一种2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其类似物的制备方法.pdf

1、10申请公布号CN101973924A43申请公布日20110216CN101973924ACN101973924A21申请号201010501487322申请日20100930C07D209/08200601C07D209/4220060171申请人合肥立方制药有限公司地址230088安徽省合肥市长江西路669号72发明人季俊虬高美华李孝常陈军74专利代理机构安徽合肥华信知识产权代理有限公司34112代理人余成俊54发明名称一种2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其类似物的制备方法57摘要一种2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其类似物的制备方法，该方法是以肟基戊酮3代替2，3戊二酮

2、2偶氮苯作为反应原料，以锌粉为还原剂，低级脂肪酸为溶媒，碱金属醋酸盐为催化剂、惰性气体为保护剂进行还原环合反应，不仅能够高收率地得到本发明的目标合成物，尤其杜绝了因使用2，3肟二酮2偶氮苯为原料而导致产生有害副产物N苯亚氨基1，3环己二酮，从而实现了清洁生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页CN101973928A1/1页21一种2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其类似物的制备方法，其特征是以1，3环己二酮和肟基戊酮3为环合反应原料，以醋酸为溶媒，锌粉为还原剂，以苛性碱或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属羧酸盐为催化剂，在惰性气体保护下完

3、成还原环合反应当R1ME，R2ET，R3H时，反应原料是肟基戊酮3和1，3环己二酮，对应的反应产物为2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚；当R1COOC2H5，R2CH3，R3H时，反应原料是2酮基3肟基丁酸乙酯和1，3环己二酮，对应的反应产物是2甲酸乙酯基3甲基4酮4，5，6，7四氢吲哚；当R1COOC2H5，R2R3CH3时，反应原料是2酮基3肟基丁酸乙酯和5甲基1，3环己二酮，对应的反应产物是2酮基3肟基丁酸乙酯4酮4，5，7三氢吲哚；2按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于环合反应中，1，3环己二酮与肟基戊酮3的摩尔比例为10520；1，3环己二酮与锌粉的摩尔比例为11040。3按

4、照权利要求1所述的制备方法，其特征在于还原环合反应溶媒为14个碳原子的低级脂肪酸，优选醋酸。1，3环己二酮与粗酸的重量比例150200。4按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的苛性碱选自苛性钠或苛性钾，碱金属碳酸盐选用碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐选用碳酸氢钠，碱金属羧酸盐选用无水醋酸钠或无水醋酸钾。优选苛性钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠和无水醋酸钠。所述的醋酸与苛性钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水醋酸钠摩尔比例分别为1002005；1001003；1002006和1001005。5按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于环合反应时间为10100小时，反应温度为室温至回流温度。6按照权利要求1

5、所述的制备方法，其特征在于环合反应完成后，先滤除醋酸锌渣后，再将滤液直接用常水中水析，经过滤、洗涤得到反应产物粗品。7按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的粗品可以在低级脂族酮和低级脂族醇中重结晶。8按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于可通过酸化真空蒸发碱化浓缩冷却结晶的方法，将含有大量醋酸根的碱化母液回收得到高纯度的结晶醋酸钠或醋酸钾。权利要求书CN101973924ACN101973928A1/6页3一种2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其类似物的制备方法技术领域0001本发明属于有机化合物的合成领域，具体涉及一种医药化工中间体的合成的制备方法。背景技术0002本发明的目

6、标合成物2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其结构类似物是一类重要的的医药化工产品合成中间体，其化学结构式如下00030004当R1ME，R2ET，R3H时。反应原料是肟基戊酮3和1，3环己二酮，对应的反应产物为2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚；0005当R1COOC2H5，R2CH3，R3H时，反应原料是2酮基3肟基丁酸乙酯和1，3环己二酮，对应的反应产物是2甲酸乙酯基3甲基4酮4，5，6，7四氢吲哚；0006当R1COOC2H5，R2R3CH3时，反应原料是2酮基3肟基丁酸乙酯和5甲基1，3环己二酮，对应的反应产物是2酮基3肟基丁酸乙酯4酮4，5，7三氢吲哚；0007上述化合物的

7、合成方法前人研究较少，仅有的一篇合成文献PHARMACEUTICCHEMJOUR1972，69578579所披露本发明目标物分子结构中吡咯环的合成供体是2，3戊二酮2苯腙，而不是肟基戊酮3或其他形式的衍生物。其作者还认为，若以其他形式的供体为原料，则收率佷低，没有应用价值。然而，前者不仅合成成本高，而且当用它作为本发明目标合成物的合成原料时，将产生一个特殊的副产物N苯亚氨基1，3环己二酮，它的产生既消耗了等摩尔的1，3环己二酮，尤其是此副产物对环境有害，又不易生化降解。因此，若以2，3戊二酮2苯腙为本发明目标物的合成原料，在合成成本及环境效益方面均存在较大问题，尤其与当今绿色化工的环保总体目标

8、相悖。0008本发明内容0009基于以上理由，本发明的目的是提供一种制备和生产2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其结构类似物的新方法。该方法直接用肟基戊酮3代替2，3戊二酮2苯腙作环合反应原料，在惰性气体保护下，用冰乙酸为溶媒，以碱金属醋酸盐为催化剂，与1，3环己二酮进行环合反应。然后将反应液水析，再过滤得到环合粗品。此粗品经用丙酮或醇类溶剂一次精制便得到高纯度的目标产品2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚。收率70非但不低，反而高于对比文献60水平。0010本发明还首次公开了从含有大量醋酸根的水析母液中经济而定量地回收醋酸钠说明书CN101973924ACN101973928A2/6

9、页4或钾的可行方法。0011一种2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其类似物的制备方法，其特征是以1，3环己二酮和肟基戊酮3为环合反应原料，以醋酸为溶媒，锌粉为还原剂，以苛性碱或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属羧酸盐为催化剂，在惰性气体保护下完成还原环合反应00120013当R1ME，R2ET，R3H时，反应原料是肟基戊酮3和1，3环己二酮，对应的反应产物为2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚；0014当R1COOC2H5，R2CH3，R3H时，反应原料是2酮基3肟基丁酸乙酯和1，3环己二酮，对应的反应产物是2甲酸乙酯基3甲基4酮4，5，6，7四氢吲哚；0015当R1COOC2H5，R2R

10、3CH3时，反应原料是2酮基3肟基丁酸乙酯和5甲基1，3环己二酮，对应的反应产物是2酮基3肟基丁酸乙酯4酮4，5，7三氢吲哚；0016环合反应中，1，3环己二酮与肟基戊酮3的摩尔比例为10520；1，3环己二酮与锌粉的摩尔比例为11040。0017还原环合反应溶媒为14个碳原子的低级脂肪酸，优选醋酸。1，3环己二酮与粗酸的重量比例150200。0018所述的苛性碱选自苛性钠或苛性钾，碱金属碳酸盐选用碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐选用碳酸氢钠，碱金属羧酸盐选用无水醋酸钠或无水醋酸钾。优选苛性钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠和无水醋酸钠。所述的醋酸与苛性钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水醋酸钠摩尔比例分别为1

11、002005；1001003；1002006和1001005。0019环合反应时间为10100小时，反应温度为室温至回流温度。0020环合反应完成后，先滤除醋酸锌渣后，再将滤液直接用常水中水析，经过滤、洗涤得到反应产物粗品。0021所述的粗品可以在低级脂族酮和低级脂族醇中重结晶。0022可通过酸化真空蒸发碱化浓缩冷却结晶的方法，将含有大量醋酸根的碱化母液回收得到高纯度的结晶醋酸钠或醋酸钾。0023本发明方法的设计理由和优势如下00241将肟基戊酮3作为本发明目标合成物分子结构中吡咯环的合成供体，应是结构最简单、最经济且最能体现环境效益的合成原料。因为它于1，3环己二酮的直接环合副产物是最清洁、

12、最简单的水分子。关于它的制备方法，见本申请人2009年的专利申请书一种肟基戊酮3及其衍生物的制备方法。申请号00252由于肟基戊酮3在酸性及加热条件下的稳定性不及2，3戊二酮2苯腙说明书CN101973924ACN101973928A3/6页5及其结构类似物，因此，我们将在醋酸醋酸盐的反应介质中的还原环合反应放在充斥惰性气体的氛围下进行。对比试验的结果表明是否实施惰性气体保护，无论反应液和粗品的外观颜色，还是产品产率和纯度都存在明显差异。00263由于环合产品不宜长时期经受强热，因此，在本发明方法中直接将反应液倒入冷水中使产物自水相中析出，从而获得目标物粗品。关于存在于母液中的大量稀醋酸，我们

13、则采用另一种简便而经济的方法以醋酸盐的形式几乎定量地回收利用。从而避免了因长时期的高温蒸发回收醋酸对目标产品质量和得率所产生的严重影响。00274虽然本发明目标合成物可以在甲醇、乙醇和丙酮中重结晶，但综合对比试验的结果表明丙酮优于醇类溶剂。在醇类溶剂中，异丙醇为优，丙酮水和醇水混合溶剂精制效果较差。而在前述对比文献方法中，目标产品则是从丙酮水混合溶剂中得到的。00285由于上述2、3、4三项措施的综合效应，使得本发明方法在改变合成原料后环合收率非但未下降，反而比对比文献收率提高15以上。因此，本发明方法不仅能实现清洁生产，并具有成本优势。00296由于肟基戊酮3和1，3环己二酮都具有水溶性，且

14、生物降解性好，通过水析结晶以及其后的水洗结晶过程，使得环合产品与少量未作用的肟基戊酮3和1，3环己二酮得到简便而充分的分离。而且此二物很容易被生物降解。00307本发明方法中用盐酸、硫酸或稀盐酸或硫酸酸化真空蒸发碱中和真空浓缩和冷却结晶的方式将含醋酸母液中的稀醋酸定量转化为市场紧俏的商用结晶醋酸钠或醋酸钾。不仅充分回收并利用了废弃资源，且经营所得足以冲抵原料醋酸的采购成本，使得环境和经济效益兼收并得。具体实施方式00312甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚及其类似物的制备方法以1，3环己二酮和肟基戊酮3为环合反应原料，以醋酸为溶媒，锌粉为还原剂，以苛性碱或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属羧酸盐

15、为催化剂。在惰性气体保护下完成环合反应00320033当R1ME，R2ET，R3H时，反应产物为2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚。0034具体反应条件如下00351还原环合反应原料1，3环己二酮与肟基戊酮3的摩尔比例为10520，优选11016；00362还原环合反应原料1，3环己二酮与锌粉的1比例为11040。优选11530；00373用于还原环合反应的溶媒可以是醋酸、甲酸、丙酸和丁酸；优选醋酸。原料1，说明书CN101973924ACN101973928A4/6页63环己二酮与醋酸的重量比例为150200，优选170150；00384用作还原环合反应的催化剂为无水醋酸钠。也可以用苛性

16、碱或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，包括它们的钠盐和钾盐代替无水醋酸钠。因为他们与冰乙酸的中和产物就是无水醋酸钠。醋酸与催化剂苛性钠、碳酸钠、碳酸氢钠和无水醋酸钠的摩尔比例分别为10020051001003；1002006和1002006。003951，3环己二酮与肟基戊酮3在上述条件下的还原环合反应温度为室温沸点温度；优选5085温度；反应时间为10100小时，优选1565小时。00406加入锌粉前后和保温反应过程中需在惰性气体保护下进行。优选氮气和氩气。00417环合反应完毕，适度降温后过滤除醋酸锌渣。并将滤液含洗液均匀倒入常水中水析结晶。滤液含醋酸洗液与常水的体积比例为1120倍优选13110倍

17、；00428将水析结晶物过滤去母液，粗结晶用常水洗去醋酸根和未作用的部分原料，得到2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚结晶湿粗品。00439经干燥后的2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚粗品可在甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮或丁酮中重结晶，优选丙酮和异丙醇。其中，粗品与丙酮或异丙醇的重量比例为1212，优选1410。004410含大量醋酸的2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚粗品过滤母液经酸化、真空蒸发、碱中和、真空浓缩以及冷却结晶的方法使之定量地转化为有商业价值的结晶醋酸钠盐或钾盐。0045本发明2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚的制备方法同样适用于如权利要求1所述的其他两种类似物的制备

18、。0046以下为2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚的制备实施例。0047实施例10048原辅料规格及配比00491，3环己二酮工业级，含量991133G10MOL0050肟基戊酮3自制，含量991454G125MOL0051锌粉工业级，含量90178G245MOL0052冰乙酸1试剂级，含量991350G2225MOL0053冰乙酸2试剂级，含量994200G692MOL0054无水碳酸钠试剂级，含量99214G002MOL0055氮气工业级，纯度9999流量以均匀鼓泡为宜0056纯化水自制5100ML0057丙酮试剂级，含量991200ML0058活性炭药用级08G0059制备过程006

19、0在装有电动搅拌器、回流冷凝器、温度计和气体导入、导出管的2000ML四口反应瓶中一次投入醋酸，搅拌下均匀加入无水碳酸钠。至全溶后一次投入1，3环己二酮和肟基戊酮3。继续升温至50，于快速搅下间歇加入锌粉。然后向反应瓶内持续而均匀地引入氮气流氮气出口管末端连接鼓泡器，控制流速以均匀鼓泡为准。同时用油浴继说明书CN101973924ACN101973928A5/6页7续升温至80，搅拌反应约55HR。其间根据HPLC法检测结果判别反应终点。0061反应结束后趁热过滤，并用热醋酸洗涤滤渣3次180140100ML。合并滤液和洗液，于快速搅拌下均匀倒入配比量的常水中水析结晶。放置过夜后真空过滤，滤饼

20、用纯化水洗去醋酸根，再真空干燥至干得到1552G2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚粗制品，纯度925HPLC。0062将1500G粗品和1000ML丙酮倒入2000ML烧瓶中，水浴加热至全溶，加入08G活性炭后回流脱色10分钟。趁热过滤，滤液冷至5以下再冷却结晶过夜再过滤，滤饼经用少量冷溶媒洗涤3次806050ML，再真空干燥至干，得到白色亮泽的一析物成品1270G收率705。MP18231829文献值182183，自苯中结晶，含量996HPLC。0063元素分析0064分析值C7455；H857；N783；0065计算值C7453；H853；N790；0066实施例20067原辅料规格及

21、配比00681，3环己二酮工业级，含量991133G10MOL0069肟基戊酮3自制，含量991454G125MOL0070锌粉试剂级，含量99178G245MOL0071冰乙酸1试剂级，含量991350G2225MOL0072冰乙酸2试剂级，含量994200G692MOL0073无水醋酸钠试剂级，含量99415G005MOL0074氮气工业级，纯度9999流量以均匀鼓泡为宜；0075纯化水自制5100ML0076异丙醇试剂级，含量991130ML0077制备过程0078在与实例1装置相同的四口反应瓶中先投入醋酸和无水醋酸钠，再于搅拌下投入1，3环己二酮和肟基戊酮3。升温至50，于快速搅下歇加

22、入锌粉。然后向反应瓶内持续而均匀地引入氮气流出口管末端装置和流速控制同例1。油浴继续升温至沸后回流反应约2HR。其间以HPLC法的检测结果判别反应终点。0079反应结束后趁热过滤，并用热醋酸洗涤滤渣3次180140100ML。合并滤液和洗液，于快速搅拌下均匀倒入配比量的常水中水析结晶。放置过夜后真空过滤，滤饼用纯化水洗去醋酸根，再真空干燥至干，得1552G2甲基3乙基4酮4，5，6，7四氢吲哚粗品，纯度928HPLC。0080将150G粗品950ML异丙醇倒入2000ML烧瓶中，水浴加热至全溶后加入048G活性炭后回流脱色10分钟。趁热过滤，滤液于2以下冷却结晶过夜过滤，滤饼经用相同冷溶媒洗涤

23、3次706050M，再真空干燥至干，得到白色亮泽的一析物成品1276G，收率708。MP18211828，含量995HPLC。0081元素分析0082分析值C7454；H856；N785说明书CN101973924ACN101973928A6/6页80083计算值C7453；H853；N7900084实施例30085取实施例1或实施例2中全批量的含醋酸的粗品母液先用4MOL/L稀盐酸酸化后再置油浴上真空蒸发浓缩并回收稀醋酸至尽。将此稀醋酸用浓度为15的液碱或饱和碳酸钠溶液中和至PH90，再真空浓缩至近饱和浓度，趁热倒入大烧杯并用凉水浴冷却结晶过夜。次日真空过滤或甩滤，充分抽干母液后得晶莹透亮的结晶醋酸钠。含量99。收率96以母液中醋酸根含量计。醋酸钠结晶母液可并入下一批中和液中，并以此方法实现结晶母液的循环利用。说明书CN101973924A