备本发明化合物的方法中的某些要素是新颖且不显而易见的。一种此类新颖且不显而易见的要素为BROOKS及其合作者所报道的在本发明化合物合成中将面包酵母菌用作一种还原剂的应用BROOKS等人，“ASYMMETRICMICROBIALREDUCTIONOFPROCHIRAL2，2DISUBSTITUEDCYCLOALKANEDIONES”，JORGCHEM，1

33、987，52，32233232。在该反应的该新颖且不显而易见的应用中，面包酵母菌用于将式VII化合物一种2，2二烷基环戊烷1，3二酮不对称还原为式VIII化合物一种2，2二烷基3S羟基环戊酮。然后使用式VIII化合物来制备本发明的化合物。00660067式VI式VII0068本反应中式VI和式VII化合物的两个烷基R2和R3与上述式I化合物中此类基团的定义相同。当这两个烷基不同时，会形成一种非对映异构体混合物，其可通过传统的分离方法分离以获得对映体纯产物。00692，2二烷基环戊烷1，3二酮的制备方法已为此项技术中所熟知。一种可制备多种此类化合物的简便方法是使用一种卤代烷或等效化合物通过碱催化

34、的环戊烷1，3二酮的碳2烷基化实现。这类反应已为此项技术中所熟知。利用该烷基化反应制备三类常见的2，2二烷基环戊烷1，3二酮的制程如方案1所示。其中一个烷基基团为甲基的化合物可由市售的2二甲基环戊烷1，3二酮1通过一个简单的烷基化反应来制备反应式1。当2，2二烷基环戊烷1，3二酮中的烷基基团均不是甲基化合物2B时，可由环戊烷1，3二酮通过两次连续的烷基化反应来制备此类化合物反应式2。当2，2二烷基环戊烷1，3二酮中的两个烷基基团相同时，该等烷基化反应可在一个步骤中进行。当这两个烷基基团会形成一种将环戊酮的C2纳入环中的环状环合物或称为螺酮时，此类化合物可利用一种二卤代烷烃或等效化合物进行一次分

35、子间烷基化反应然后再进行一次分子内烷基化反应来制备反应式3，这可采用一步或两步式方法进行。所属领域的技术人员应认识到，制备2，2二烷基环戊烷1，3二酮的方法有多种，且方案1中所包含的反应示出此类化合物可由所属领域的技术人员轻易制备或获得，且不欲以任何方式限制本发明的范围。0070在本发明的另一新颖且不显而易见的方面中，由式VIII表示的本发明化合物通过包含下列步骤的制程制备0071说明书CN102050811ACN102050816A8/23页170072式VIII0073I在一适当碱存在下使一式IX化合物与一式X化合物反应形成一种XI化合物00740075II使一式XI化合物与一式XII化合

36、物偶合；及00760077III除去保护基团并分离非对映异构体，以得到所需产物；0078其中，阴影楔形表示向下构型，实心三角形表示向上构型，波浪线表示顺式Z或反式E构型；0079N为0至6；0080B为一个单、双或三共价键；0081J为可以轻易除去以形成相应羟基而不会影响分子其余部分的保护基团；说明书CN102050811ACN102050816A9/23页180082R为C16烷基或C26烯基；0083R2及R3为C16线性烷基，其可相同或不同，并可彼此键接形成一个包含两者所共同连接的碳的环；0084X为S或O；以及0085M为包含一个或多个金属原子的基团。0086本发明所包含的所有化合物均

37、可采用上述方法以及所属领域的技术人员所了解的方法制备。本发明的若干种化合物的合成如方案2至7所示。本文所包括的这些方案仅为说明性，且不欲以任何方式对本发明的范围加以限制。尽管有若干种可将式VI化合物还原为式VII化合物的方法并入此类化合物的合成中，但方案2中示出的是达到此目的的一种简便方法。在该方案中，化合物2为一式VI化合物，化合物3为一式VII化合物。但是，所属领域的技术人员应了解，许多方法中均采用还原法来制备本发明化合物。0087表10088说明书CN102050811ACN102050816A10/23页1900890090表1中示出的具有下列名称的化合物为本发明化合物尤其较佳的代表。

38、009131R，4S，5S53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基硫基丙基硫基乙酸甲酯21，22；009231R，4S，5S53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基硫基丙基硫基乙酸23，24；0093Z71R，4S，5R5E53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯说明书CN102050811ACN102050816A11/23页20基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸甲酯34，35；0094Z71R，4S，5R5E53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸36，37；0095Z71R，4S，5R5E53氯苯并B噻吩2基3

39、羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯38，39；0096Z71R，4S，5R5E53氯苯并B噻吩2基3羟基戊1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸40，41；009771R，4S，5R4羟基5ES3羟基辛1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸甲酯42；009871R，4S，5R4羟基5ES3羟基辛1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸43；0099Z71R，4S，5R4羟基5ES3羟基辛1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸44；0100Z71R，4S，5R4羟基5ES3羟基辛1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯45；0101Z71R，4S，5R4羟基5E3羟基4

40、苯基丁1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸46，47；0102Z71R，4S，5R4羟基5E3羟基4苯基丁1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯48，49；0103Z71R，4S，5R4羟基5E3羟基5苯基戊1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯50，51；0104Z71R，4S，5R4羟基5E3羟基5苯基戊1烯基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸52，53；0105Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸54，55；010671R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚酸56，57；0107Z7

41、1R，4S，5R54苯并B噻吩2基3羟基丁基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸58，59；0108Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸乙酰胺60，61；0109Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸二乙酰胺62，63；0110Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸2羟基乙基酰胺64，65；01113S，4R，5R4E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基3羟基2，2二甲基5Z61H四唑5基己2烯基环戊酮66，67；0112Z71R，4S

42、，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸酰胺68，69；说明书CN102050811ACN102050816A12/23页210113Z71R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5烯酸甲酯70，71；011471R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸甲酯72，73；011571R，4S，5R5E4苯并B噻吩2基3羟基丁1烯基4羟基3，3二甲基2氧代环戊基庚5炔酸74，75。0116可通过组合一治疗有效量的至少一种本发明化合物或其一种医药上可接受的酸加成盐作为一种活性成

43、份与通常眼科上可接受的医药赋形剂，并通过制备适用于局部眼用的单位剂型来制备医药组成物。该治疗有效量通常在液态调配物中占约00001至约5W/V之间，较佳在约0001至约10W/V之间。0117对于眼科应用而言，较佳使用一种生理盐水溶液作为主要媒剂制备溶液。此类滴眼液较佳应通过一种适当的缓冲系统使PH值保持在65至72之间。该等调配物也可含有传统的、医药上可接受的保存剂、稳定剂以及表面活性剂。0118可用于本发明医药组合物的较佳保存剂包括，但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞THIMEROSAL、乙酸苯汞以及硝酸苯汞。一较佳表面活性剂的实例为TWEEN80。同样，可使用多种较佳媒剂来制备本发明的眼用

44、制剂。这些媒剂包括但不限于聚乙烯醇、帕维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆POLOXAMER、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素以及纯水。0119张力调节剂可根据需要或视情况加入。其包括但不限于盐，尤其是氯化钠、氯化钾、甘露醇以及甘油，或任何适宜的眼科上可接受的其它张力调节剂。0120只要所得制剂是眼科上可接受的，则可使用多种缓冲剂及方法调节PH值。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂以及硼酸盐缓冲剂。必要时可使用酸或碱调解这些调配物的PH值。0121同样地，本发明所用的一眼科上可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱胺酸、丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟基甲苯。0

45、122可包含在该眼用制剂中的其它赋形剂成份为螯合剂。较佳的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，但也可使用其它螯合剂代替或与之结合。0123各成份用量通常如下0124说明书CN102050811ACN102050816A13/23页2201250126本发明活性化合物的实际剂量取决于具体的化合物，以及需治疗的症状；选择适当剂量之方法已为所属领域技术人员所熟知。0127本发明的眼用调配物以适于计量滴加的形式方便地包装，例如包装于配有滴管的容器内，以便于滴入眼内。适于逐滴滴加的容器通常是由适当的惰性、无毒塑料材料制成，且通常含有约05至15ML溶液。0128合成实例0129制备本发明化合物的方法通过下列非限制

46、性实例进一步说明，这些实例概括于图1至7的反应方案中，其中，实例及图中的化合物用相同的符号表示。01302烷基环戊烷1，3二酮1A。将于H2O25ML/二噁烷75ML中的1，3环戊烷二酮894MMOL，ALDRICH、IR2964MMOL，ALDRICH，以及KOH5097G，908MMOL的混合物在回流条件下加热。5小时后，加入于H2O5ML/二氧六环15ML中的KOH2G及IR22MMOL溶液，在回流条件下再加热3小时后，于室温下搅拌所得溶液过夜。次日早上，通过加入于H2O5ML/二氧六环15ML中的KOH2G及IR224MMOL溶液并在回流条件下加热而使反应继续进行。4小时后，使该混合物

47、冷却至室温，并用乙醚1100ML，375ML萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，将残留物与HCL50ML，10混合，并将得到的混合物放置于一120的油浴中，直到观察到沸腾为止约15分钟。然后将该混合物冷却到室温，加入NAHCO3溶液150ML，饱和中和，然后用CH2CL2475ML萃取所得混合物。将合并的CH2CL2溶液干燥MGSO4、过滤并蒸发，得到一种褐色油，其直接用于下一个步骤中。01312烷基2甲基环戊烷1，3二酮2A。将于H2O25ML/二氧六环75ML中的2甲基1，3环戊烷二酮10025G，894MMOL，ALDRICH、IR2964MMOL，ALDRICH以及KOH5097G，908MM

48、OL的混合物在回流条件下加热。5小时后，加入于H2O5ML/二氧六环15ML中的KOH2G及IR22MMOL溶液，在回流条件下再加热3小时后，于室温下搅拌该溶液过夜。次日早上，通过加入于H2O5ML/二氧六环15ML中的KOH2G及IR224MMOL溶液并在回流条件下加热而使反应继续进行。4小时后，使该混合物冷却到室温，并用乙醚1100ML，375ML萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，将残留物与HCL50ML，10混合，并将得到的混合物放置于一120的油浴中，直到观察到沸腾为止约15分钟。然后将该混合物冷却到室温，加入NAHCO3溶液150ML，饱和中和，然后用CH2CL2475ML萃取所得混合物。

49、将合并的CH2CL2溶液干燥MGSO4、过滤并蒸发，得到一种褐色油，其直接用于下一个步骤中。01322，2二烷基甲基环戊烷1，3二酮2B。将存于H2O25ML/二氧六环75ML中的2烷基1，3环戊烷二酮1A894MMOL，ALDRICH、IR2964MMOL，ALDRICH以及KOH5097G，908MMOL的混合物在回流条件下加热。5小时后，加入一存于H2O5ML/二氧六环15ML中的KOH2G及IR22MMOL溶液，在回流条件下再加热3小时后，于室温下将溶液搅拌过夜。次日早上，通过加入一存于H2O5ML/二氧六环15ML中的KOH2G及IR224MMOL溶液并在回流条件下加热而使反应继续进行。4小时后，将该混合物冷却到室温，并用乙醚1100ML，375ML萃取。蒸发合并的乙醚萃取液，将残留物与说明书CN102050811ACN102050816A14/23页23HCL50ML，10混合，并将得到的混合物放置于一120的油浴中，直到观察到沸腾为止约15分钟。然后将该混合物冷却到室温，加入NAHCO3溶液150ML，饱和中和，然后用CH2CL2475ML萃取所得混合物。将合并的CH2CL2溶液干燥MGSO4、过滤并蒸发，得到一种褐色油，其直接用于下一个步骤中。0133螺24庚烷4