作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410778806.3 (22)申请日 2007.03.16 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104672115 A (43)申请公布日 2015.06.03 (30)优先权数据 60/783,556 2006.03.17 US (62)分案原申请数据 200780011079.6 2007.03.16 (73)专利权人 约翰斯霍普金斯大学 地址 美国马里兰州 专利权人 卡尔迪奥克斯尔制药公司 (72)发明人 JP托斯卡诺 FA布鲁克菲尔德AD科昂 SM考特

2、尼LM弗罗斯特 VJ卡利什 (74)专利代理机构 北京律盟知识产权代理有限 责任公司 11287 代理人 林彦 (51)Int.Cl. C07C 311/48(2006.01) C07D 295/096(2006.01) A61K 31/18(2006.01) A61K 31/63(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (56)对比文件 US 6936639 B2,2005.08.30,权利要求14. US 6936639 B2,2005.08.30,权利要求14. 审查员 石继仙 (54)发明名称 作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟

3、 基磺酰胺衍生物 (57)摘要 本发明涉及作为有生理学价值的硝酰氧基 供体的N-羟基磺酰胺衍生物， 换言之， 本发明涉 及在生理学条件下能够提供硝酰氧基(HNO)的N- 羟基磺酰胺衍生物， 它们可以用于治疗和/或预 防对硝酰氧基治疗响应的疾病或病症的发作和/ 或进程， 所述疾病包括心力衰竭和局部缺血/再 灌注损伤。 新的N-羟基磺酰胺衍生物在生理学条 件下能够控速释放NHO， HNO释放的速率可以通过 改变N-羟基磺酰胺衍生物的性质和官能团的位 置而调节。 权利要求书1页 说明书44页 附图1页 CN 104672115 B 2018.11.23 CN 104672115 B 1.一种式(Va

4、)化合物或其药学上可接受的盐： 其中： R2为H； R8为卤素； 且 卤素为F、 Cl、 Br或I。 2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐， 其中R8为Cl。 3.一种化合物或其药学上可接受的盐， 所述化合物为： 4.一种药用组合物， 该药用组合物含有： 权利要求13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐， 以及 药学上可接受的载体。 5.一种权利要求13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于在需要的 个体中调节体内硝酰氧基水平的药物中的用途。 6.一种权利要求13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗、 预防 或延缓有需要的个体对硝酰氧基治疗有响应的疾病或病症发作

5、或进展的药物中的用途。 7.根据权利要求6的用途， 其中所述疾病或病症为心血管疾病或病症。 8.根据权利要求6的用途， 其中所述疾病或病症为心力衰竭。 9.根据权利要求6的用途， 其中所述疾病或病症为急性失代偿性心力衰竭。 权利要求书 1/1 页 2 CN 104672115 B 2 作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物 0001 本申请为申请日为2007年3月16日提交的、 申请号为 “201310086960.X” 、 发明名称 为 “作为有生理学价值的硝酰氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物” 的第一分案申请的第二分 案申请。 母案为PCT申请PCT/US2007/006710

6、进入中国国家阶段、 申请号为200780011079.6 的发明专利申请。 0002 相关申请的交互参考 0003 本申请要求于2006年3月17日提交的发明名称为 “作为新的有生理学价值的硝酰 氧基供体的N-羟基磺酰胺衍生物” 的美国临时专利申请序列号60/783,556的权益， 该专利 申请以其全部内容引入本文作为参考。 0004 关于联邦赞助研发的声明 0005 本发明的部分内容在国家科学基金会许可号CHE-0518406下由政府资助完成。 因 此， 政府在本发明中可以拥有部分权利。 技术领域 0006 本发明涉及药学领域。 具体而言， 本发明涉及作为新的有生理学价值的硝酰氧基 供体的N

7、-羟基磺酰胺衍生物。 背景技术 0007 心力衰竭概述 0008 充血性心衰(CHF)通常为进行性、 危害生命的疾病， 其中心肌收缩被抑制使得心脏 无法泵出返回的足够的血液， 也称为代偿失调。 症状包括呼吸暂停、 疲乏、 无力、 腿部肿胀和 运动不耐性。 进行体检时， 心力衰竭患者通常心率和呼吸频率升高(肺流动性指标)、 水肿、 颈静脉扩张和心脏变大。 CHF最常见的原因为动脉粥样硬化， 它导致向心肌提供血流的心脏 冠状动脉阻滞。 最终， 此类阻滞可能导致心肌梗塞， 随后导致心功能降低， 结果引发心力衰 竭。 CHF的其它原因包括瓣膜心脏病、 高血压、 心脏病毒感染、 酗酒和糖尿病。 某些CH

8、F病例没 有明显的病因， 称为先天性的。 CHF对患有该疾病的患者的影响可能是致命的。 0009 有多种类型的CHF。 两种类型的CHF可以根据心脏泵血循环哪一个阶段更受影响来 确定。 当心脏收缩功能降低时发生收缩期心力衰竭。 心脏没有足够的力量将足够量的血液 泵送到循环中， 导致左心室射血分数降低。 肺充血是收缩期心力衰竭的典型症状。 舒张期心 力衰竭是指心脏在舒张期不能松弛， 无法使得足够的血液进入心室。 需要较高的充盈压力 以维持心输出量， 但是通过左心室射血分数测定的收缩性通常为正常的。 腹部和腿部的肿 胀(水肿)为舒张期心力衰竭的典型症状。 心力衰竭个体通常会患有一定程度的收缩期心力

9、 衰竭和舒张期心力衰竭。 0010 CHF也可以根据其严重程度分类。 纽约心脏协会将CHF分为四类： I类没有明显症 状， 身体活动不受限制； II类在正常活动期间或之后会产生某些症状， 轻度身体活动限制； III类在很少的正常活动下就会产生症状， 中度至严重的身体活动限制； IV类在休息时就有 严重的症状， 严重至全部身体活动限制。 当患有该疾病时， 个体患者通常会逐渐经历以上阶 说明书 1/44 页 3 CN 104672115 B 3 段。 0011 尽管CHF通常被认为是慢性、 渐进性疾病， 但是， 它也可能突然发作。 该类型的CHF 被称为急性CHF， 它是医学急症。 急性CHF可以

10、由急性心肌损伤引发， 所述损伤能够影响心肌 性能(例如心肌梗塞)或影响瓣膜/心室完整性(如二尖瓣回流或心室隔膜破裂)， 它使得左 心室压力和舒张压急性升高， 导致肺水肿和呼吸困难。 0012 用于CHF的常规治疗药物包括血管扩张药(扩张血管的药物)、 正性肌力药物(增强 心脏收缩能力的药物)和利尿剂(减少体液的药物)。 另外， -拮抗剂(拮抗 -肾上腺素能受 体的药物)已经成为治疗轻度至中度心力衰竭的标准药物。 Lowes等， Clin.Cardiol.， 23： 11111-6(2000)。 0013 正性肌力药物包括 -肾上腺素能激动剂， 例如多巴胺、 多巴酚丁胺、 多培沙明和异 丙基肾上

11、腺素。 然而， -激动剂的使用可能引发并发症， 例如致心律失常和心脏需氧量增 加。 另外， 这些药物对心肌收缩所产生的初期短暂的改善随后紧跟的是主要由于猝死率提 高而导致的死亡率的突然增加。 Katz， 心力衰竭： 病理生理学、 分子生物学和临床治疗 (Heart failure： pathophysiology， molecular biology and clinical management)， Lippincott， Williams&Wilkins(1999)。 0014 -拮抗剂能够拮抗 -肾上腺素能受体的功能。 除了最初在心力衰竭中产生治疗作 用外 ， 在临床试验中发现它们能够明

12、显降 低死亡率和发病率。 Bouzamondo等 ， Fundam.Clin.Pharmacol.， 15： 95-109(2001)。 因此， 它们已经成为心力衰竭的确立的治疗 方法。 然而， 即使在 -拮抗剂治疗下有所改善的患者可能随后会代谢失调并需要采用正性 肌力药物进行急性治疗。 不幸的是， 从它们的名称可以看出， -拮抗剂阻断了用于急症治疗 中心使用的正性肌力 -激动剂的作用机理。 Bristow等， J.Card.Fail， 7： 8-12(2001)。 0015 血管扩张药， 例如硝酸甘油， 长期被用于治疗心力衰竭。 然而， 硝酸甘油治疗作用 的机理直到上世纪末发现了硝酸甘油的有

13、益作用是由于一氧化氮分子(NO)产生的才得以 明确。 在某些心力衰竭患者中， 一氧化氮供体与正性肌力药物一起联合给药， 两者共同引起 血管舒张并增强心肌收缩。 然而， 该联合给药可能损害正性肌力药物的效果。 例如， Hart等 在Am.J.Physiol Heart Circ.Pyhsiol， 281： 146-54(2001)中报道， 一氧化氮供体硝普钠与 正性肌力 -肾上腺素能激动剂多巴酚丁胺联合给药可能消弱多巴酚丁胺的正性肌力作用。 Hare等在Circulation， 92： 2198-203(1995)中也公开了一氧化氮对多巴酚丁胺疗效的抑制 作用。 0016 如美国专利号6,936

14、,639所述， 能够在生理学条件下提供硝酰氧基(HNO)的化合物 具有正性肌力作用和松弛作用， 因此， 相对于现行疗法， 它们对有病的心脏具有明显的优 势。 由于其同时存在的正性肌力/松弛作用和减负作用， 硝酰氧基供体被认为有助于治疗其 特征为高抗性负荷和收缩特性较差的心血管疾病。 特别的是， 据报道硝酰氧基供体化合物 可以用于治疗心力衰竭， 包括在接受 -拮抗剂治疗的个体患者中的心力衰竭。 0017 局部缺血的概述 0018 局部缺血为特征在于血液向组织中的供应中断或不足的疾病， 它导致受影响的组 织中缺氧。 心肌局部缺血为由于一或多个心脏冠状动脉的阻滞或收缩而导致的疾病， 例如 由于动脉粥

15、样硬化斑块阻塞或破裂而发生。 该阻滞或收缩引起非灌注组织的缺氧， 它可能 会导致组织损伤。 另外， 当对组织进行随后的复氧再灌注时， 当血液能够再次流过时或者组 说明书 2/44 页 4 CN 104672115 B 4 织对氧的需求减弱时， 氧的应力可能导致其它损伤。 0019 局部缺血/再灌注损伤是指由于缺氧以及随后的复氧而导致的组织损伤。 在患有 该疾病的患者中局部缺血/再灌注损伤可能是致命的， 特别是当损伤发生在重要器官中时， 例如心脏或脑。 0020 因此， 能够有效预防或保护对抗局部缺血/再灌注损伤的化合物和组合物将是有 用的药物。 化合物例如硝酸甘油一直长期用于帮助控制血管紧张并

16、保护对抗心肌局部缺 血/再灌注损伤。 已经发现硝酸甘油的有益作用得益于一氧化氮分子。 该发现提高了对一氧 化氮医学用途以及相关品类例如硝酰氧基研发的兴趣。 如美国专利申请序列号10/463,084 (美国公开号2004/0038947)中报道， 在局部缺血之前给予能够在生理学条件下提供硝酰氧 基的化合物能够减弱组织(例如心肌组织)的局部缺血/再灌注损伤。 鉴于先前关于硝酰氧 基增加局部缺血/再灌注损伤的报道， 该有益作用被报道为令人惊奇的结果(参见Ma等，“一 氧化氮和硝酰氧基对局部缺血后心肌损伤的相反作用(Opposite effects of nitric oxide and nitrox

17、yl on postischemic myocardial injury)” ， Proc.Nat l Acad.Sci， 96 (25)： 14617-14622(1999)， 它报道将Angeli s盐(一种生理学条件下的硝酰氧基供体)在局 部缺血期间和再灌注前5分钟给予麻醉兔能够增加心肌局部缺血/再灌注损伤； Takahira 等，“地塞米松减弱嗜中性粒细胞在局部缺血/再灌注损伤大鼠肾脏中的浸润： 硝酰氧基的 可能的作用(Dexamethasone attenuates neutrophil infiltration in the rat kidney in ischemia/reper

18、fusion injury： the possible role of nitroxyl)” Free Radical Biology&Medicine， 31(6)： 809-815(2001)报道将Angeli s盐在局部缺血期间和再灌注前5 分钟给予大鼠肾脏组织有助于嗜中性粒细胞向组织的浸润， 它被认为能够调节局部缺血/ 再灌注损伤)。 特别的是， 据报道局部缺血前给予Angeli s盐和异丙基胺/NO能够预防或减 轻局部缺血/再灌注损伤。 0021 硝酰氧基供体的概述 0022 到目前为止， 对HNO生物学作用的绝大多数研究一直使用供体二氧代三硝酸钠 ( “Angeli s盐” 或 “

19、AS” )。 然而， AS的化学稳定性使其不适合作为治疗药物。 N-羟基苯磺酰胺 ( “Piloty s酸” 或 “PA” )先前已经显示其在较高的pH(9)条件下为硝酰氧基供体(Bonner， F.T.； Ko， Y.Inorg.Chem.1992， 31， 2514-2519)。 然而， 在生理学条件下， PA为通过氧化途径 的一氧化氮供体(Zamora， R.； Grzesiok， A.； Weber， H.； Feelisch， M.Biochem.J.1995， 312， 333-339)。 所以， AS和PA的生理学作用并不相同， 因为AS在生理学条件下为硝酰氧基供体， 而PA在生

20、理学条件下为一氧化氮供体。 0023 尽管美国专利号6,936,639和美国公开号2004/0038947描述了作为提供硝酰氧基 化合物的PA并注明其它磺基异羟肟酸及其衍生物也可以用作硝酰氧基供体， 但是实际上PA 在生理学条件下并不能提供有意义量的硝酰氧基(参见Zamora， 同上)。 0024 多个取代的N-羟基苯磺酰胺已经被报道可以作为碳酸酐酶抑制剂， 但是没有提及 它们能够产生HNO(参见(a)Mincione， F.； Menabuoni， L.； Briganti.， F； Mincione， G.； Scozzafava， A.； Supuran， CT.J.Enzyme Inh

21、ibition 1998， 13， 267-284和(b)Scozzafava， A.； Supuran， C.T.， J.Med.Chem.2000， 43， 3677-3687)。 0025 有意义的医学需要 0026 尽管一直在努力研发新的治疗疾病和病症例如心力衰竭和局部缺血/再灌注损伤 说明书 3/44 页 5 CN 104672115 B 5 的治疗方法， 仍然对能够治疗或预防这些及相关的疾病或病症的发作或恶化的另外的或可 代替的化合物存在巨大的兴趣和需求。 特别的是， 仍然存在对可代替的或另外的治疗方法 的有意义的医学需求， 所述方法可以用于治疗对硝酰氧基治疗响应的疾病或病症。 因

22、此， 在 生理学条件下能够提供硝酰氧基新的化合物以及使用在生理学条件下能够提供硝酰氧基 的化合物的方法可以用于治疗、 预防和/或延缓对硝酰氧基响应的疾病或病症的发作和/或 进程， 所述疾病包括心脏病和局部缺血/再灌注损伤。 优选， 所述治疗药物可以改善患有所 述疾病或病症的患者的生活质量和/或延长其生存期。 发明内容 0027 本发明阐述了治疗和/或预防对硝酰氧基治疗响应的疾病或病症的发作或进程的 方法、 化合物和组合物。 本发明还阐述了在生理学条件下能够提供硝酰氧基的芳族和非芳 族N-羟基磺酰胺衍生物。 通过采用适当的取代基(例如吸电子基团或在空间上阻碍磺酰基 的基团)修饰PA， 可以使这些

23、衍生物在生理学条件下产生HNO的能力得到充分增强。 明显的 是， 与AS相比， PA具有较广泛的取代的修饰能力， 从而能够使其物理化学和药理学性能最佳 化。 本文中描述了此类最佳化。 0028 在一个实施方案中， 本发明提供了给予需要的患者治疗有效量的PA衍生物的方 法， 其中所述衍生物在生理学条件下能够提供硝酰氧基。 在一个实施方案中， 本发明包括治 疗或预防对硝酰氧基响应的疾病或病症的发作和/或进程的方法， 所述方法包括给予需要 的个体在生理学条件下能够提供有效量的硝酰氧基的N-羟基磺酰胺。 本发明也包括治疗心 力衰竭或局部缺血/再灌注损伤的方法， 该方法包括包括给予需要的个体在生理学条件

24、下 能够提供有效量的硝酰氧基的N-羟基磺酰胺。 0029 本发明也阐述了包含所述化合物的试剂盒， 该试剂盒也可以任选包含第二种治疗 药物， 例如正性肌力化合物， 可以是例如 -肾上腺素能受体激动剂。 0030 在本文中所述的本发明的用途中使用的新的化合物包括式(I)、 (II)、 (III)或 (IV)化合物： 0031 0032 其中R1为H； R2为H、 芳烷基或杂环基； m和n独立为0-2的整数； x和b独立为0-4的整 数； y为0-3的整数； T为烷基或取代的烷基； Z为吸电子基团； R3、 R4、 R5、 R6和R7独立选自下列基 团： H、 卤素、 烷基磺酰基、 N-羟基磺酰胺基

25、(sulfonamidyl)、 全卤代烷基、 硝基、 芳基、 氰基、 烷氧基、 全卤代烷氧基、 烷基、 取代的芳氧基、 烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 杂环烷基、 取代的 说明书 4/44 页 6 CN 104672115 B 6 杂环烷基、 二烷基氨基、 环烷氧基、 环烷基硫烷基、 芳基硫烷基和芳基亚磺酰基， 前提是(1) R3、 R4、 R5、 R6和R7中至少一个不为H； (2)R3、 R4、 R5、 R6和R7中至少一个不为卤素； (3)当R3、 R4、 R6 和R7为H时， 则R5不为卤素、 硝基、 氰基、 烷基或烷氧基； (4)当R3或R7之一为卤素时， 则不为卤 素的R3或R7为H

26、， 当R4或R6之一为卤素时， 则不为卤素的R4或R6为H， R5不为卤素； (5)当R3、 R7和 R5为H时并且R4和R6之一为H时， 则不为H的R4或R6不为N-羟基磺酰胺基、 全卤代烷基或硝基； (6)当R4、 R5和R6为H并且R3和R7之一为H， 则不为H的R3或R7不为硝基或烷基； (7)当R3和R7为H、 R5为硝基并且R4和R6之一为H时， 则不为H的R4或R6不为卤素； (8)当R4和R6为硝基并且R3和R7 为H时， 则R5不为二烷基氨基； (9)当R4和R6为H并且R3和R7为烷基时， 则R5不为烷基； (10)当R3 和R7为H并且R4和R6为硝基时， R5不为二烷基

27、氨基； R8和R9独立选自下列基团： 卤素、 烷基磺酰 基、 N-羟基磺酰胺基、 全卤代烷基、 硝基、 芳基、 氰基、 烷氧基、 全卤代烷氧基、 烷基、 取代的芳 氧基、 烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 杂环烷基、 取代的杂环烷基、 二烷基氨基、 NH2、 OH、 C(O) OH、 C(O)O烷基、 NHC(O)烷基C(O)OH、 C(O)NH2、 NHC(O)烷基C(O)烷基、 NHC(O)链烯基C(O)OH、 NHC(O)NH2、 O烷基C(O)O烷基、 NHC(O)烷基、 C(N-OH)NH2、 环烷氧基、 环烷基硫烷基、 芳基硫 烷基和芳基亚磺酰基； A为含有环组成部分Q1、 Q2、 Q

28、3和Q4的环烷基、 杂环烷基、 芳族或杂芳族 环， 所述环组成部分与V和W一起形成环A； B为含有环组成部分Q5、 Q6、 Q7和Q8的环烷基、 杂环 烷基、 芳族或杂芳族环， 所述环组成部分与V和W一起形成环B； V和W独立为C、 CH、 N或NR10； Q1、 Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 Q6、 Q7和Q8独立选自下列基团： C、 CH2、 CH、 N、 NR10、 O和S， 前提是(1)当环A和B形成 萘时， 则x为1-3的整数， 或y为2-4的整数， 或R8不为Cl， 或(2)Q1、 Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 Q6、 Q7和Q8中至 少一个为N、 NR10、 O或S； C为含

29、有环组成部分Q9、 Q10、 Q11、 Q12、 Q13和Q14的杂芳族环， 所述环组成 部分独立选自下列基团： C、 CH2、 CH、 N、 NR10、 O和S， 前提是Q9、 Q10、 Q11、 Q12、 Q13和Q14中至少一个 为N、 NR12、 O或S； R10为H、 烷基、 酰基或磺酰基。 本发明也阐述了前述任何化合物的药学上可 接受的盐。 在一个变通方案中， 式(I)、 (II)、 (III)或(IV)化合物中： R1为H； R2为H； m和n独立 为0-2的整数； x和b独立为0-4的整数； y为0-3的整数； T为烷基或取代的烷基； Z为吸电子基 团； R3、 R4、 R5、

30、 R6和R7独立选自下列基团： H、 卤素、 烷基磺酰基、 取代的烷基磺酰基、 N-羟基磺 酰胺基、 取代的N-羟基磺酰胺基、 全卤代烷基、 取代的全卤代烷基(其中一或多个卤素可以 被取代基取代)、 硝基、 芳基、 取代的芳基、 氰基、 烷氧基、 取代的烷氧基、 全卤代烷氧基、 取代 的全卤代烷氧基、 烷基、 取代的烷基、 芳氧基、 取代的芳氧基、 烷基硫烷基、 取代的烷基硫烷 基、 烷基亚磺酰基、 取代的烷基亚磺酰基、 杂环烷基、 取代的杂环烷基、 二烷基氨基、 取代的 二烷基氨基、 环烷氧基、 取代的环烷氧基、 环烷基硫烷基、 取代的环烷基硫烷基、 芳基硫烷 基、 取代的芳基硫烷基、 芳基

31、亚磺酰基和取代的芳基亚磺酰基， 前提是： (1)R3、 R4、 R5、 R6和R7 中至少一个不为H； (2)R3、 R4、 R5、 R6和R7中至少一个不为卤素； (3)当R3、 R4、 R6和R7为H时， R5不 为卤素、 硝基、 氰基、 烷基或烷氧基； (4)当R3或R7之一为卤素， 则不为卤素的R3或R7为H， 当R4 或R6之一为卤素时， 则不为卤素的R4或R6为H， R5不为卤素； (5)当R3、 R7和R5为H并且R4和R6之 一为H时， 则不为H的R4或R6不为N-羟基磺酰胺基、 全卤代烷基或硝基； (6)当R4、 R5和R6为H并 且R3和R7之一为H时， 则不为H的R3或R

32、7不为硝基或烷基； (7)当R3和R7为H、 R5为硝基并且R4和 R6之一为H时， 则不为H的R4或R6不为卤素； (8)当R4和R6为硝基并且R3和R7为H时， 则R5不为二 烷基氨基； (9)当R4和R6为H并且R3和R7为烷基时， R5不为烷基； (10)当R3和R7为H并且R4和R6为 硝基时， R5不为二烷基氨基； R8和R9均独立选自下列基团： 卤素、 烷基磺酰基、 取代的烷基磺 酰基、 N-羟基磺酰胺基、 取代的N-羟基磺酰胺基、 全卤代烷基、 取代的全卤代烷基、 硝基、 芳 说明书 5/44 页 7 CN 104672115 B 7 基、 取代的芳基、 氰基、 烷氧基、 取代

33、的烷氧基、 全卤代烷氧基、 取代的全卤代烷氧基、 烷基、 取代的烷基、 芳氧基、 取代的芳氧基、 烷基硫烷基、 取代的烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 取代 的烷基亚磺酰基、 杂环烷基、 取代的杂环烷基、 二烷基氨基、 取代的二烷基氨基、 NH2、 OH、 C (O)OH、 C(O)O烷基、 NHC(O)烷基C(O)OH、 C(O)NH2、 NHC(O)烷基C(O)烷基、 NHC(O)链烯基C(O) OH、 NHC(O)NH2、 O烷基C(O)O烷基、 NHC(O)烷基、 C(N-OH)NH2、 环烷氧基、 取代的环烷氧基、 环 烷基硫烷基、 取代的环烷基硫烷基、 芳基硫烷基、 取代的芳基硫烷基、

34、 芳基亚磺酰基和取代 的芳基亚磺酰基(其中在上述基团中任何列出的烷基或链烯基包括未取代的或取代的烷基 或链烯基)； A为含有环组成部分Q1、 Q2、 Q3和Q4的环烷基、 杂环烷基、 芳族或杂芳族环， 所述环 组成部分与V和W一起形成环A； B为含有环组成部分Q5、 Q6、 Q7和Q8的环烷基、 杂环烷基、 芳族 或杂芳族环， 所述环组成部分与V和W一起形成环B； V和W独立为C、 CH、 N或NR10； Q1、 Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 Q6、 Q7和Q8独立选自下列基团： C、 CH2、 CH、 N、 NR10、 O和S， 前提是(1)当环A和B形成萘时， x为 1-3的整数， 或y

35、为2-4的整数， 或R8不为Cl， 或(2)Q1、 Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 Q6、 Q7和Q8中至少一个为N、 NR10、 O或S； C为含有环组成部分Q9、 Q10、 Q11、 Q12、 Q13和Q14的杂芳族环， 所述环组成部分独立选 自下列基团： C、 CH2、 CH、 N、 NR10、 O和S， 前提是Q9、 Q10、 Q11、 Q12、 Q13和Q14中至少一个为N、 NR10、 O 或S； R10为H、 烷基、 酰基或磺酰基。 本发明也描述了任何前述化合物的药学上可接受的盐。 0033 本发明也阐述了方法， 包括治疗、 预防或延缓对硝酰氧基治疗响应的疾病或病症 发作或进程的

36、方法， 所述方法包括给予需要的个体在生理学条件下能够提供硝酰氧基的N- 羟基磺酰胺或其药学上可接受的盐。 在一个变通方法中， 所述方法包括给予个体下式化合 物： 0034 0035 其中R1为H； R2为H； m和n独立为0-2的整数； x和b独立为0-4的整数； y为0-3的整数； T 为烷基或取代的烷基； Z为吸电子基团； R3、 R4、 R5、 R6和R7独立选自下列基团： H、 卤素、 烷基磺 酰基、 N-羟基磺酰胺基、 全卤代烷基、 硝基、 芳基、 氰基、 烷氧基、 全卤代烷氧基、 烷基、 取代的 芳氧基、 烷基硫烷基、 烷基亚磺酰基、 杂环烷基、 取代的杂环烷基、 二烷基氨基、 环

37、烷氧基、 环 烷基硫烷基、 芳基硫烷基和芳基亚磺酰基， 前提是： (1)R3、 R4、 R5、 R6和R7中至少一个不为H； R8 和R9均独立为取代基； A为含有环组成部分Q1、 Q2、 Q3和Q4的环烷基、 杂环烷基、 芳族或杂芳族 环， 所述环组成部分与V和W一起形成环A； B为含有环组成部分Q5、 Q6、 Q7和Q8的环烷基、 杂环 烷基、 芳族或杂芳族环， 所述环组成部分与V和W一起形成环B； V和W独立为C、 CH、 N或NR10； Q1、 Q2、 Q3、 Q4、 Q5、 Q6、 Q7和Q8独立选自下列基团： C、 CH2、 CH、 N、 NR10、 O和S； C为含有环组成部分Q

38、9、 说明书 6/44 页 8 CN 104672115 B 8 Q10、 Q11、 Q12、 Q13和Q14的杂芳族环， 所述环组成部分独立选自下列基团： C、 CH2、 CH、 N、 NR10、 O和 S； R10为H、 烷基、 酰基或磺酰基。 0036 本发明公开了含有本发明化合物的药用组合物， 例如能够静脉注射的药用组合 物。 本发明也描述了含有本发明化合物以及使用说明书的试剂盒。 0037 定义 0038 除非另外明确说明， 本文中所使用的下列术语具有下列指定的意义。 0039 术语 “一个(种)” 等是指一或多个(种)。 0040 “芳烷基” 是指其中芳基通过烷基与母体结构相连的基

39、团。 实例包括苄基(-CH2- Ph)、 苯乙基(-CH2CH2Ph)、 苯乙烯基(-CHCH-Ph)、 苯基丙烯基等。 0041 “酰基” 是指并包括基团-C(O)H、 -C(O)烷基、 -C(O)取代的烷基、 -C(O)链烯基、 -C (O)取代的链烯基、 -C(O)炔基、 -C(O)取代的炔基、 -C(O)环烷基、 -C(O)取代的环烷基、 -C(O) 芳基、 -C(O)取代的芳基、 -C(O)杂芳基、 -C(O)取代的杂芳基、 -C(O)杂环基和-C(O)取代的杂 环基， 其中烷基、 取代的烷基、 链烯基、 取代的链烯基、 炔基、 取代的炔基、 环烷基、 取代的环 烷基、 芳基、 取代

40、的芳基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 杂环基和取代的杂环基如本文中所定义， 或者如本领域中所公知。 0042 “杂环基” 或 “杂环烷基” 是指其中1-4个碳原子被杂原子(例如氧、 氮或硫)所替代 的环烷基。 那些其中基团为杂环基的杂环的实例包括四氢吡喃、 吗啉、 吡咯烷、 哌啶、 噻唑 烷、唑、唑啉、 异唑、 二氧六环、 四氢呋喃等。 杂环基的特殊的实例为四氢吡喃-2- 基。 0043 “取代的杂环基” 或 “取代的杂环烷基” 是指具有1-5个取代基的杂环基。 例如， 被1- 5个取代基取代的杂环烷基为取代的杂环烷基， 所述取代基例如卤素、 硝基、 氰基、 氧代、 芳 基、 烷氧基、 烷基、

41、酰基、 酰基氨基、 氨基、 羟基、 羧基、 羧基烷基、 硫羟基、 硫烷基、 杂环基、 -OS (O)2-烷基等。 取代的杂环烷基的特殊实例为N-甲基哌嗪子基。 0044 “烷基” 代表具有1-20个碳原子(优选1-12个碳原子， 更优选1-8个碳原子)的线性 烃结构。 包括具有更少碳原子的烷基， 例如具有1-4个碳原子的所谓的 “低级烷基” 。“烷基” 也包括支链或环状烃结构， 它们具有3-20个碳原子， 优选3-12个碳原子， 更优选3-8个碳原 子。 除非另外明确说明， 在本文中使用的术语 “烷基” 包括所述烷基的所有异构体， 根据碳原 子的数目确定， 如同该术语每一次使用时所明确并分别列

42、出的每一个所有的烷基。 例如， 当 基团例如R3可以是 “烷基” 时， 它可以为C1-C20烷基或C1-C12烷基或C1-C8烷基或低级烷基或者 为C2-C20烷基或C3-C12烷基或C3-C8烷基。 本文中所列出的在其它定义下包含的其它基团同样 如此， 其中在定义中列出了一定数目的原子。 当烷基为环状时， 它也可以是指环烷基并具有 例如1-20个环碳原子， 优选1-12个环碳原子， 更优选1-8个环碳原子。 当提及具有特定数目 碳原子的烷基时， 也包括具有该数目碳原子的所有的几何异构体； 因此， 例如，“丁基” 包括 正-丁基、 仲-丁基和叔-丁基；“丙基” 包括正-丙基和异-丙基。 烷基的

43、实例包括甲基、 乙基、 正-丙基、 异-丙基、 叔-丁基、 正-庚基、 辛基、 环戊基、 环丙基、 环丁基、 冰片基等。 在烷基中可 以存在一或多个不饱和度。 因此， 烷基也包括链烯基和炔基。“链烯基” 可以理解为是指具有 2个或2个以上碳原子(例如2-10个碳原子并优选2-6个碳原子)并具有至少1个(优选1-2个) 位置的链烯基不饱和度的基团。 链烯基的实例包括-CCH2、 -CH2CHCHCH3和-CH2CHCH- CHCH2。“炔基” 是指优选具有2-10个碳原子(更优选3-6个碳原子)并具有至少1个(优选1- 说明书 7/44 页 9 CN 104672115 B 9 2个)位置的炔基

44、不饱和度的炔基， 例如基团-CCH。 烷基在本文中也用于代表作为较大官能 团一部分的烷基， 当如此应用时， 与其它原子一起形成另一个官能团。 例如， -C(O)O烷基包 括酯官能团， 其中烷基部分可以是任何烷基， 例如官能团-C(O)OCH3、 -C(O)(O)CHCH2等。 作 为较大基团一部分的烷基的另一个实例包括基团-NHC(O)烷基C(O)OH， 当烷基为-CH2CH2- 时， 它可以是例如NHC(O)CH2CH2C(O)OH。 0045 “取代的烷基” 是指具有1-5个取代基的烷基。 例如烷基可以为被下列基团取代的 烷基： 例如卤素、 硝基、 氰基、 氧代、 芳基、 烷氧基、 酰基、

45、 酰基氨基、 氨基、 羟基、 羧基、 羧基烷 基、 硫羟基、 硫烷基、 杂环基、 -OS(O)2-烷基等。 同样，“取代的链烯基” 和 “取代的炔基” 是指 具有1-5个取代基的链烯基或炔基。 0046 本文中所使用的术语 “取代基” 或 “取代的” 是指化合物或基团(例如， 烷基、 取代的 烷基、 链烯基、 取代的链烯基、 炔基、 取代的炔基、 芳基、 取代的芳基、 芳烷基、 取代的芳烷基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 杂芳烷基、 取代的杂芳烷基、 环烷基、 取代的环烷基、 杂环烷基、 取代 的杂环烷基、 杂环基和取代的杂环基)上的氢基团被任何需要的基团(它不会对化合物的稳 定性产生实质上的不

46、利影响)所取代。 在一个实施方案中， 需要的取代基是那些不会对化合 物的活性产生不利影响的取代基。 术语 “取代的” 是指一或多个取代基(可以是相同的或不 同的)， 每一个取代一个氢原子。 取代基的实例包括但不限于卤素(F、 Cl、 Br或Cl)、 羟基、 氨 基、 烷基氨基、 芳基氨基、 二烷基氨基、 二芳基氨基、 氰基、 硝基、 巯基、 氧代(即羰基)、 硫代、 亚氨基、 甲酰基、 脲基、 氨基甲酰基、 羧基、 硫脲基、 硫代氰氧基、 磺酰氨基、 磺酰基烷基、 磺酰 基芳基、 烷基、 链烯基、 烷氧基、 巯基烷氧基、 芳基、 杂芳基、 环基、 杂环基， 其中烷基、 链烯基、 烷氧基、 芳基

47、、 杂芳基、 环基和杂环基任选被下列基团取代： 烷基、 芳基、 杂芳基、 卤素、 羟基、 氨基、 巯基、 氰基、 硝基、 氧代(O)、 硫代(S)或亚氨基(N烷基)。 在其它实施方案中， 在 任何基团(例如， 烷基、 取代的烷基、 链烯基、 取代的链烯基、 炔基、 取代的炔基、 芳基、 取代的 芳基、 芳烷基、 取代的芳烷基、 杂芳基、 取代的杂芳基、 杂芳烷基、 取代的杂芳烷基、 环烷基、 取代的环烷基、 杂环烷基、 取代的杂环烷基、 杂环基和取代的杂环基)上的取代基可以位于 该基团的任何原子上(例如取代的烷基的伯碳链的碳原子上， 或者取代的烷基上已经存在 的取代基上)， 或者其中任何可以被

48、取代的基团(例如， 例如， 烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 芳烷 基、 杂芳基、 杂芳烷基、 环烷基、 环基、 杂环烷基和杂环基)上的任何原子可以任选被一或多 个取代基(可以是相同或不同的)取代， 每一个取代基取代一个氢原子。 适当的取代基的实 例包括但不限于烷基、 链烯基、 炔基、 环基、 环烷基、 杂环基、 杂环烷基、 芳烷基、 杂芳烷基、 芳 基、 杂芳基、 卤素、 卤代烷基、 氰基、 硝基、 烷氧基、 芳氧基、 羟基、 羟基烷基、 氧代(即羰基)、 羧 基、 甲酰基、 烷基羰基、 烷基羰基烷基、 烷氧基羰基、 烷基羰基氧基、 芳氧基羰基、 杂芳氧基、 杂芳氧基羰基、 硫代、 巯基、

49、巯基烷基、 芳基磺酰基、 氨基、 氨基烷基、 二烷基氨基、 烷基羰基 氨基、 烷基氨基羰基或烷氧基羰基氨基； 烷基氨基、 芳基氨基、 二芳基氨基、 烷基羰基或芳基 氨基-取代的芳基； 芳基烷基氨基、 芳烷基氨基羰基、 酰氨基、 烷基氨基磺酰基、 芳基氨基磺 酰基、 二烷基氨基磺酰基、 烷基磺酰基氨基、 芳基磺酰基氨基、 亚氨基、 脲基、 氨基甲酰基、 硫 脲基、 硫代氰氧基、 磺酰氨基、 磺酰基烷基、 磺酰基芳基或巯基烷氧基。 烷基、 链烯基、 炔基、 芳基、 芳烷基、 杂芳基、 杂芳烷基、 环烷基、 环基、 杂环烷基和杂环基的其它适当的取代基包 括但不限于卤素、 CN、 NO2、 OR11、 SR11、 S(O)2OR11、 NR11R12、 C1-C2全氟烷基、 C1-C2全氟烷氧基、 1， 2-亚甲二氧基、 (O)、 (S)、 (NR11)、 C(O)OR11、 C(O)R11R12、 OC(O)NR11R12、 NR11C(O)NR11R12、 说明书 8/44 页 10 CN 104672115 B 10 C(NR12)NR11R12、 NR11C(NR12)NR11R12、 S(O)2NR11R12R13、 C(O)H、 C(O)R13、 NR11