新的前体.pdf

1、10申请公布号CN101965334A43申请公布日20110202CN101965334ACN101965334A21申请号200880113989X22申请日2008102408003466320080226EP0720866320071024GBC07D213/81200601C07D213/89200601C07D213/803200601C07D213/8220060171申请人比艾尔坡特拉有限公司地址葡萄牙圣马梅迪的科罗纳多72发明人DA利尔蒙斯LE基什74专利代理机构上海市华诚律师事务所31210代理人傅强国54发明名称新的前体57摘要本发明涉及一种式I的化合物其中X代表CN、C

2、OOR，其中R代表氢或者羧基保护基、CONR2，其中R代表氢或者羧基保护基，或者硝基；R1、R2、R3、R4、R5彼此独立，代表氢、C1C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；Y代表氢、C1C6烷基、C3C7环烷基、C7C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；并且其中在上述式I中的立体化学上不确定性双键代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010042686PCT申请的申请数据PCT/PT2008/0000422008102487PCT申请的公布数据WO2009/054742EN2009043051INT

3、CL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书8页CN101965335A1/3页21一种如通式I所示的化合物其中X代表CN、COOR、CONR2或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R代表氢或者羧基保护基；R1、R2、R3、R4、R5彼此独立的代表氢、C1C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；Y代表氢、C1C6烷基、C3C7环烷基、C7C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；并且其中上述式I中的立体化学上不确定性双键代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。2如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述取代基R1和X以及R2

4、和R3每个都处于反位。3如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R是氢、C1C6烷基，C3C7环烷基，或者C7C13烷芳基。4如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于，R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苯甲基、4硝基苯甲基、4溴基苯甲基、4甲氧基苯甲基、二苯甲基或者三氯乙基。5如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于，Y是三氟甲基。6制备如权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物的方法，包括通式II的化合物和通式III的化合物之间的反应，通式II如下所示其中X和Y如权利要求1至5中任一项所述，通式III如下所示其中R1、R2、R3、R4和R5如式I中所述，

5、R6是C1C6烷基；Z代表合适的反荷离子，例如CL或者POCL2；并且其中在上述式III中的立体化学上不确定性双键代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。7如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述反应在存在碱的条件下进行。8如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组三甲胺、三乙胺、二异丙权利要求书CN101965334ACN101965335A2/3页3基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N二甲基哌啶、N甲基吡咯烷、1，5二氮杂双环430壬5烯、1，8二氮杂双环540十一7烯或者氢化钠。9如权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述反应在存在溶剂的条件下进行。10如权利要求9所述的

6、方法，其特征在于，所述溶剂选自下组二氯甲烷、1，2二氯乙烷、1，1，2，2，四氯乙烷或者氯苯。11制备如权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物的方法，包括式II的化合物和式IV的化合物之间的反应，式II如下所示其中X和Y如权利要求1至5中任一项所述，式IV如下所示其中R1是氢，R2、R3、R4和R5如式I中所述，并且其中在上述式IV中立体化学上不确定性双键代表E或者Z构型。12如权利要求12或者13所述的方法，其特征在于，所述反应在存在活化剂的条件下进行。13如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述活化剂是乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、琥珀酐、邻苯二甲酸酐或者酰基氯。14如权利要

7、求11至13中任一项所述的方法，其特征在于，使用了碱。15如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述碱选自下组三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N二甲基哌啶、N甲基吡咯烷、1，5二氮杂双环430壬5烯、1，8二氮杂双环540十一7烯或者氢化钠。16用于制备式V的化合物的方法其中R1、R2、R3、X和Y如权利要求1至5中所述，所述工艺包括使如权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物在氨源存在下环化。17如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述氨源是氨水溶液、无水的氨溶液、乙酸铵、氨基磺酸铵或者氨气。18如权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述环化在无水条件下进行。权利

8、要求书CN101965334ACN101965335A3/3页419如通式VI所示的化合物其中R1、R2、R3和Y如权利要求1至5中所述，W代表偕胺肟残基CNOHNH2、CN、COOR、CONR2或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R代表氢或者C1C6烷基。20如权利要求19所述的化合物，其特征在于，Y是CF3并且W选自CONH2和偕胺肟残基CNOHNH2。21如通式VII所示的化合物其中R1、R2、R3和Y如权利要求1至5中所述，V代表偕胺肟残基CNOHNH2、CN、COOR、CONR2或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R代表氢或者C1C6烷基。22如权利要求21所述的化合物，其特征在

9、于，Y是CF3，V选自下组CN、CONH2、偕胺肟残基CNOHNH2和COOR，其中R选自下组氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苯甲基、4硝基苯甲基、4溴基苯甲基、4甲氧基苯甲基、二苯甲基和三氯乙基。23如权利要求1至5中任一项所述的式I的化合物的使用，用于COMT抑制剂或其前体的制备。24如权利要求19或20所述的式VI的化合物的使用，用于COMT抑制剂或其前体的制备。25如权利要求21或22所述的式VII的化合物的使用，用于COMT抑制剂或其前体的制备。权利要求书CN101965334ACN101965335A1/8页5新的前体技术领域0001本发明涉及偕胺肟结构单元的

10、新的前体以及用于制备所述前体的工艺，所述前体用于高效的、作用时间长的儿茶酚O甲基转移酶COMT的外周抑制剂的合成。背景技术0002COMT抑制剂被用作受帕金森病折磨的病人的L多巴DOPA/外周氨基酸脱羧酶AADC抑制剂治疗的辅助剂。COMT抑制剂的使用是基于它们能减少L多巴O甲基化代谢为3O甲基L多巴3OMD。因此，L多巴免于代谢损耗，增加了它的平均血浆浓度并且提高了它的生物有效性。为人所熟知的COMT抑制剂如托卡朋、恩他卡朋显示出一些缺点，如肝脏损伤、体内半衰期短或者不希望有的中枢神经系统的副作用。0003在国际专利申请WO2007/013830中描述了基于硝基儿茶酚衍生物的有效的新的外周C

11、OMT抑制剂，在这里将其完全并入本文以供参考。如上述同一申请中所描述的，通过利用三氟甲基化偕胺肟结构单元获得的上述衍生物的非儿茶酚取代基决定了化合物没有毒性作用。基于硝基儿茶酚衍生物的这种COMT抑制剂的例子如下所示。0004发明内容0005考虑到上述问题，本发明的目的是提供新的工艺和相应的前体，从而更有效地合成基于硝基儿茶酚衍生物的COMT抑制剂。0006通过对三氟甲基化偕胺肟结构单元惊人有效的、通用的合成途径和新的前体的发现，已经能实现上述目地。0007一方面，本发明涉及利用如下通式I的新前体的合成途径0008说明书CN101965334ACN101965335A2/8页60009其中X代

12、表CN、COOR、CONR2，或者硝基，其中R代表氢或者羧基保护基，R代表氢或者C1C6烷基；R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地代表氢、C1C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基HETEROARYLGROUP；Y代表氢、C1C6烷基、C3C7环烷基、C7C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；并且其中上述通式I中的立体化学上不确定性双键UNSPECIFIEDDOUBLEBONDS代表E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。0010在本发明的优选实施方式中，在上述通式I中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C1C6烷基、C1C6卤

13、烷基、C6C12芳基、C7C13芳烷基或者C7C13烷芳基；并且R1至R3代表氢，R4和R5代表甲基。0011在本发明的更优选的实施方式中，在上述通式I中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；并且R1至R3代表氢，R4和R5代表甲基。0012在本发明的最优选的实施方式中，在上述通式I中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基；并且R1至R3代表氢，R4和R5代表甲基。0013本发明也涉及用于制备通式I的化合物的两种工艺。0014用于制备通式I的化合物的第一种工艺包括通式II

14、的化合物与通式III的化合物之间的反应，通式II如下所示00150016II0017其中X和Y如通式I中所述，通式III如下所示00180019其中R1、R2、R3、R4和R5如通式I中所述，R6是C1C6烷基；并且Z代表合适的反荷离子，例如CL或者POCL2；并且其中上述通式III中的立体化学上不确定性双键代表说明书CN101965334ACN101965335A3/8页7E，E；E，Z；Z，E或者Z，Z构型。0020优选地，在上式II中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C1C6烷基、C1C6卤烷基、C37环烷基、C6C12芳基、C7C13芳烷基或者C7C13烷芳基。

15、0021更优选地，在上式II中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；0022最优选地，在上式II中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基。0023优选地，在上式III中，R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基并且R6是正丁基。0024可选地，本发明的第一种工艺利用式III的化合物，其中R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基并且R6是丁基，以及式II的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基

16、；以及其中Y是三氟甲基。0025本发明的第一种工艺的可选的更优选的实施方式是利用式III的化合物，其中R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基并且R6是丁基，以及式II的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是乙基，并且Y是三氟甲基。0026式II和式III的化合物之间的反应优选在存在碱的情况下发生。根据本发明的合适的碱是非亲核性的碱，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N二甲基哌啶、N甲基吡咯烷、1，5二氮杂双环4，3，0壬5烯、1，8二氮杂双环5，4，0十一7烯或者氢化钠被使用。0027优选地，反应在存在有机溶剂如DCM的情况下发生。0028式III中的铵离子可以在维尔斯

17、迈尔哈克VILSMEIERHAACK反应中制备，通过N，N二甲基甲酰胺与活化剂如草酰氯、亚硫酰氯或者三氯氧磷在有机溶剂中反应，接着在010，优选在5的温度下，加入任选的被取代的1乙烯氧基烷，如正丁基乙烯醚。合适的反荷离子Z是本领域中所熟知的，包括CL或者POCL2。优选式II的化合物在2020、优选53的温度下，被加入溶液中，形成N4羧基6，6，6三氟5六羟基2，4二烯亚基DIENYLIDENEN甲基甲烷铵氯化物METHYLMETHANAMINIUMCHLORIDE衍生物。接着通过用无机酸如HCL、H2SO4、或者H3PO4的水溶液猝灭来生成式I的化合物。在优选的实施方式中，酸是HCL。优选地

18、，猝灭步骤在020的温度下是进行，更优选地在510下进行，最优选地在8下进行。0029优选地，上述反应中使用的有机溶剂对VILSMEIER试剂应是惰性的。合适的溶剂可以选自下组二氯甲烷、1，2二氯乙烷、1，1，2，2四氯乙烷或者氯苯或者它们的混合物。0030在上述工艺中，离析物和中间产物的立体化学不太重要，因为在反应期间立体化学被平衡。优选地，获得的式I的化合物的立体化学是这样的以致于取代基R1和X以及R2和R3每个都处于反式位置。然而，具有顺式位置的化合物以及混合物即E，E，E，Z，Z，E和Z，Z异构体也是容许的。0031用于制备化合物I的第二种工艺包括上述式II的化合物和式IV的化合物之间

19、的反应，在式II中，X代表CN、COOR，其中R代表氢或者羧基保护基、CONR2，其中R代表氢或者C1C6烷基、C37环烷基或者C713烷芳基，或者硝基；并且Y代表氢、C1C6烷基、C1C6卤烷基如三氟甲基、C3C7环烷基、C7C13烷芳基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂说明书CN101965334ACN101965335A4/8页8芳基；式IV的化合物如下所示00320033其中R1代表氢，R2、R3、R4、R5彼此独立地代表氢、C1C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基。0034优选地，在本发明的第二种工艺中，在式II中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中

20、R代表氢、C1C6烷基、C1C6卤烷基、C6C12芳基、C7C13芳烷基或者C7C13烷芳基。0035更优选地，在本发明的第二种工艺中，在上述式II中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基。0036最优选地，在本发明的第二种工艺中，在上述式II中，Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基。0037优选地，在本发明中，在上述式IV中，R1至R3是氢原子，并且R4和R5是甲基。0038在可选的优选实施方式中，用于制备通式I的化合物的第二种工艺利用了式IV的化合物，其中R1至R3是氢

21、原子，并且R4和R5是甲基，以及式II的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；以及其中Y是三氟甲基。0039在更优选的可选的实施方式中，用于制备通式I的化合物的第二种工艺利用了式IV的化合物，其中R1至R3是氢原子，R4和R5是甲基，以及式II的化合物，其中X是CN或者COOR，其中R是乙基并且Y是三氟甲基。0040式II和IV的化合物之间的反应优选在存在活化剂的情况下进行。典型的活化剂包括乙酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、苯磺酸酐、琥珀酸酐、邻苯二甲酸酐或者酰基氯。在本发明的优选实施方式中，活化剂是乙酸酐

22、。在式I的化合物的制备中，除了活化剂外，非亲核性的碱，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、N，N二甲基哌啶、N甲基吡咯烷、1，5二氮杂双环430壬5烯、1，8二氮杂双环540十一7烯或者氢化钠也被使用。优选地，上述反应在没有碱的条件下进行。优选地，反应在0100的温度下、优选在室温下进行。0041式II和IV的化合物之间的反应可以导致相应的中间体烯醇酯ENOLACETATE的原位生成。0042本发明还涉及用于制备式V的化合物的工艺，式V如下所示0043说明书CN101965334ACN101965335A5/8页90044其中X代表CN，COOR，其中R代表氢或者羧基保护基如C

23、1C6烷基、C37环烷基以及C713烷芳基；CONR2，其中R代表氢、C1C6烷基、C37环烷基或者C713烷芳基；或者硝基；R1、R2、R3彼此独立，代表氢、C1C6烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；Y代表氢、C1C6烷基、卤素、C3C7环烷基、C7C13烷芳基、三氟甲基、氰基、硝基、取代芳基或者取代杂芳基；此工艺包括将上述式I的化合物进行环化反应。0045本发明环化工艺的优选实施方式使用了式I的化合物，其中Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表氢、C1C6烷基、C37环烷基、C1C6卤烷基、C6C12芳基、C7C13芳烷基或者C7C13烷芳基；并且R1

24、至R3代表氢以及R4和R5代表甲基。0046本发明环化工艺的更优选的实施方式使用了式I的化合物，其中Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表甲基、三氟甲基、二苯甲基、乙基、三氯乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苯基、或者苯甲基；并且R1至R3代表氢以及R4和R5代表甲基。0047本发明环化工艺的最优选的实施方式使用了式I的化合物，其中Y代表三氟甲基并且X代表CN或者COOR，其中R代表乙基；并且R1至R3代表氢以及R4和R5代表甲基。0048优选地，式I的化合物的环化在存在氨源时进行，比如在甲醇、乙醇、异丙醇或者丁醇中的氨溶液，乙酸铵，氨基磺酸铵或者直接以气态被引入的氨气。优选地，

25、化合物V的制备在6070的温度下，在质子介质中进行，更优选在醇介质中进行，最优选在甲醇或者水中进行。0049在可选的实施方式中，反应在无水的情况下进行，比如通过使用无水溶剂和气态铵。0050式I的化合物的环化生成吡啶的衍生物，其可以转变为下式VI的化合物00510052其中R1、R2、R3和Y如式V中所述并且W代表偕胺肟部分CNOHNH2。这种含有偕胺肟的化合物是重要的合成恶二唑OXADIAZOLYL型COMT抑制剂的中间体。因此，通过前体其中W是CN、CONR2，其中R代表氢或者C1C6烷基、或者COOR，其中R如在式I中所述，本发明也可以得到式VI的化合物，其中W代表偕胺肟部分。0053优

26、选地，在式VI中，Y是CF3并且W选自CONH2和偕胺肟残基CNOHNH2。0054如果恶二唑OXADIAZOLYL型COMT抑制剂包括吡啶N氧化物结构单元，那么它们是特别有效的。因此，式VI的化合物还是重要的用于式VII的化合物的前体，式说明书CN101965334ACN101965335A6/8页10VII如下所示00550056其中R1、R2、R3和Y如式I中所述，并且V是CN、偕胺肟残基CNOHNH2、硝基、CONR2，其中R代表氢或者C1C6烷基，或者COOR，其中R如式I中所述。0057优选地，在式VII中，Y代表CF3并且V选自下组CN、CONH2、偕胺肟残基CNOHNH2和CO

27、OR，其中R选自下组氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、苯甲基、4硝基苯甲基、4溴基苯甲基、4甲氧基苯甲基、二苯甲基和三氯乙基。具体实施方式0058用下面的例子阐述本发明。0059实施例1乙基5二甲胺基22，2，2三氟乙酰五2，4二烯酸DIENOATE的制备0060在配有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和N2入口的5L的三颈圆底烧瓶中，将5160G0706MOL的N，N二甲基甲酰胺溶解在2L的DCM中。在N2下，将透明溶液冷却至0，并且在30分钟内将草酰氯897G，617ML，0707MOL逐滴地加入。在加入的过程中，形成白色的沉淀物。反应混合物被允许升温至室温，并搅拌2小时。再

28、次冷却至0，并将1乙烯氧丁烷14120G，182ML逐滴地加入，并保持内部温度低于5。加入持续45分钟。然后移去冷却浴，反应在N2下搅拌2小时。再一次将浅黄色的均匀溶液冷却至5，并将乙基三氟乙酰乙酸9997G，0543MOL快速地加入，接着加入三乙胺157G，217ML，1557MOL，并保持温度低于3。移去冷却浴，并且将红色的多相反应混合物搅拌5分钟。于是在低于8时将750ML的1NHCL加入。生成的双相混合物被分离，用100MLDCM提取水相。用300300ML水两次洗涤合并的有机相，并用MGSO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并用200ML甲苯再次蒸发。生成的红色的流性油静置过夜结晶。粗

29、晶体和100ML石油醚一起被研磨，过滤，用石油醚洗涤并在空气中干燥。0061收率8060G橙色晶体56，MP700062实施例2乙基5二甲胺基22，2，2三氟乙酰五2，4二烯酸DIENOATE的制备0063在20ML梨形烧瓶中，乙基4，4，4三氟3氧代丁酸盐OXOBUTANOATE300G，1629MMOL，3二甲胺基丙烯醛263G，266MMOL被放入乙酸酐58ML中，得到棕色溶液。反应混合物被搅拌10分钟。薄层层析TLC显示反应结束。将反应混合物溶解在DCM中。用1N的HCL溶液、水洗涤有机相，然后用MGSO4干燥。在过滤和蒸发后，生成的深红色油从石油醚和二乙醚的混合物中结晶出来。0064

30、收率356G83，MP70说明书CN101965334ACN101965335A7/8页110065实施例35二甲胺基22，2，2三氟乙酰五2，4二烯腈DIENENITRILE的制备0066在配有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗和N2入口的500ML三颈圆底烧瓶中，888G1216MMOL的N，N二甲基甲酰胺溶解在350ML的DCM中。在N2下，透明溶液被冷却至0，并且在30分钟内将草酰氯106ML，1543G，1216MMOL逐滴地加入。在加入的过程中，形成白色的沉淀物。反应混合物被允许升温至室温，并搅拌2小时。再次冷却至0，并将1乙烯氧丁烷2432G，314ML逐滴地加入，并保持内部温度低于5

31、。加入持续30分钟。然后，移去冷却浴，反应在N2下搅拌2小时。再一次将浅黄色的均匀溶液冷却至5，并将4，4，4三氟3氧代丁腈1282G，9357MOL快速地加入，接着加入三乙胺307G，42ML，304MMOL，并保持温度低于3。移去冷水浴，并且将红色的反应混合物搅拌5分钟。于是在低于8时将300ML的1NHCL加入。生成的双相混合物被分离，用50MLDCM提取水相。用100ML水两次洗涤合并的有机相，并用MGSO4干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并用200ML甲苯再次蒸发。生成的橙色粗晶体和二乙醚一起被研磨，过滤，用石油醚洗涤并在空气中干燥。0067收率1039G黄色晶体51，MP165006

32、8实施例45二甲胺基22，2，2三氟乙酰五2，4二烯腈DIENENITRILE的制备0069将乙酸酐778ML，82MMOL中的3二甲胺基丙烯醛354G，357MMOL加到20ML梨形烧瓶中的4，4，4三氟3氧代丁腈300G，2189MMOL中，得到棕色溶液。然后反应混合物被搅拌10分钟。薄层层析TLC显示反应结束。将黑色的溶液溶解在DCM中。用1N的HCL溶液、水洗涤有机相，并用MGSO4干燥。在过滤和蒸发后，生成的深棕色晶体从二乙醚中过滤出来，并从热的异丙醇大约35ML中再结晶。0070收率225G47，MP1650071实施例5乙基2三氟甲基烟酸盐的制备0072在配有磁力搅拌器和回流冷凝

33、器的1L单颈圆底烧瓶中，乙基5二甲胺基22，2，2三氟乙酰五2，4二烯酸DIENOATE8050G，3038MMOL溶解在甲醇700ML和25水溶性氨溶液240ML的混合物中。然后反应混合物被加热至70，保温20分钟。接着将其冷却至室温并通过在真空下蒸发去除甲醇。用水200ML稀释残留物，并用二乙醚2300ML提取。用盐水200ML洗涤有机相，并用MGSO4干燥并过滤。在真空下蒸发溶剂，得到650G红色的油。粗制品对于下一步是足够纯的。0073然而，为了提高酯的纯度，在MGSO4干燥后通过短的硅胶塞进行过滤，并且蒸发滤液，得到599G的浅黄色流性油90。0074实施例62三氟甲基烟酸腈的制备0

34、075在配有磁力搅拌器和回流冷凝器的500ML单颈圆底烧瓶中，二甲胺基22，2，2三氟乙酰五2，4二烯腈DIENENITRILE13063G，5992MMOL悬浮在甲醇250ML和25水溶性氨溶液23ML的混合物中。然后反应混合物被加热至60，保温35个小时。接着将其冷却至室温并在真空下去除甲醇。用水100ML稀释残留物，并用二乙醚100ML提取。用MGSO4干燥有机相并过滤。在真空下蒸发溶剂，得到1015G红色的油。粗制品可以不需要更进一步纯化而被使用。然而，为了提高纯度，在DCM中红色的油被色谱分说明书CN101965334ACN101965335A8/8页12析，并且收集同质部分，接着进

35、行蒸发，得到67G无色的流性油65。0076实施例73氰基2三氟甲基吡啶1氧化物的制备0077在配有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗和N2入口的500ML的三颈圆底烧瓶中，将995G0058MOL的2三氟甲基烟酸腈溶解在300ML的DCM中。将UHP5438G，0578MOL，55当量一份加至上述橙色溶液中。反应冷却至0，并将TFAA1154G，0550MOL，776ML，95当量逐滴地加入，并保持内部温度低于5。在加入大约20ML的TFFA之后，反应混合物开始变得脱色。在这期间，反应轻微地放热。总的添加时间是大约20分钟。移去冷水浴，反应在N2下搅拌16小时。然后白色的沉淀物未反应的UHP从无色

36、的反应混合物中被过滤出来。用少量的DCM洗涤反应混合物。通过外部的冰浴冷却母液，并通过添加NA2S2O5溶液小心地猝灭，并保持内部温度低于25。反应混合物被另外搅拌30分钟。可观察到形成另一沉淀物CF3CONHCONH2，将其过滤出来，接着用少量的DCM洗涤滤饼。二相被分离。用50ML的DCM提取水相。用100ML水两次洗涤合并的有机相，并用MGSO4干燥。过滤后，在真空下蒸发化合物，得到黄色的油。粗制品在冰箱中静置过夜未晶化。将其加至柱子上，并用DCM甲醇955洗脱。收率55G，61。0078实施例8Z3N羟基氨甲酰亚氨基HYDROXYCARBAMIMIDOYL2三氟甲基吡啶1氧化物的制备0079在500ML单颈圆底烧瓶中，将3氰基2三氟甲基吡啶1氧化物5797G，30835MMOL溶解在96的ETOH174ML中。用50NH2OH水溶液47ML，25当量处理溶液。反应在室温下被搅拌5小时。然后混合物被蒸发至干燥。粗晶体用大约30MLIPA煮沸。通过冰浴冷却混合物，过滤并用少量的IPA洗涤。在真空下用P2O5干燥产物。收率552G81MP230。说明书CN101965334A