抗肿瘤大环内酯类化合物.pdf

1、10申请公布号CN102083840A43申请公布日20110601CN102083840ACN102083840A21申请号200980125650622申请日2009070208380195120080703EPC07D498/18200601C07D498/22200601A61K31/395200601A61P35/0020060171申请人马尔药品公司地址西班牙马德里72发明人约瑟费尔南多雷耶斯贝尼特斯格洛里亚克瑞斯泊苏埃洛罗格利奥费尔南德斯罗德里库斯安德烈斯弗兰切斯基索洛索玛丽亚德尔卡门奎瓦斯马昌特74专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司11204代理人王达佐洪欣54发

2、明名称抗肿瘤大环内酯类化合物57摘要通式I的抗肿瘤化合物，其中R1R14和所示线采用用于在治疗癌症中使用的允许的含义。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010123186PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0583522009070287PCT申请的公布数据WO2010/000817EN2010010751INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书21页CN102083848A1/3页21通式I化合物，或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中每个R1、R3、R5、R7、R9和R10独立地选自氢、卤素、ORA、OCORA、OCOO

3、RA、OCONRARB、OSO2RA、OSO3RA和O，前提是当存在O基团时，与O连接的C原子上不存在氢；每个R2、R4、R6、R8、R11、R12和R13独立地选自氢、CORA、COORA、CONRARB、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的C2C12烯基和取代的或未取代的C2C12炔基；或者R3和R4与和它们相连的相应的C原子及它们邻近的C原子一起形成5元或6元的内酯环或内酰胺环；R14独立地选自氢、CORA、COORA、CONRARB、ORA、OCORA、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的C2C12烯基和取代的或未取代的C2C12炔基；每个RA和RB独立地选自氢

4、、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的C2C12烯基、取代的或未取代的C2C12炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；每条线表示单键或双键，前提是当一个碳原子带有一条以上的线时，这些线中的一条能够为双键而其它的为单键。2如权利要求1所述的化合物，或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，所述化合物具有以下的式II其中R1R14和所述线如权利要求1中所定义。权利要求书CN102083840ACN102083848A2/3页33如权利要求1或2所述的化合物，其中R1、R5、R7、R9和R10各自独立地选自ORA、OCORA和OCOORA，其中RA选自氢和取代的或未

5、取代的C1C6烷基。4如权利要求3所述的化合物，其中R1、R5和R7为甲氧基。5如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R9和R10为羟基。6如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2、R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基。7如权利要求6所述的化合物，其中R2、R6、R8、R11和R12为甲基。8如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R13为取代的或未取代的C1C6烷基。9如权利要求8所述的化合物，其中R13为被OR、SR、NHR、NR2、NHCOR、NCOR2、卤素、OCOR、OCOOR、OCONHR或OCONR2取代的取代的C1C6

6、烷基，其中每个R基团独立地选自氢、取代的或未取代的C1C6烷基、取代的或未取代的C2C6烯基和取代的或未取代的C2C6炔基。10如权利要求9所述的化合物，其中R13为甲氧基甲基。11如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R14选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基。12如权利要求11所述的化合物，其中R14为氢。13如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3选自ORA、OCORA和OCOORA，其中RA选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基。14如权利要求13所述的化合物，其中R3为羟基。15如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R4为取代的或未取代的C1C6烷基。16如权

7、利要求15所述的化合物，其中R4为被SO2R、COR、COOR、CONHR、CONR2、CONROR、CONRSO2R、POOR2、POORR、POORNRR取代的取代的C1C6烷基，或取代的或未取代的杂环基，其中每个R基团独立地选自氢、取代的或未取代的C1C6烷基、取代的或未取代的C2C6烯基和取代的或未取代的C2C6炔基。17如权利要求16所述的化合物，其中R4为甲氧基羰基甲基。18如权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R3和R4与和它们相连的相应的C原子及它们邻近的C原子一起形成5元或6元内酯环。19如权利要求18所述的化合物，其中R3和R4与和它们相连的相应的C原子及它们邻

8、近的C原子一起形成下式的6元内酯环20如权利要求19所述的化合物，其中所述6元内酯环为下式权利要求书CN102083840ACN102083848A3/3页4其中标记的C原子对应于式I或II中它们的同名异物。21如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中每条线为双键，前提是当一个碳原子带有一个以上的线时，这些线中的一条为双键而其它的为单键。22如权利要求21所述的化合物，其中至少一个内酯环具有与其羰基共轭的双键。23如权利要求1所述的化合物，或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，所述化合物具有以下结构24药物组合物，其包含前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐

9、、互变异构体、前药或立体异构体和药物可接受的载体或稀释剂。25用作药物的权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体。26权利要求1至23中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。27治疗受癌症感染的患者的方法，其包括向有需要的所述感染的个体给予治疗有效量的权利要求1至23中任一权利要求所定义的化合物。权利要求书CN102083840ACN102083848A1/21页5抗肿瘤大环内酯类化合物发明领域0001本发明涉及新的抗肿瘤化合物、含有它们的药物组合物以及它们用作抗肿瘤剂。000

10、2发明背景0003已公开若干大环内酯类具有抗肿瘤、抗病毒和/或抗真菌性质。具体地，KITAGAWA等人报导了从海洋海绵THEONELLASWINHOEI冲绳样本中分离了显示出细胞毒活性的对称二聚大环内酯SWINHOLIDEATETRAHEDRONLETT，1989，30，2963。00040005KITAGAWA等人于1994年公开了新的SWINHOLIDE的分离和SWINHOLIDEA和其异构体的构效关系研究。在这些研究中，SWINHOLIDEA、B和C显示出对L1210和KB细胞系有效的细胞毒性，其IC50值分别为003G/ML、030G/ML和014G/ML对于L2110以及004G/M

11、L、004G/ML和005G/ML对于KBCHEMPHARMBULL，1994，421，1926。另外，发现ISOSWINHOLIDEA显示低于其它前述提及的大环内酯类的细胞毒性对于L2110，IC50为135G/ML和对于KB，IC50为11G/ML。0006说明书CN102083840ACN102083848A2/21页60007KITAGAWA等人也考察了由SWINHOLIDEA衍生的数种二聚体的细胞毒性00080009观察到两种二聚体8和9在KB细胞中均显示不足的生长抑制能力分别为50G/ML下511的抑制和10G/ML下193的抑制。0010从SWINHOLIDEA获得的其它二聚大环

12、内酯类如下所示0011说明书CN102083840ACN102083848A3/21页70012这些化合物10至13对L1210和KB细胞的细胞毒性低于SWINHOLIDEA所显示的细胞毒性。0013同时地，KITAGAWA等人考察了SWINHOLIDEA及其异构体在CDF1小鼠中对P388白血病细胞系的抗肿瘤作用。出乎意料地观察到SWINHOLIDEA、ISOSWINHOLIDEA及异构体11是有毒的并且没有显示期望的抗肿瘤活性。0014此外，专利申请WO88/00195描述了从THEONELLA属的海绵中提取的数种大环内酯类MISAKINOLIDEA14及衍生物150015说明书CN102

13、083840ACN102083848A4/21页80016在所述专利申请中，描述了MISAKINOLIDEA14对P388、HCT8、A549和MDAMB231癌细胞的体外抗肿瘤活性。类似地，也描述了MISAKINOLIDEA除了具有有效的细胞毒性IC50为0035G/MLL1210之外，还具有抗肿瘤活性在01MG/KG小鼠的剂量下对P388白血病的T/C140CHEMPHARMBULL，1994，421，1926。0017最后，专利申请WO2007/068776公开了具有抗肿瘤活性的通式I的大环内酯类00180019具体地，其公开了从海洋海绵THEONELLASWINHOEI样本中分离的化合

14、物A显示出对HT29、MDAMB231和A549细胞系有效的细胞毒活性，其GI50值分别为339E7M、808E7M和228E7M。0020说明书CN102083840ACN102083848A5/21页90021由于癌症是引起动物和人类死亡的主要原因，已经进行了并将继续进行各种努力以获得对患有癌症的患者给药有效和安全的抗肿瘤剂。本发明将要解决的问题是提供在治疗癌症中有用的化合物。0022发明概述0023一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，00240025其中0026每个R1、R3、R5、R7、R9和R10独立地选自氢、卤素、ORA、OCORA、O

15、COORA、OCONRARB、OSO2RA、OSO3RA和O，前提是当存在O基团时，与O连接的C原子上不存在氢；0027每个R2、R4、R6、R8、R11、R12和R13独立地选自氢、CORA、COORA、CONRARB、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的C2C12烯基和取代的或未取代的C2C12炔基；或者R3和R4与和它们相连的相应的C原子及它们邻近的C原子一起形成5元或6元的内酯环或内酰胺环；0028R14独立地选自氢、CORA、COORA、CONRARB、ORA、OCORA、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的C2C12烯基和取代的或未取代的C2C12炔基；00

16、29每个RA和RB独立地选自氢、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的说明书CN102083840ACN102083848A6/21页10C2C12烯基、取代的或未取代的C2C12炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基；0030每条线表示单键或双键，前提是当一个碳原子带有一个以上的线时，这些线中的一条能够为双键而其它的为单键。0031另一方面，本发明涉及用作药物，特别是用作用于治疗癌症的药物的式I的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体。0032另一方面，本发明还涉及式I的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体在治疗癌症或在制备优选地用于治

17、疗癌症的药物中的用途。本发明的其他方面为治疗的方法以及在这些方法中使用的化合物。因此，本发明进一步提供了治疗感染癌症，特别是人的患者的方法，所述方法包括向有需要的所述感染的个体给予治疗有效量的上述所定义的化合物。0033另一方面，本发明还涉及用作抗癌剂的式I的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体。0034另一方面，本发明涉及包含式I的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。0035本发明还涉及从多鞭海绵族、多乳房属、多乳房海岸POLYMASTIALITTORALIS种的海绵动物门中分离式I的化合物以及由所述分离的化合物形成

18、的衍生物。0036发明详述0037本发明涉及上述所定义的通式I的化合物。0038在这些化合物中，基团能够根据以下指导原则进行选择0039烷基可以是直链的或支链的，并且优选地含有1至约12个碳原子。一类优选的烷基含有1至约6个碳原子。尤其优选是含有1、2、3或4个碳原子的烷基。本发明的化合物中特别优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。除非另外规定，本文中使用的术语烷基是指环状和非环状基团，但是环状基团将包含至少三个碳环成分。0040在本发明的化合物中，优选的烯基和炔基可以是含有2至约12个碳原子并具有一个或多个不饱和链的直链或支链的基团。一类优选的烯基

19、和炔基含有2至约6个碳原子。尤其优选的烯基和炔基含有2、3或4个碳原子。本文中使用的术语烯基和炔基是指环状和非环状基团，但是环状基团在环分子中将含有至少三个碳环成分。0041在本发明的化合物中，适合的芳基基团包括单环和多环化合物，其包括含有分离的和/或稠合的芳基基团的多环化合物。典型的芳基基团含有1至3个分离的或稠合的环和6至约18个碳环原子。优选的芳基基团含有6至约10个碳环原子。特别优选的芳基基团包括取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的联苯基、取代的或未取代的菲基和取代的或未取代的蒽基。0042适合的杂环基团包括包含1至3个分离的和/或稠合的环和5至约18个环原子的

20、杂芳基和杂脂环基。优选的杂芳基和杂脂环基含有5至约10个环原子。在本发明的化合物中，适合的杂芳基包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子并且包括诸如包括8香豆素基的香豆素基、包括8喹啉基的喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑说明书CN102083840ACN102083848A7/21页11基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、

21、萘啶基和呋喃并吡啶基。在本发明的化合物中，适合的杂脂环基基团包含一个、两个或三个选自N、O或S原子的杂原子，并且包括，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁基、哌嗪基、氮杂环丁基、乙氧甲基、硫杂环丁基、高哌啶基、噁庚基OXEPANYL、噻庚基THIEPANYL、氧氮杂OXAZEPINYL、二氮杂卓基DIAZEPINYL、硫氮杂卓基THIAZEPINYL、1，2，3，6四氢吡啶基、2吡咯啉基、3吡咯啉基、二氢吲哚基、2H吡喃基、4H吡喃基、二噁烷基DIOXANYL、1，3二噁戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基

22、、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3氮杂二环310己基、3氮杂二环410庚基、3H吲哚基和喹嗪基。0043可以在一个或多个现有的位置上通过一个或多个适合的基团取代上述提及的基团，所述适合的基团为例如OR、O、SR、SOR、SO2R、NO2、NHR、NR2、NR、NRCOR、NCOR2、NRSO2R、NRCNRNRR、CN、卤素、COR、COOR、OCOR、OCOOR、OCONHR、OCONR2、CONHR、CONR2、CONROR、CONRSO2R、POOR2、POORR、POORNRR、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的C2C12烯基、取代的或未取代的C2C12炔基、取代的或未取

23、代的芳基和取代的或未取代的杂环基，其中每个R基独立地选自氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代的或未取代的C1C12烷基、取代的或未取代的C2C12烯基、取代的或未取代的C2C12炔基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂环基。当这些取代基团自身被取代时，取代基可以选自上述清单。0044在本发明的化合物中，适合的卤素基团或取代基包括F、CL、BR和I。0045术语“药物可接受的盐”是指当给予患者时，能够直接地或间接地提供本文所述化合物的任何盐。应当理解，非药物可接受的盐也属于本发明的范围内，这是因为它们可以用于制备药物可接受的盐。能够通过本领域已知的方

24、法制备盐。0046例如，通过常规化学方法由含有碱或酸部分的母体化合物合成本文提供的化合物的药物可接受的盐。通常，通过例如在水、有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当的碱或酸反应来制备这样的盐。通常，优选的非水介质为醚、乙酸乙酯、乙醇、2丙醇或乙腈。酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐例如诸如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和有机酸加成盐例如诸如，乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。碱加成盐的实例包括无机盐例如诸如，钠盐、钾盐、钙盐和铵盐和有机碱盐例如诸如，乙二胺、

25、乙醇胺、N，N二亚烷基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。0047本发明化合物可以是游离化合物或者溶剂化物例如水合物、乙醇化物、尤其是甲醇化物的结晶形式并且旨在将这两种形式包括在本发明的范围内。通常，溶剂化方法是本领域公知的。本发明的化合物可以存在不同的多晶形式，本发明也旨在包括这样的形式。0048作为式I化合物前药的任何化合物也包括在本发明的范围内。术语“前药”以其最广的含义使用，并且包括在体内被转化为本发明化合物的那些衍生物。前药的实例包括但说明书CN102083840ACN102083848A8/21页12不限于，式I化合物的衍生物和代谢产物包括诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水

26、解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物的可生物水解的部分。优选地，带有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。通过分子上存在的任何羧酸部分的酯化反应很容易形成羧酸酯。通常，使用众所周知的方法能够制备前药，例如那些被BURGER的“MEDICINALCHEMISTRYANDDRUGDISCOVERY6THEDDONALDJABRAHAMED，2001，WILEY和“前药设计及应用DESIGNANDAPPLICATIONSOFPRODRUGS”HBUNDGAARDED，1985，HARWOODACADEMICPUBLISHERS描述的那些方法。0049本

27、文涉及的任何化合物旨在代表这样的具体化合物以及某些变体或形式。特别地，本文涉及的化合物可能具有不对称中心并且因此以不同的对映异构体形式存在。本文涉及的化合物的全部光学异构体和立体异构体及其混合物被考虑包括在本发明的范围内。因此，本发明涉及的任何给定的化合物旨在代表任何一种外消旋化合物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻旋异构体形式和其混合物。特别地，由上述式I代表的本发明的化合物可以包括取决于它们的非对称性或非对映异构性的对映异构体。双键的立体异构现象也是可能的，因此在某些情况下分子能够以E异构体或Z异构体的形式存在。如果分子含有数个双键，每个双键将具有能够与分

28、子的其他双键的立体异构现象相同或不同的自身的立体异构现象。单一的异构体和异构体混合物在本发明的范围内。0050此外，本文涉及的任何化合物可以以互变异构体的形式存在。具体地，术语互变异构体是指平衡存在的并且易于从一种异构体形式转化为另一异构体形式的化合物。常见的互变异构体对为胺亚胺、酰胺亚胺酸、酮烯醇、内酰胺内酰亚胺等。另外，当所述形式在介质中存在时，本文涉及的任何化合物旨在代表水合物、溶剂化物和多晶型物和其混合物。此外，本文涉及的化合物可以以同位素标记的形式存在。本文涉及的化合物的全部几何异构体、互变异构体、阻旋异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和同位素标记的形式以及其混合物也被考虑包括在本发

29、明的范围内。0051为了提供更简洁的描述，本文给定的每个量意思是不限于术语“约”。应当理解，术语“约”是否准确地使用，本文给定的每个数量意味着参考实际的给定值，并且也意味着参考接近基于本领域一般技术人员能够合理推断出的这样的给定值，其包括由于用于这样的给定值的实验和/或检测条件的等值和近似值。0052在通式I的化合物中，每个R1、R5、R7、R9和R10优选地并且独立地选自ORA、OCORA和OCOORA，其中RA选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。特别优选的RA为氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选的为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。更

30、优选地，R1、R5、R7、R9和R10为ORA，其中RA独立地选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选的RA独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。最优选的R1、R5和R7基团为甲氧基并且最优选的R9和R10基团为羟基。0053特别优选的R2、R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R2、R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基。尤其优选地，R2、R6、R8、R11和R12各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔说明书CN102083840ACN1

31、02083848A9/21页13丁基、仲丁基和异丁基的丁基；并且最优选的是甲基。0054R13优选地选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R13为取代的或未取代的C1C6烷基。特别优选地，烷基被一种或多种适合的取代基所取代，其作为取代基优选地选自OR、SR、NHR、NR2、NHCOR、NCOR2、卤素、OCOR、OCOOR、OCONHR和OCONR2，其中每个R基独立地选自氢、取代的或未取代的C1C6烷基、取代的或未取代的C2C6烯基和取代的或未取代的C2C6炔基；并且尤其优选的取代基为OR，其中R为未取代的C1C6烷基。最优选地，R13为取代的甲基；并且最优选的基团为甲氧基甲基。

32、0055特别优选的R14选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R14选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基。尤其优选地，R14独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基；并且最优选氢。0056特别优选的R3选自ORA、OCORA和OCOORA，其中RA选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。特别优选的RA为氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。更优选地，R3为ORA，其中RA独立地选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选地，RA独立地选自氢、甲基、乙

33、基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。最优选的R3基团为羟基。0057特别优选的R4选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R4为取代的或未取代的C1C6烷基。特别优选地，烷基被一种或多种适合的取代基所取代，其作为取代基优选地选自SO2R、COR、COOR、CONHR、CONR2、CONROR、CONRSO2R、POOR2、POORR、POORNRR和取代的或未取代的杂环基、其中每个R基独立地选自氢、取代的或未取代的C1C6烷基、取代的或未取代的C2C6烯基和取代的或未取代的C2C6炔基；并且尤其优选地，所述取代基为COOR，其中R为未取代的C1C6烷基。最优

34、选的R4为取代的甲基；并且最优选的基团为甲氧基羰基甲基。0058在本发明另一类优选的化合物中，R3和R4与和它们相连的相应的C原子及它们邻近的C原子一起形成5元或6元的内酯环。更优选地为下式的6元内酯环00590060并且尤其优选地为下式的6元内酯环00610062其中标记的C原子对应于式I中它们的同名异物。0063特别优选是每条线为双键，前提是当一个碳原子带有一个以上的线时，这些线中的一条为双键而其它的为单键。更优选地，每条线为双键，前提是当一个碳原子带有一个以上的线时，这些线中的一条为双键而其它的为单键，并且至少一个内酯环具有与其羰基共轭的双键。说明书CN102083840ACN10208

35、3848A10/21页140064更特别地，本发明提供了通式II的化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，00650066其中R1R14和所述线具有上述相同的含义。0067在通式II的化合物中，每个R1、R5、R7、R9和R10优选地并且独立地选自ORA、OCORA和OCOORA，其中RA选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。特别优选的RA为氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选的为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。更优选地，R1、R5、R7、R9和R10为ORA，其中RA独立地选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选

36、的RA独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。最优选的R1、R5和R7基团为甲氧基并且最优选的R9和R10基团为羟基。0068特别优选的R2、R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R2、R6、R8、R11和R12各自独立地选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基。尤其优选地，R2、R6、R8、R11和R12各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基；并且最优选的是甲基。0069R13优选地选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R13为取代的或未取代的C1C

37、6烷基。特别优选地，烷基被一种或多种适合的取代基所取代，其作为取代基优选地选自OR、SR、NHR、NR2、NHCOR、NCOR2、卤素、OCOR、OCOOR、OCONHR和OCONR2，其中每个R基独立地选自氢、取代的或未取代的C1C6烷基、取代的或未取代的C2C6烯基和取代的或未取代的C2C6炔基；并且尤其优选地，所述取代基为OR，其中R为未取代的C1C6烷基。最优选的R13为取代的甲基；并且最优选的基团为甲氧基甲基。0070特别优选的R14选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R14选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基。尤其优选地，R14独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基

38、和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基；并且最优选为氢。0071特别优选的R3选自ORA、OCORA和OCOORA，其中RA选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。特别优选的RA为氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。更优选地，R3为ORA，其说明书CN102083840ACN102083848A11/21页15中RA独立地选自氢和取代的或未取代的C1C6烷基；并且尤其优选地，RA独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基的丁基。最优选的R3基团为羟基。0072特别优选的

39、R4选自氢和取代的或未取代的C1C12烷基。更优选地，R4为取代的或未取代的C1C6烷基。特别优选地，烷基被一种或多种适合的取代基所取代，其作为取代基优选地选自SO2R、COR、COOR、CONHR、CONR2、CONROR、CONRSO2R、POOR2、POORR、POORNRR和取代的或未取代的杂环基、其中每个R基独立地选自氢、取代的或未取代的C1C6烷基、取代的或未取代的C2C6烯基和取代的或未取代的C2C6炔基；并且尤其优选地，所述取代基为COOR，其中R为未取代的C1C6烷基。最优选的R4为取代的甲基；最优选的基团为甲氧基羰基甲基。0073在本发明另一类优选的化合物中，R3和R4与和

40、它们相连的相应的C原子及它们邻近的C原子一起形成5元或6元的内酯环。更优选地为下式的6元内酯环00740075并且尤其优选地为下式的6元内酯环00760077其中标记的C原子对应于式II中它们的同名异物。0078特别优选为每条线为双键，前提是当一个碳原子带有一个以上的线时，这些线中的一条为双键而其它的为单键。更优选地，每条线为双键，前提是当一个碳原子带有一个以上的线时，这些线中的一条为双键而其它的为单键，并且至少一个内酯环具有与其羰基共轭的双键。0079在其它优选的实施方案中，将上述用于不同取代基的优选基团组合。本发明还涉及上述式I或式II中优选取代基的这样的组合。0080在本文的描述和定义中

41、，当在本发明的化合物中出现数个取代基RA或RB时并且除非将其明确规定，应当理解，在给定的定义范围内它们能够各自独立地不同，即在本发明给定的化合物中，RA不必同时地代表相同的基团。0081本发明特别优选的化合物为具有下式的那些或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体0082说明书CN102083840ACN102083848A12/21页1600830084NANOMOLIDESAC是从韧海绵HADROMERIDA目硬海绵POLYMASTIIDAE族多乳房属多乳房海岸种的海绵动物门分离的。多乳房海岸在1995年被STEPHENS的TRANSACTIONSOFTHEROYALSOCIETY

42、OFEDINBURGH502423467，PLSXXXVIIIXL最先描述。带有编码SHIM565的多乳房海岸样本储存在墨西哥国立自治大学的海洋科学及湖沼学研究所INSTITUTEOFMARINESCIENCESANDLIMNOLOGYOFUNIVERSIDADNACIONALAUTNOMAOFMEXICO中。通过使用SCUBA在蒙巴萨岛SCHIMONI海峡SCHIMONICHANNELMOMBASA，肯尼亚0440576S/3926182E中潜水至27米至30米深度手工采集所述海绵。0085所述海绵的描述如下平均厚度接近1CM、直径为51CM、乳头长度达到06MM并且直径接近13MM的壳状和

43、垫形的海绵。当存活时，它的颜色为褐色而当保存于酒精中时它的颜色为灰褐色。它的皮层由形成厚度接近100M至150M的栅栏组织的微小型组成并且其刚好突出表面。微小海绵针的密集真皮层的厚度为约03MM。由100250MM宽的神经束组成的神经元体细胞CHOANOSOMAL骨架从海绵底部向皮层生长。少许纵向的神经元说明书CN102083840ACN102083848A13/21页17体细胞的神经束穿透皮层并稍微向海绵表面的另一侧突出。外部神经元细胞类型是503M长的直线，并且带有平均为87M至150M的非常细长的顶部。带有细长顶部的神经元体细胞类型为平滑的、具有连续一致的直径，平均长度从500至850M

44、。0086另外，通过按照合成有机化学和本领域技术人员已经公知的常规步骤的合成能够获得本发明的化合物。例如，通过调整在参考文献MBSMITH，JMARCHINMARCHSADVANCEDORGANICCHEMISTRY，6THED，JOHNWILEYANDSONS，INC，NEWYORK，2007、综合有机合成COMPREHENSIVESORGANICSYNTHESIS，BMTROST，主编，PERGAMONPRESS，OXFORD1991、CAREY，ORGANICCHEMISTRY，6THED，MCGRAWHILL，NEWYORK，2006；LAROCK综合有机转化COMPREHENSIVE

45、ORGANICTRANSFORMATIONS，2THEDWILEYVCH，NEWYORK，1999中描述的步骤能够获得本发明的化合物。0087类似地，能够通过各种化学反应进一步修饰本发明天然的、合成的或已经修饰的化合物以获得本发明另外的化合物。因此，通过标准的偶联或酰化过程能够酰化羟基基团，例如在吡啶或类似的溶液中通过使用乙酸、乙酰氯或乙酸酐酰化羟基基团。通过在甲酸中加热羟基前体获得甲酸酯基团。通过加热羟基前体和异氰酸酯获得氨基甲酸酯。通过中间态的碘代磺酸酯、溴代磺酸酯或氯代磺酸酯或直接使用用于氟化物的二乙氨基三氟化硫能够将羟基基团转化为卤素基团；或可以通过中间态的磺酸酯的还原将它们还原为氢。

46、通过使用烷基溴、烷基碘或磺酸酯的烷基化也能够将羟基基团转化为烷氧基基团，或通过使用诸如被保护的2溴乙胺将羟基基团转化为氨基低级烷氧基基团。通过标准的烷基化或酰基化步骤能够烷基化或酰基化氨基基团，例如通过在吡啶或类似溶液中分别使用KH和碘甲烷或乙酰氯来烷基化或酰基化氨基基团。酯基能够水解成羧酸或被还原成醛或醇。通过标准的偶联或酰基化过程能够使羧酸与胺发生偶联以提供酰胺。0088必要时，在取代基上能够使用适当的保护基团以确保反应基团不受影响。这些保护基团是本领域技术人员众所周知的。在WUTS，PGMANDGREENETW在有机合成中的保护基团INPROTECTIONGROUPINORGANICSY

47、NTHESIS，4THED、WILEYINTERSCIENCE，和通过KOCIENSKIPJ在保护基团中INPROTECTINGGROUP，3THEDGEORGTHIEMEVERLAG中提供了有机化学中保护基团的一般性综述。全部这些参考文献以整体的方式并入本文中。0089能够设计合成以使用能够在适合的阶段转化为期望的取代基的前体取代基。能够引入或去除环结构中的饱和性或不饱和性来作为合成反应的一部分。如期望地修饰起始材料和试剂以确保合成期望的化合物。0090以上本文中描述的式I和式II化合物的重要特征是它们的生物活性并且特别是它们的细胞毒活性。0091通过本发明，我们提供了具有细胞毒活性的通式I

48、和II化合物的新颖的药物组合物及它们用作抗肿瘤剂。因此，本发明进一步提供了包含本发明化合物或其药物可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。0092术语“载体”是指活性成分给药所使用的佐剂、赋形剂或介质。在EWMARTIN的雷氏药学大全“REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES”，1995中描述了适合的药物载体。0093药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体片剂、丸剂、胶说明书CN102083840ACN102083848A14/21页18囊、颗粒剂等或液体溶液、混悬液或乳液的组合物。0094可以通过任何适合的方法

49、，如通过静脉内输注、口服制剂和腹膜内和静脉内给药来进行本发明化合物或组合物的给药。优选地，所用的输注时间高达24小时，更优选地1至12小时，最优选地1至6小时。尤其期望短的输注时间，这是由于其允许进行治疗，而不需在医院中过夜。然而，若有需要，可以使用12至24小时或更长的输注时间。可以以适当的间隔进行输注，如1至4周。可以通过缓释剂型内脂质体或纳米球包封或者通过其他标准的递送方法进行包含本发明化合物的药物组合物的递送。0095所述化合物的正确剂量将根据所用的特定剂型、应用形式和特殊位置、待治疗的宿主和肿瘤而变化。还必须考虑到其它因素，如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄率、宿主的健康状况、药物组合、疾病的敏感性和疾病的严重程度。能够在最大耐受剂量范围内连续或定期给药。0096如本文使用的术语“治疗”TREAT、“治疗”TREATING、“治疗”TREATMENT包括肿瘤或者早期的、局部的或转移性的癌细胞或组织的根除、切除、缓解或控制和最小化或延缓癌症的扩散。009