作为活化素样受体激酶ALK4或ALK5抑制剂的咪唑并吡啶衍生物.pdf

1、10申请公布号CN102015691A43申请公布日20110413CN102015691ACN102015691A21申请号200980115503022申请日2009042708155405720080429EPC07D403/10200601C07D405/10200601C07D471/04200601A61K31/43720060171申请人诺瓦提斯公司地址瑞士巴塞尔72发明人C勒布朗C里奇D肖NJ施蒂夫尔74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人黄革生陈润杰54发明名称作为活化素样受体激酶ALK4或ALK5抑制剂的咪唑并吡啶衍生物57摘要游离或盐或溶剂合物形式的式I化合物

2、其中X、R1、R2、R3和R4具有如本说明书所示的含义，可用于治疗由ALK5和/或ALK4受体介导的疾病。还描述了包含此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010102986PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0550662009042787PCT申请的公布数据WO2009/133070EN2009110551INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书27页CN102015701A1/4页21式I化合物或其溶剂合物、水合物或可药用盐，其中X是CRX或N；R1独立地选自H、卤素、OH、C1C6烷基、

3、C1C6烷氧基、C3C6环烷基、NR7R8和Z；R2选自芳基、杂环基、C1C7烷基、C3C10环烷基、C5C10环烯基、CONR5R6、卤素、C1C7烷氧基、烷硫基、羟基、C1C7烷基羰基、羧基、羰基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1C6烷基和C1C6烷氧基的取代基取代；R3选自H、卤素、NR19R20和OR21；R4独立地选自H、卤素、芳基和杂环基，其中所述芳基和杂环基任选地被一个或多个RA基团取代，各个RA独立地选自羟基、羰基、氨基羰基、C1C7烷基氨基羰基、氨基、C1C7烷基氨基、C1C7烷硫基、磺酰基氨基、羰基氨基、C1C7烷基羰

4、基氨基、卤素、羧基、C1C7烷氧基、苄氧基、C1C7烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1C7烷基、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、芳基、杂环基、羰基氧基、C1C7氨基烷基、C1C7烷基氨基C1C7烷基，并且当存在两个RA基团时，它们可以连在一起形成与R4稠合的环体系，基团RA本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代羟基、C1C7烷基、芳基、氨基、C1C7烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基C1C7烷基、C1C7烷氧基和C1C7烷基氨基C1C7烷基，条件是当R4不是H时，R1是H、卤素、OH、C1C6烷基、C1C6烷氧基或C3C6环烷基；且当R4是H时，R1是卤素、NR7R8或Z；RX选

5、自H、OH和C1C3烷氧基；R5、R6和R7各自独立地选自H、C1C6烷基、C3C8环烷基和C1C3烷基C3C8环烷基；R8选自C3C10环烷基和5元或6元杂环基，各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、OH和被OH或NH2取代的C1C6烷基；Z选自5元或6元杂芳基和芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、OH、CN、卤素、COH、COOC1C6烷基、CONR9R10、CH2PNR11R12、CH2NHET、NR13COC1C6烷基和NR14SO2C1C6烷基；HET是5元或6元杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷

6、基和C1C3烷氧基的基团取代；N和P各自独立地是0、1或2；权利要求书CN102015691ACN102015701A2/4页3R9、R11、R13和R14各自独立地选自H、C1C6烷基、C3C8环烷基和C1C3烷基C3C8环烷基；R10选自H、C1C6烷基、C1C6羟基烷基、CH2MNR15R16和C5C7环烷基，所述C5C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；M是2或3

7、；R12选自H、C1C6烷基和CH2QNR17R18；Q是2、3或4；R15、R16、R17和R18各自独立地选自H、C1C6烷基、C3C8环烷基和C1C3烷基C3C8环烷基；或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；或R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；且R19、R20和R21各自独立地选自H、C1C

8、6烷基和C3C6环烷基；或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元含氮杂环基。2根据权利要求1的化合物，其中R2选自CONR5R6、C1C6烷氧基、C5C6环烯基、卤素、5元或6元杂芳基和芳基，其中所述环烯基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1C6烷基和C1C6烷氧基的基团取代。3根据权利要求2的化合物，其中R2是5元或6元杂芳基或芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1C6烷基和C1C6烷氧基的基团取代。4根据任何前述权利要求的化合物，其中R3是H。5根据任何前述权利要求的化合物，其中R4是H、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被一个或多个独立

9、地选自以下的基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、OH、CN、卤素、COH、COOC1C6烷基、CONR9R10、CH2PNR11R12、CH2NHET、NR13COC1C6烷基和NR14SO2C1C6烷基；R9、R11、R13和R14各自独立地选自H和C1C3烷基；R10选自H、C1C6烷基、C1C6羟基烷基、CH2MNR15R16和C5C7环烷基，所述C5C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；或R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和

10、C1C3烷氧基的基团取代；且M是2或3。6根据任何前述权利要求的化合物，其中R4是H且R1是卤素、NR7R8或Z。7根据权利要求6的化合物，其中R1是NR7R8。权利要求书CN102015691ACN102015701A3/4页48根据权利要求1的化合物，其选自432呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、1SR，2SR232呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、1SR，2SR232呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己基甲醇、1SR，2SR332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、1SR，3RS332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5

11、B吡啶5基氨基环己醇、1SR，3SR332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基1甲基环己醇、1SR，3RS3324氟苯基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、1SR，3SR3324氟苯基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、1SR，3RS332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基1甲基环己醇、332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基金刚烷1醇、环己基32呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基胺、1SR，3RS1甲基3321甲基1H吡唑3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、1SR，3RS3323甲基吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B

12、吡啶5基氨基环己醇、1RS，3SR3323甲基吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、332吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、1SR，3RS1甲基332吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇和1SR，3RS332吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇。9用作药物的根据权利要求1至8中任一项的化合物。10药物组合物，其包括根据权利要求1至8中任一项的化合物和一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂和/或载体。11根据权利要求1至8中任一项的化合物在制备用于治疗或预防由ALK5抑制或ALK4抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。12制备式I化合物

13、的方法，其包括以下步骤A将式II化合物权利要求书CN102015691ACN102015701A4/4页5其中X和R1如上文任意所定义且L1是适宜的离去基团，与化合物R2A2反应，其中R2如上文任意所定义且A2是适宜的反应性基团；或B将式III化合物其中X和R2如上文任意所定义且L2是适宜的离去基团，与具有式R1A1的化合物反应，其中R1如上文任意所定义且A1是适宜的离去基团。权利要求书CN102015691ACN102015701A1/27页6作为活化素样受体激酶ALK4或ALK5抑制剂的咪唑并吡啶衍生物0001本发明涉及有机化合物及其作为药物，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病如肺动脉高压

14、、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病如肌肉萎缩和肌营养不良以及全身性骨骼病症如骨质疏松症。0002一方面，本发明提供了式I化合物00030004其中0005X是CRX或N；0006R1独立地选自H、卤素、OH、C1C6烷基、C1C6烷氧基、C3C6环烷基、NR7R8和Z；0007R2选自芳基、杂环基、C1C7烷基、C3C10环烷基、C5C10环烯基、CONR5R6、卤素、C1C7烷氧基、烷硫基、羟基、C1C7烷基羰基、羧基、羰基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1C6烷基和C1C6烷氧基的取代基取代；0008R3选自H、卤素、NR19R20

15、和OR21；0009R4独立地选自H、卤素、芳基和杂环基，其中所述芳基和杂环基任选地被一个或多个RA基团取代，且各个RA独立地选自羟基、羰基、氨基羰基、C1C7烷基氨基羰基、氨基、C1C7烷基氨基、C1C7烷硫基、磺酰基氨基、羰基氨基、C1C7烷基羰基氨基、卤素、羧基、C1C7烷氧基、苄氧基、C1C7烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1C7烷基、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、芳基、杂环基、羰基氧基、C1C7氨基烷基、C1C7烷基氨基C1C7烷基，且当存在两个RA基团时，它们可以连在一起形成与R3稠合的环体系，基团RA本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代羟基、C1C7烷基、芳基、氨基、C1C7烷基氨基

16、、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基C1C7烷基、C1C7烷氧基和C1C7烷基氨基C1C7烷基，0010条件是当R4不是H时，R1是H、卤素、OH、C1C6烷基、C1C6烷氧基或C3C6环烷基；且当R4是H时，R1是卤素、NR7R8或Z；0011RX选自H、OH和C1C3烷氧基；0012R5、R6和R7各自独立地选自H、C1C6烷基、C3C8环烷基和C1C3烷基C3C8环烷基；说明书CN102015691ACN102015701A2/27页70013R8选自C3C10环烷基和5元或6元杂环基，各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、OH和被OH或NH2

17、取代的C1C6烷基；0014Z选自5元或6元杂芳基和芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、OH、CN、卤素、COH、COOC1C6烷基、CONR9R10、CH2PNR11R12、CH2NHET、NR13COC1C6烷基和NR14SO2C1C6烷基；0015HET是5元或6元杂环基，任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；0016N和P各自独立地是0、1或2；0017R9、R11、R13和R14各自独立地选自H、C1C6烷基、C3C8环烷基和C1C3烷基C3C8环烷基；0018R10选自H、C1C6烷基、C1C6羟基烷基、C

18、H2MNR15R16和C5C7环烷基，所述C5C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；或0019R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；0020M是2或3；0021R12选自H、C1C6烷基和CH2QNR17R18；0022Q是2、3或4；0023R15、R16、R17和R18各自独立地选自H、C1C6烷基、C3C8环烷基和C1C3烷基C3C8环烷基；或0024R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一

19、个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；或0025R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；且0026R19、R20和R21各自独立地选自H、C1C6烷基和C3C6环烷基；或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元含氮杂环基。0027在上文所定义的本发明的一个实施方案中，R4是H且R1是卤素、NR7R8或Z。任选地，R4是H且R1是NR7R8或

20、Z。适合地，R4是H且R1是NR7R8。0028在上文任意所定义的本发明的一个实施方案中，R2选自CONR5R6、C1C6烷氧基、C5C6环烯基、卤素、5元或6元杂芳基和芳基，其中所述环烯基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1C6烷基和C1C6烷氧基的基团取代。任选地，R2是5元或6元杂芳基或芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1C6烷基和C1C6烷氧基的基团取代。0029在上文任意所定义的本发明的又一个实施方案中，R3是H。0030在上文任意所定义的本发明的又一个实施方案中，R4是H、苯基或吡啶基，说明书CN102015691ACN102015701A3/27页8其

21、中所述苯基和吡啶基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代C1C6烷基、C1C6烷氧基、OH、CN、卤素、COH、COOC1C6烷基、CONR9R10、CH2PNR11R12、CH2NHET、NR13COC1C6烷基和NR14SO2C1C6烷基；0031R9、R11、R13和R14各自独立地选自H和C1C3烷基；0032R10选自H、C1C6烷基、C1C6羟基烷基、CH2MNR15R16和C5C7环烷基，所述C5C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；或0033R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或

22、6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1C3烷基和C1C3烷氧基的基团取代；且0034M是2或3。0035在本发明的再一个实施方案中，提供了选自以下的式I化合物0036432呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00371SR，2SR232呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00381SR，2SR232呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己基甲醇、00391SR，2SR332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00401SR，3RS332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00411SR，3SR33

23、2呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基1甲基环己醇、00421SR，3RS3324氟苯基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00431SR，3SR3324氟苯基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00441SR，3RS332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基1甲基环己醇、0045332呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基金刚烷1醇、0046环己基32呋喃3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基胺、00471SR，3RS1甲基3321甲基1H吡唑3基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00481SR，3RS3323甲基吡唑1基吡啶4基3

24、H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00491RS，3SR3323甲基吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、说明书CN102015691ACN102015701A4/27页90050332吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇、00511SR，3RS1甲基332吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇和00521SR，3RS332吡唑1基吡啶4基3H咪唑并4，5B吡啶5基氨基环己醇。0053在本文所述的实施方案中，当仅有某些变量被定义时，意指规定其它各个变量如本文任何实施方案中所定义。因此，本发明提供有限的或任选的变量定义的组合。0054如本文所使用的

25、下列术语预期具有下列定义0055如本文所使用的“任选取代的”是指该基团可以未被取代或者在一个或两个或三个位置被之后列举的取代基中任何一个或其任何组合取代。0056如本文所使用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。0057如本文所使用的“C1C3烷基”、“C1C6烷基”、“C1C7烷基”等表示直链或支链烷基，其含有1至3个、6个或7个或相关数目碳原子且可以如定义那样被取代。0058如本文所使用的“芳基”表示含有6至15个碳原子的芳族碳环体系。它可以是单环、二环或三环，并且可以如定义那样任选被取代。C6C15芳基的例子包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基BENZENETRIYL、茚满基、萘基、亚萘基

26、、萘三基NAPHTHALENETRIYL和蒽基。0059“杂环基”或“杂环”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元至14元杂环体系，其可以是饱和的、部分饱和的或芳族的即杂芳基。4元至14元杂环基的例子包括但不限于呋喃、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4二噁烷、1，4氧硫杂环己烷OXATHIANE、吲唑、喹啉、吲哚、噻唑、噻吩、异喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃

27、、二氢苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并咪唑或四氢萘啶。“杂环基”或“杂环”也包括桥连杂环基例如3羟基8氮杂二环321辛8基和稠环体系。所述4元至14元杂环基可以是未被取代的或取代的。0060“杂环基”包括杂芳基和杂环烷基。0061“杂芳基”是含有5至15个环原子的芳族环体系，其中一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子。优选有一个或两个杂原子。杂芳基杂环芳基表示例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。杂芳基可以是未被取代的或取代的。0062“C3C10环烷基”

28、表示含有3至10个环碳原子的完全饱和碳环，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环基团如二环庚基或基或二环辛基。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。所述环烷基可以是未被取代的或取代的。说明书CN102015691ACN102015701A5/27页100063“C5C10环烯基”表示含有5至10个环碳原子的部分饱和碳环，例如单环基团如环戊烯基或环己烯基、环庚烯基、环辛烯基或环壬烯基，或二环基团如二环庚烯基或二环辛烯基。该环或环体系可以含有多于一个碳碳双键。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。所述环烯基可以是未被取代

29、的或取代的。0064如本文所使用的“C1C7卤烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选一个、两个或三个卤素原子取代的如前文所定义的C1C7烷基。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。0065如本文所使用的“C1C7烷基氨基”表示被一个或两个如前文所定义的C1C7烷基取代的氨基，其中C1C7烷基可以相同或不同。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。0066如本文所使用的“C1C7烷氧基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烷氧基。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。0067在整篇本说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”或其变体如

30、“包括”应当理解为表示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。0068含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐、特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些，所述无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸，脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸如马来酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸如

31、邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1羟基萘2羧酸或3羟基萘2羧酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷1，2二磺酸、2羟基乙磺酸、樟脑10磺酸、萘2磺酸、萘1，5二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法制备。可药用的溶剂合物通常是水合物。0069含有酸性基团如羧基的式I化合物也能够与碱、特别是可药用碱、例如本领域众所周知的那些碱形成盐；适宜的这类盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱的盐，例如乙醇胺、苄胺或吡啶、精氨酸、苯乙苄胺BENETHAMINE、苄星青霉素BENZATHINE、二乙醇胺、42羟基乙基吗琳、12羟基乙基吡咯

32、烷、N甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法制备。含有酸性基团如羧基的式I化合物还可以作为与季铵中心作为两性离子而存在。0070可以以常规方式将游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物的形式而得到。式I化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体、例如对映异构体可以以常规方式、例如通过分步结晶或由相应不对称取代的、例如旋光性原料不对称合成而得到。0071本发明的某些化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的旋光性异构形式或作为其混合物、例如作为外消旋混合物而存在。在其中存在

33、另外的不对称中心的情况中，本发明还包括单独的旋光性异构体以及其混合物、例如非对映异构混合物。说明书CN102015691ACN102015701A6/27页110072本发明包括所有这类形式、特别是纯异构形式。可以通过常规方法使不同的异构形式相互分离或拆分，或者可以通过常规合成方法或者通过立体特异性或不对称合成来得到任意给定的异构体。因为本发明的化合物预期用于药物组合物，所以应当容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60纯、更适宜地至少75纯、优选至少85纯、尤其是至少98纯根据重量计算来提供。化合物的不纯制备物可以用于制备用于药物组合物的更纯形式；化合物的这些较不纯的制备物应当含有

34、至少1、更适宜地至少5、优选10至59的本发明化合物。0073本发明包括全部可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或质量数的原子置换。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C，氯例如36CL，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，以及硫例如35S。0074某些同位素标记的式I化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚3H和碳1414C由于其易于掺入和现成的检测方法，

35、可特别用于此目的。较重同位素取代如氘2H可提供某些治疗优点，这是由于其有更好的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需要，且因此可在某些情况下更优选。正电子发射同位素取代，如11C、18F、15O和13N可用于检查底物受体占有率的正电子发射断层显像PET研究。0075同位素标记的式I化合物通常可使用适宜的同位素标记试剂替换从前使用的非标记试剂、通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例中描述的那些相似的方法而制备。0076依照本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、D6丙酮或D6DMSO。0077合成0078本发明化合物可通过以下一般合成路径来合成，

36、其具体实例在实施例中更详细地描述。0079流程10080说明书CN102015691ACN102015701A7/27页120081可以使用上面一般流程来制备其中R3和R4均是H的式I化合物。在流程1中，L1、L2和L3均是适宜的离去基团，例如卤素基团。此外，技术人员应理解，可以使用R1H和R2H的替代试剂，例如用不同的离去基团或使用试剂的盐形式。所需的具体化合物可以通过选择适宜的原料、试剂和反应条件来制备。0082上面流程中的原料和试剂均市售可得或可以按照文献先例来制备。0083上面流程显示其中R3和R4均是H的式I化合物的合成。然而，技术人员应理解，其中R3和R4不是H的式I化合物可以通过

37、用适宜的原料、试剂和反应条件、依据类似的合成路径来合成。0084其中X是N的式I化合物可以通过使用适宜的吡啶基原料来合成，其中X是CR4的式I化合物可以通过用适宜的苯基反应物替代吡啶基反应物、依据类似的合成路径来合成。0085技术人员应理解，可以颠倒最后两步的顺序。就是说，在L2被R1替代之前L1可以被R2替代。0086式I化合物可以例如使用实施例中所详细描述的反应和技术或其修改来制备。该反应可以在适于所用的试剂和物质并且适于实现转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员应该理解，分子中存在的官能度应当与预期转化一致。有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特别的方法流程替换另一个，以便获得所需

38、的本发明化合物。0087上面反应流程图中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以以其完整的详细形式存在需要时存在适合的保护基，如本领域技术人员所理解，或以前体形式存在，其随后可以通过本领域技术人员熟知的方法加工成其最终形成。还可以在合成顺序中的不同阶段或在合成顺序结束后加入取代基。在很多情况下，常用的官能团处理方法可用于将一种中间体转化成另一种中间体，或将一种式I化合物转化成另一种式I化合物。这些处理方法的实例是将酯或酮转化为醇；将酯转化为酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；以及很多其他处理方法。还可以应用常规反应例如烷基化、酰化、卤化或氧化反应加入取代基。此类处理方法

39、是本领域众所周知的，并且很多参考文献概述了这些处理方法的操作和方法。给出说明书CN102015691ACN102015701A8/27页13用于很多官能团处理方法以及通常用于有机合成领域的其他转化的实施例和原始文献参考的某些参考文献是MARCHSORGANICCHEMISTRY，第5版，WILEYANDCHICHESTER编写2001；COMPREHENSIVEORGANICTRANSFORMATIONS，LAROCK，编写，VCH1989；COMPREHENSIVEORGANICFUNCTIONALGROUPTRANSFORMATIONS，KATRITZKY等人丛书编辑，PERGAMON19

40、95；和COMPREHENSIVEORGANICSYNTHESIS，TROSTANDFLEMING丛书编辑，PERGAMON1991。还应认识到，该领域中任何合成线路的设计中的另一个主要考虑是慎重选择用于保护本发明描述的化合物中所存在的活性官能团的保护基。可以选择相同分子内的多种保护基以便可以将这些保护基中的每个除去而不除去同一分子中的其他保护基，或者使用同一反应步骤将数个保护基除去，这取决于所需的结果。对于受过培训的从业人员来说，描述很多备选方案的权威书目是GREENEANDWUTS，PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS，WILEYANDSONS1999。00

41、88作为本发明的另一个方面，还提供了用于制备游离或盐或溶剂合物形式的式I化合物的方法。0089根据本发明的另一方面，提供了制备式I化合物的方法，其包括以下步骤0090A将式II化合物00910092其中X和R1如上文任意所定义且L1是适宜的离去基团，例如卤素原子，与化合物R2A2反应，其中R2如上文任意所定义且A2是适宜的反应性基团，例如H、代硼酸或代硼酸酐；或0093B将式III化合物00940095其中X和R2如上文任意所定义且L2是适宜的离去基团，例如卤素原子，与具有式R1A1的化合物反应，其中R1如上文任意所定义且A1是适宜的离去基团，例如H、代硼酸或代硼酸酐。0096在上面方法中，术

42、语“反应性基团”是指包括所有能赋予R1或R2适宜反应性以便R1或R2适当时替代L2或L1的基团。这些反应性基团包括例如在靶催化交叉偶联反应和氢原子的情况下其中在反应之前或期间将反应物去质子化以形成带负电荷的基团说明书CN102015691ACN102015701A9/27页14的代硼酸和代硼酸酐。0097本发明的活性剂用作活化素样激酶“ALK”5抑制剂。至少许多这些化合物也用作ALK4抑制剂。0098TGF1是细胞因子家族的原型成员，所述细胞因子家族包括TGF、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白和苗勒MULLERIAN抑制物质，其通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族信号传导。这些受体可以分成两类I

43、型或活化素样激酶ALK受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于ALK受体A没有富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，B具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和C共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于II型受体激活是关键的。数项研究已经表明TGF信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF的存在下，II型受体使TGF的I型受体ALK5的GS结构域磷酸化。ALK5继而磷酸化两个羧基末端丝氨酸处的胞质蛋白SMAD2和SMAD3。磷酸化的SMAD蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基

44、质的基因。因此，本发明的优选化合物是选择性的，因为它们抑制I型受体。0099活化素以类似于TGF的方式转导信号。活化素与丝氨酸/苏氨酸激酶活化素II型受体ACTRIIB结合，激活的II型受体超磷酸化ALK4的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基。激活的ALK4继而磷酸化SMAD2和SMAD3。随后形成含有SMAD4的杂SMAD复合物，导致活化素诱发的基因转录的调节。0100TGF1轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾脏疾病和血管疾病发生和进展的早期和持续性的贡献者。BORDERWA等人，NENGLJMED，1994；33119，128692。此外，TGF1还通过TGF1受体ALK5对SMAD3的磷酸化

45、而在纤连蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂1硬化沉积物的组分的形成中起作用。ZHANGY等人，NATURE，1998；3946696，90913；USUIT等人，INVESTOPHTHALMOLVISSCI，1998；3911，198190。0101肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因，并且是卫生保健费用的重要因素。TGF1已经牵涉于多种肾脏纤维化障碍。BORDERWA等人，NENGLJMED，1994；33119，128692。TGF1在急性和慢性肾小球肾炎YOSHIOKAK等人，LABINVEST，1993；682，15463、糖尿病性肾病YAMAMOTO，T等人，1993，PNA

46、S90，18141818、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病BORDERWA等人，NENGL5JMED，1994；33119，128692中升高。在这些疾病中，TGF1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三条证据提示TGF1与基质产生之间具有因果关系。第一条，外源TGF1可以在体外引起正常肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白并抑制蛋白酶活性。第二条，抗TGF1的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三条，TGF1转基因小鼠或TGF1基因向正常大鼠肾脏中的体内转染，导致肾小球硬化症迅速发展。KOPPJB等人，LABINVEST，1996；746，9911003。

47、因此，抑制TGF1活性表明可作为慢性肾脏疾病的治疗介入。0102TGF1及其受体在受损的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成说明书CN102015691ACN102015701A10/27页15中显示SALTISJ等人，CLINEXPPHARMACOLPHYSIOL，1996；233，193200。此外，TGF1还是平滑肌细胞“SMC”体外迁移的有效刺激物，SMC在动脉壁中的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在内皮细胞产物相对总胆固醇的多变量分析中，TGF1受体ALK5与总胆固醇相关P0001BLANNAD等人，ATHEROSCLEROSIS，1996；12012，22

48、16。此外，源自人动脉粥样硬化病变的SMC具有增加的ALK5/TGFII型受体比率。因为TGF1在纤维增殖性血管性损伤中被过度表达，所以受体I变体细胞将被允许以缓慢但失控的方式生长，而同时超量产生细胞外基质组分MCCAFFREYTA等人，JR，JCLIN；INVEST，1995；966，266775。TGF1被免疫定位到其中发生活性基质合成的动脉粥样硬化病变中的非泡沫状巨噬细胞，这提示非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF依赖性机制参与调节动脉粥样硬化重塑中的基质基因表达。因此，抑制TGF1对ALK5的作用也表明用于动脉粥样硬化和再狭窄。0103肝纤维化是响应于被许多物质如乙型肝炎和丙型肝炎病毒、酒精

49、或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡创伤愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌参见GRESSNER等人2006JCELLMOLMED2006，1017699的综述文章。0104已知有数条细胞信号传导途径在慢性肝损伤后被改变。0105有许多文件证明TGF1信号传导、其受体和相关的SMAD信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞类型中。已经发现TGF1的循环水平在包括肝纤维化在内的纤维化疾病的多种动物模型中升高。具有TGF1过度表达的转基因小鼠在包括肝、肾、肺和心脏在内的多个器官中发展纤维化。显然，升高的TGF信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGF抑制剂在纤维化模型中的数项研究中被进一步证实。TGF通过与两种SER/THR激酶受体TGFRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性负相TGFRII在二甲基亚硝胺引起的肝纤维化大鼠模型中显示出有益的作用参见QI等人1999PROCNATLACADSCI9623459和NAKAMURA等人2000HEPATOLOGY3224755。使用反义方法抑制TGF表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化参见ARIAS等人2003BMCGASTROENTERO