缩氨基脲化合物的异构化方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102076635 A (43)申请公布日 2011.05.25 CN 102076635 A *CN102076635A* (21)申请号 200980125287.8 (22)申请日 2009.06.22 08159347.7 2008.06.30 EP C07B 57/00(2006.01) C07C 281/14(2006.01) (71)申请人 巴斯夫欧洲公司 地址 德国路德维希港 (72)发明人 T齐克 S恩格尔 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 刘金辉 林柏楠 (54) 发明名称 缩氨基脲化合物的异构化方法 (57) 摘要

2、本发明涉及一种将通式 (I) 的缩氨基脲化合 物的 Z- 异构体 I-Z 异构化成其 E- 异构体 I-E 的 方法， 其中式 (I) 中的各变量具有说明书所定义 的含义， 所述方法包括使 Z- 异构体 I-Z 或立体异 构体 I-Z 和 I-E 的混合物在至少一种有机酸存在 下反应。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2010.12.30 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2009/057727 2009.06.22 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/000634 EN 2010.01.07 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局

3、(12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 CN 102076642 A1/2 页 2 1. 一种将通式 (I) 的化合物的 Z- 异构体 I-Z 异构化成其 E- 异构体 I-E 的方法 ： 其中 m、 p 和 q 各自独立地为 0、 1、 2、 3 或 4 的整数 ； R1、 R2、 R3各自独立地为卤素， OH， CN， NO2， 任选被 C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷氧基或 C3-C6 环烷基取代的 C1-C6烷基， C1-C6卤代烷基， C3-C6环烷基， 任选被 C1-C4烷氧基或 C3-C6环烷基 取代的 C1-C6烷氧基， C1-C6卤代烷氧基， C1-C6

4、烷基羰基， C3-C6环烷氧基， C1-C6烷氧羰基或 C1-C6烷氧基羰氧基 ； 所述方法包括使 Z- 异构体 I-Z 或立体异构体 I-Z 和 I-E 的混合物在至少一种有机酸 存在下反应。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其中所述有机酸选自羧酸和磺酸。 3.根据权利要求1或2的方法， 其中所述有机酸选自脂族羧酸、 芳族羧酸、 脂族磺酸、 芳 族磺酸及其任意混合物， 在每种情况下未被取代或被取代。 4. 根据权利要求 1-3 中任一项的方法， 其中所述有机酸选自其中烷基为未被取代或被 一个或多个卤原子取代的 C1-C4烷基的烷基羧酸， 其中芳基未被取代或被一个或多个独立 地选自 C1-C

5、6烷基、 C1-C6卤代烷基、 卤素或硝基的取代基取代的芳基羧酸， 其中烷基为未被 取代或被一个或多个卤原子取代的 C1-C4烷基的烷基磺酸和其中芳基未被取代或被一个或 多个独立地选自 C1-C6烷基或卤素的取代基取代的芳基磺酸。 5. 根据权利要求 1-4 中任一项的方法， 其中所述有机酸选自甲酸、 乙酸、 氯乙酸、 一氯 二氟乙酸、 二氯乙酸、 二氟乙酸、 三氯乙酸、 三氟乙酸、 苯甲酸、 邻甲基苯甲酸、 间甲基苯甲 酸、 对甲基苯甲酸、 对叔丁基苯甲酸、 邻 - 三氟甲基苯甲酸、 间 - 三氟甲基苯甲酸、 对 - 三 氟甲基苯甲酸、 邻氯苯甲酸、 间氯苯甲酸、 对氯苯甲酸、 邻硝基苯甲酸

6、、 间硝基苯甲酸、 对硝 基苯甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 三氟甲磺酸、 苯磺酸、 邻甲苯磺酸、 间甲苯磺酸、 对甲苯磺酸、 2， 5- 二甲基苯磺酸、 3， 4- 二甲基苯磺酸、 间二甲苯磺酸、 邻乙基苯磺酸、 间乙基苯磺酸、 对乙 基苯磺酸、 4- 氯苯磺酸及其任意混合物。 6. 根据权利要求 1-5 中任一项的方法， 其中所述有机酸选自三氟乙酸、 苯甲酸、 间 - 三 氟甲基苯甲酸、 邻氯苯甲酸、 间氯苯甲酸、 对氯苯甲酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸及其任 意混合物。 7. 根据权利要求 1-6 中任一项的方法， 其中所述有机酸基于通式 I 的化合物总重量以 0.1-5 重量的量使用

7、。 8. 根据权利要求 1-7 中任一项的方法， 其中所述异构化在惰性有机溶剂或稀释剂中进 行。 9. 根据权利要求 1-8 中任一项的方法， 其中使 E/Z 比为 15 1-1 1 的所述异构体 I-Z 和 I-E 的混合物反应。 权 利 要 求 书 CN 102076635 A CN 102076642 A2/2 页 3 10. 根据权利要求 1-9 中任一项的方法， 其中所述异构化在 40-90的温度下进行。 11. 根据权利要求 1-10 中任一项的方法， 其中在式 I 中 m、 p 和 q 各自为 1， 以及 R1、 R2、 R3各自独立地为卤素、 CN、 C1-C6烷基、 C1-C

8、6卤代烷基、 C1-C6烷氧基或 C1-C6卤代 烷氧基。 12. 根据权利要求 11 的方法， 其中在式 I 中 R1为位于苯基环的 3 位的 CF3， R2为位于苯 基环的 4 位的 CN 且 R3为位于苯基环的 4 位的 OCF3。 权 利 要 求 书 CN 102076635 A CN 102076642 A1/8 页 4 缩氨基脲化合物的异构化方法 0001 本发明涉及一种将通式 I 的缩氨基脲化合物的 Z- 异构体 I-Z 异构化成其 E- 异构 体 I-E 的方法 ： 0002 0003 其中式 I 中的各变量具有下列含义 ： 0004 m、 p 和 q 各自独立地为 0、 1、

9、 2、 3 或 4 的整数 ； 0005 R1、 R2、 R3各自独立地为卤素， OH， CN， NO2， 任选被 C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷氧基或 C3-C6环烷基取代的 C1-C6烷基， C1-C6卤代烷基， C3-C6环烷基， 任选被 C1-C4烷氧基或 C3-C6 环烷基取代的 C1-C6烷氧基， C1-C6卤代烷氧基， C1-C6烷基羰基， C3-C6环烷氧基， C1-C6烷氧 羰基或 C1-C6烷氧基羰氧基。 0006 由 EP-A-462456 已知通式 I 的缩氨基脲化合物有效作为害虫防治剂。式 I 的缩氨 基脲就 C N 双键具有两种几何异构体， 即 E- 形式 I

10、-E 和 Z- 形式 I-Z。 0007 0008 在室温下这些几何异构体对 E/Z 异构化稳定。就这些化合物的相对杀虫活性而 言， E- 形式 I-E 通常比 Z- 形式 I-Z 更具活性。因此， 缩氨基脲 I 的农业和工业上可接受的 规格要求 E/Z 比至少为 9 1， 优选至少 10 1。 0009 式 I 化合物可以通过下列方案所示方法制备 ： 0010 说 明 书 CN 102076635 A CN 102076642 A2/8 页 5 0011 由该方法形成显著量不需要的 Z- 异构体 I-Z。此外， 为实现所需 E/Z 比需要付出 更多努力。首先需要长反应时间以在腙前体 II 中

11、实现高 E/Z 比， 这对在最终产物 I 中获得 所需 E/Z 比是必要的。其次， 在 Z- 异构体 I-Z 存在下结晶 E- 异构体 I-E 是费事和困难的。 为了获得所需 E- 异构体的高分离产率， 一些 Z- 异构体还必须用 E- 异构体从反应混合物结 晶。类似地， 为了在结晶产物中获得所需 E/Z 比， E- 异构体的低分离产率是必要的， 从而使 不需要的 Z- 异构体与显著量的 E- 异构体一起完全加溶在反应混合物中。第三， 重结晶含 显著量不需要的 Z- 异构体的分离产物 I 以获得所需 E/Z 比也是费事和困难的。正如由反 应混合物结晶一样， 获得低结晶回收率或高 Z- 异构体含

12、量的最终产物。这些所具有的风险 是以低产率分离产物或不具有所需 E/Z 比。 0012 WO 2005/047235 A1公开了一种在碘存在下将缩氨基脲I异构化成有利的E-异构 体的方法， 该方法有利地在固相或熔融相中进行。该方法的缺点是大规模生产 E- 富积的缩 氨基脲 I 要求适合将固体材料加热到所需温度的特殊和昂贵的工艺设备。此外， 使用碘由 于毒理学和腐蚀问题而从制造角度看不具吸引力。例如， 碘废物必须作为危险废物处理。 0013 因此， 仍然需要提供一种将 I 的 Z- 异构体异构化成其 E- 异构体 I-E 的方法， 该方 法从环境和经济角度看更有利于实施且更可行。 0014 惊人

13、地发现化合物 I 的 Z- 异构体可以通过使 Z- 形式 I-Z 或几何异构体 I-E 和 I-Z的混合物在至少一种有机酸存在下反应而异构化成I的E-异构体。 这因为如下事实是 非常令人惊奇的 ： 在腙前体 II 的制备中， 从最终产物 I 的杀虫应用角度看可接受的 E/Z 比 不能在有机酸存在下获得。 0015 因此， 本发明涉及一种通过使如上所定义的通式 I 化合物的 Z- 异构体 I-Z 或几何 异构体 I-Z 和 I-E 的混合物在至少一种有机酸存在下反应而将 Z- 异构体 I-Z 异构化成其 E- 异构体 I-E 的方法。 0016 用于本发明方法中的有机酸原则上可以是任何有机酸。

14、0017 在优选实施方案中， 有机酸选自羧酸和磺酸。 0018 本文所用术语 “羧酸” 例如指脂族羧酸和芳族羧酸， 它们各自可以未被取代或被取 代。 0019 本文所用术语 “磺酸” 例如指脂族磺酸和芳族磺酸， 它们各自可以未被取代或被取 代。 0020 优选有机酸选自脂族羧酸、 芳族羧酸、 脂族磺酸、 芳族磺酸及其任意混合物， 它们 在每种情况下未被取代或被取代。 0021 脂族羧酸优选选自其中烷基是未被取代或被一个或多个卤原子取代的 C1-C4烷基 的烷基羧酸。更优选脂族羧酸选自其中烷基是未被取代或被一个或多个独立地选自氟、 氯 说 明 书 CN 102076635 A CN 102076

15、642 A3/8 页 6 或溴 ( 更优选氯或氟 ) 的卤原子取代的 C1-C4烷基的烷基羧酸。特别优选脂族羧酸选自其 中烷基是被 1-5 个氟原子取代的 C1-C2烷基 ( 本文也称为 “C1-C2氟烷基” ) 的烷基羧酸。上 述脂族羧酸的实例是甲酸、 乙酸、 氯乙酸、 一氯二氟乙酸、 二氯乙酸、 二氟乙酸、 三氯乙酸、 三 氟乙酸及其任意混合物， 优选三氟乙酸。 0022 芳族羧酸优选选自其中芳基未被取代或被一个或多个独立地选自 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 卤素或硝基的取代基取代的芳基羧酸。更优选芳族羧酸选自其中芳基未被 取代或被一个或多个独立地选自 C1-C6卤代烷基或卤素的

16、取代基取代的芳基羧酸。在甚至 更优选的实施方案中， 芳族羧酸选自其中芳基为未被取代或被1-3个独立地选自C1-C4卤代 烷基或卤素的取代基取代的苯基的芳基羧酸。在另一优选实施方案中， 芳族羧酸选自其中 芳基为未被取代或被1-3个独立地选自C1-C2氟烷基或氯的取代基取代的苯基的芳基羧酸。 在甚至更优选的实施方案中， 芳族羧酸选自其中芳基为未被取代或被 1 或 2 个独立地选自 C1-C2氟烷基 ( 尤其是三氟甲基 ) 或氯的取代基取代的苯基的芳基羧酸。上述芳族羧酸的 实例为苯甲酸、 邻甲基苯甲酸、 间甲基苯甲酸、 对甲基苯甲酸、 对叔丁基苯甲酸、 邻 - 三氟甲 基苯甲酸、 间 - 三氟甲基苯

17、甲酸、 对 - 三氟甲基苯甲酸、 邻氯苯甲酸、 间氯苯甲酸、 对氯苯甲 酸、 邻硝基苯甲酸、 间硝基苯甲酸、 对硝基苯甲酸及其任意混合物。优选的芳族羧酸包括苯 甲酸、 邻 - 三氟甲基苯甲酸、 间 - 三氟甲基苯甲酸、 对 - 三氟甲基苯甲酸、 邻氯苯甲酸、 间氯 苯甲酸、 对氯苯甲酸及其任意混合物。更优选芳族羧酸选自苯甲酸、 间 - 三氟甲基苯甲酸、 邻 - 氯苯甲酸、 间氯苯甲酸、 对氯苯甲酸及其任意混合物。 0023 本文所用术语 “芳基” 指具有至少一个芳族环的芳族碳环基团 ( 例如苯基或联苯 基 ) 或其中至少一个环为芳族的多重稠合环 ( 例如 1， 2， 3， 4- 四氢萘基、 萘

18、基、 蒽基或菲 基 )， 它们各自可以被取代。 0024 优选的脂族磺酸为其中烷基为未被取代或被一个或多个卤原子， 尤其是氟取代的 C1-C4烷基的烷基磺酸。更优选脂族磺酸选自其中烷基为未被取代或被 1-5 个氟原子取代 的 C1-C2烷基的烷基磺酸。合适的脂族磺酸例如为甲磺酸、 乙磺酸和三氟甲磺酸， 优选甲磺 酸。 0025 优选芳族磺酸选自其中芳基未被取代或被一个或多个独立地选自 C1-C6烷基或卤 素的取代基取代的芳基磺酸。 更优选芳族磺酸选自其中芳基为未被取代或被一个或多个独 立地选自 C1-C6烷基或卤素的取代基取代的苯基的芳基磺酸。甚至更优选芳族磺酸选自其 中芳基为未被取代或被 1

19、-3 个 C1-C6烷基， 优选 1 或 2 个 C1-C4烷基取代的苯基的芳基磺酸。 上述芳族磺酸的实例是苯磺酸、 邻甲苯磺酸、 间甲苯磺酸、 对甲苯磺酸、 2， 5- 二甲基苯磺酸、 3， 4- 二甲基苯磺酸、 间二甲苯磺酸、 邻乙基苯磺酸、 间乙基苯磺酸、 对乙基苯磺酸、 4- 氯苯 磺酸及其任意混合物。优选的芳族磺酸为苯磺酸和对甲苯磺酸， 最优选对甲苯磺酸。 0026 在优选实施方案中， 有机酸选自其中烷基为未被取代或被一个或多个卤原子取代 的 C1-C4烷基的烷基羧酸， 其中芳基未被取代或被一个或多个独立地选自 C1-C6烷基、 C1-C6 卤代烷基、 卤素或硝基的取代基取代的芳基羧

20、酸， 其中烷基为未被取代或被一个或多个卤 原子取代的C1-C4烷基的烷基磺酸和其中芳基未被取代或被一个或多个独立地选自C1-C6烷 基或卤素的取代基取代的芳基磺酸。 0027 在另一优选实施方案中， 有机酸选自甲酸、 乙酸、 氯乙酸、 一氯二氟乙酸、 二氯乙 酸、 二氟乙酸、 三氯乙酸、 三氟乙酸、 苯甲酸、 邻甲基苯甲酸、 间甲基苯甲酸、 对甲基苯甲酸、 说 明 书 CN 102076635 A CN 102076642 A4/8 页 7 对叔丁基苯甲酸、 邻 - 三氟甲基苯甲酸、 间 - 三氟甲基苯甲酸、 对 - 三氟甲基苯甲酸、 邻氯 苯甲酸、 间氯苯甲酸、 对氯苯甲酸、 邻硝基苯甲酸、

21、 间硝基苯甲酸、 对硝基苯甲酸、 甲磺酸、 乙 磺酸、 三氟甲磺酸、 苯磺酸、 邻甲苯磺酸、 间甲苯磺酸、 对甲苯磺酸、 2， 5- 二甲基苯磺酸、 3， 4- 二甲基苯磺酸、 间二甲苯磺酸、 邻乙基苯磺酸、 间乙基苯磺酸、 对乙基苯磺酸、 4- 氯苯磺 酸及其任意混合物。 0028 在甚至更优选的实施方案中， 有机酸选自三氟乙酸、 苯甲酸、 间 - 三氟甲基苯甲 酸、 邻氯苯甲酸、 间氯苯甲酸、 对氯苯甲酸、 甲磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸及其任意混合物。 0029 基于化合物 I 的总重量， 为实现异构化通常要求至少 0.05 重量， 优选至少 0.1 重量或更优选至少 0.2 重量的至少

22、一种有机酸。出于实际原因， 有机酸的量基于化合 物 I 的总重量通常不超过 5 重量， 尤其不超过 2 重量， 特别是不超过 1 重量。在优选 实施方案中， 有机酸的用量基于化合物 I 的总重量为 0.1-5 重量。更优选有机酸的用量 基于化合物 I 的总重量为 0.1-2 重量， 甚至更优选本发明方法在基于化合物 I 的总重量 为 0.1-1 重量的有机酸存在下进行。 0030 进行本发明方法的温度至少为 30， 优选至少 40， 更优选至少 45。本发明方 法优选在低于110， 尤其低于90， 最优选低于80的温度下进行。 尤其优选在40-90， 尤其是 45-80， 特别是 45-70的

23、温度下进行异构化。 0031 有利的是在异构化中选择浓度和温度以使形成的 E- 异构体 I-E 连续与反应介质 分离。 0032 本发明方法可以通过使用几乎纯净的 Z- 异构体 (E/Z 比 5 95) 或几何异构体 I-E和I-Z的混合物(E/Z比595)作为原料进行。 在本发明的优选实施方案中， 将E/Z 比例为 1 1-15 1， 优选 2 1-15 1， 尤其是 3 1-10 1 的几何异构体 I-E 和 I-Z 的混合物用作原料。 0033 化合物 I 的异构化通常进行至所得 E/Z 比至少为 30 1， 优选至少 50 1， 更优 选至少 80 1。实现所需 E/Z 比所要求的反应

24、时间随所用有机酸的量和类型而变化且为 1-20 小时， 优选 1-15 小时， 更优选 2-10 小时。 0034 异构化可以在惰性有机溶剂或稀释剂中进行。合适的有机溶剂为芳族溶剂如苯、 甲苯、 二甲苯类 ( 即间二甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯及其任意混合物 )、 氯苯和二氯苯 ； 无 环醚类如乙醚和甲基叔丁基醚 ； 脂环族醚类如四氢呋喃和二烷 ； 链烷醇如甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇和正丁醇 ； 酮类如丙酮和甲基乙基酮 ； 腈类如乙腈和丙腈 ； 碳酸酯如碳酸二甲 酯、 碳酸二乙酯、 碳酸亚乙酯和碳酸亚丙酯 ； 脂族和脂环族烃类如己烷、 异己烷、 庚烷和环己 烷 ； 以及上述溶剂的混合物。优

25、选的溶剂是上述芳族溶剂， 尤其是烷基苯， 甚至更优选单 -、 二 - 或三烷基取代的烷基苯， 各烷基含有 1-3 个碳原子， 尤其是甲苯、 二甲苯以及含有至少 50 体积上述芳族溶剂的上述溶剂的混合物。 0035 为了在惰性有机溶剂或稀释剂中进行异构化， 可以将Z-异构体I-Z或几何异构体 I-E 和 I-Z 的混合物溶于或悬浮于合适的溶剂或溶剂混合物中并在至少一种如上所述的有 机酸存在下反应。特别有利的是在 Z- 异构体 I-Z 或几何异构体 I-E 和 I-Z 在混合物在任 一种上述有机溶剂或其任意混合物中的悬浮液中进行异构化。 所述悬浮液可能已经含有所 述有机酸。优选将有机酸加入该悬浮液

26、中， 因为这能进行快速和有效异构化。 0036 还可以在由腙 II 和异氰酸酯 III 反应得到的反应混合物中或在由反应混合物结 说 明 书 CN 102076635 A CN 102076642 A5/8 页 8 晶化合物 I 后得到的母液中进行异构化。 0037 为了得到 E- 异构体 I-E( 任选与少量 Z- 异构体 I-Z 一起 )， 以常规方式后处理异 构化混合物。优选通过结晶或沉淀由液态反应混合物分离异构体 I-E( 任选与少量异构体 I-Z( 通常不大于 5 重量 ) 一起 )。结晶或沉淀可以通过冷却和 / 或浓缩液态反应混合物 和 / 或通过加入降低化合物 I 在反应混合物中

27、的溶解度的惰性溶剂而实现。适合降低化合 物 I 的溶解度的溶剂是脂族或脂环族烃类如己烷、 庚烷、 异己烷和环己烷。 0038 I-Z 的异构化还可以在无溶剂或稀释剂存在下进行。换言之， Z- 异构体 I-Z 的异 构化在固相中或在熔融相中进行。 因此， 使固态或熔融化合物I-Z或几何异构体I-E和I-Z 的固态或熔融混合物与至少一种如上所述的有机酸反应。在获得所需异构化程度之后， 可 以通过升华， 例如通过提高温度和 / 或施加减压而简单除去所述至少一种有机酸。残余物 通常仅含有 E/Z 比相对于原料提高的化合物 I 且任选含有原料中所含的那些杂质。该残余 物通常不含任何其他杂质。 0039

28、用于在无溶剂或稀释剂存在下的异构化的原料可以是纯 Z- 异构体或几何异构体 I-E 和 I-Z 的混合物。该类混合物的实例是不满足所需 E/Z 比的结晶产物以及在制备化合 物 I 的后处理过程中由化合物 I 结晶的母液得到的残余物。 0040 在各变量的上述定义中提到的有机结构部分像术语卤素一样为各基团成员的单 独列举的集合性术语。前缀 Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数。术语卤素 在每种情况下表示氟、 溴、 氯或碘， 优选氟、 溴或氯， 尤其是氟或氯。其他含义的实例是 ： 0041 本文所用术语 “C1-C6烷基” 以及 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷氧羰基、 C1-C6烷基

29、羰基和 C1-C6烷氧基羰氧基的烷基结构部分指具有 1-6 个碳原子， 尤其是 1-4 碳原子的饱和直链或 支化烃基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 1-甲基乙基、 丁基、 1-甲基丙基、 2-甲基丙基、 1， 1-二甲基 乙基、 戊基、 1- 甲基丁基、 2- 甲基丁基、 3- 甲基丁基、 2， 2- 二甲基丙基、 1- 乙基丙基、 己基、 1， 1- 二甲基丙基、 1， 2- 二甲基丙基、 1- 甲基戊基、 2- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 4- 甲基戊基、 1， 1- 二甲基丁基、 1， 2- 二甲基丁基、 1， 3- 二甲基丁基、 2， 2- 二甲基丁基、 2， 3- 二甲基丁基、 3

30、， 3- 二甲基丁基、 1- 乙基丁基、 2- 乙基丁基、 1， 1， 2- 三甲基丙基、 1， 2， 2- 三甲基丙基、 1- 乙 基 -1- 甲基丙基和 1- 乙基 -2- 甲基丙基。C1-C4烷基例如指甲基、 乙基、 丙基、 1- 甲基乙基、 丁基、 1- 甲基丙基、 2- 甲基丙基或 1， 1- 二甲基乙基。 0042 在 C1-C6烷基中， 一个氢可以被选自 C1-C4烷氧基、 C1-C4卤代烷氧基和 C3-C6环烷基 的基团替代。 0043 本文所用术语 “C1-C6卤代烷基” 指具有 1-6 个碳原子的直链或支化饱和烷基 ( 如 上所述 )， 其中这些基团中的部分或所有氢原子可以

31、被上述卤原子替代， 例如 C1-C4卤代烷 基， 如氯甲基、 溴甲基、 二氯甲基、 三氯甲基、 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氯氟甲基、 二氯一 氟甲基、 一氯二氟甲基、 1- 氯乙基、 1- 溴乙基、 1- 氟乙基、 2- 氟乙基、 2， 2- 二氟乙基、 2， 2， 2- 三氟乙基、 2- 氯 -2- 氟乙基、 2- 氯 -2， 2- 二氟乙基、 2， 2- 二氯 -2- 氟乙基、 2， 2， 2- 三氯乙 基、 五氟乙基等。 0044 本文所用术语 “C1-C2氟烷基” 指带有 1、 2、 3、 4 或 5 个氟原子的 C1-C2烷基， 例如二 氟甲基、 三氟甲基、 1-氟乙基、 2

32、-氟乙基、 2， 2-二氟乙基、 2， 2， 2-三氟乙基、 1， 1， 2， 2-四氟乙 基或五氟乙基。 0045 本文所用术语 “C1-C6烷氧基” 以及 C1-C6烷氧羰基和 C1-C6烷氧基羰氧基的烷氧基 说 明 书 CN 102076635 A CN 102076642 A6/8 页 9 结构部分指经由氧原子连接于分子的其余部分的具有 1-6 个碳原子的直链或支化饱和烷 基 ( 如上所述 )。实例包括甲氧基、 乙氧基、 OCH2-C2H5、 OCH(CH3)2、 正丁氧基、 OCH(CH3)-C2H5、 OCH2-CH(CH3)2、 OC(CH3)3、 正戊氧基、 1- 甲基丁氧基、

33、 2- 甲基丁氧基、 3- 甲基丁氧基、 1， 1- 二 甲基丙氧基、 1， 2- 二甲基丙氧基、 2， 2- 二甲基 - 丙氧基、 1- 乙基丙氧基、 正己氧基、 1- 甲基 戊氧基、 2- 甲基戊氧基、 3- 甲基戊氧基、 4- 甲基戊氧基、 1， 1- 二甲基丁氧基、 1， 2- 二甲基 丁氧基、 1， 3- 二甲基丁氧基、 2， 2- 二甲基丁氧基、 2， 3- 二甲基丁氧基、 3， 3- 二甲基丁氧基、 1-乙基丁氧基、 2-乙基丁氧基、 1， 1， 2-三甲基丙氧基、 1， 2， 2-三甲基丙氧基、 1-乙基-1-甲 基丙氧基、 1- 乙基 -2- 甲基丙氧基等。 0046 在 C

34、1-C6烷氧基中， 一个氢可以被选自 C1-C6烷氧基和 C3-C6环烷基的基团替代。 0047 本文所用术语 “C1-C6卤代烷氧基” 指被氟、 氯、 溴和 / 或碘部分或全部取代的上述 C1-C6烷氧基， 即例如 C1-C6卤代烷氧基如氯代甲氧基、 二氯甲氧基、 三氯甲氧基、 氟代甲氧 基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 氯氟甲氧基、 二氯一氟甲氧基、 一氯二氟甲氧基、 2- 氟乙氧基、 2- 氯乙氧基、 2- 溴乙氧基、 2- 碘乙氧基、 2， 2- 二氟乙氧基、 2， 2， 2- 三氟乙氧基、 2- 氯 -2- 氟 乙氧基、 2- 氯 -2， 2- 二氟乙氧基、 2， 2- 二氯 -2-

35、 氟乙氧基、 2， 2， 2- 三氯乙氧基、 五氟乙氧 基、 2- 氟丙氧基、 3- 氟丙氧基、 2， 2- 二氟丙氧基、 2， 3- 二氟丙氧基、 2- 氯丙氧基、 3- 氯丙氧 基、 2， 3-二氯丙氧基、 2-溴丙氧基、 3-溴丙氧基、 3， 3， 3-三氟丙氧基、 3， 3， 3-三氯丙氧基、 2， 2， 3， 3， 3- 五氟丙氧基、 七氟丙氧基、 1-( 氟甲基 )-2- 氟乙氧基、 1-( 氯甲基 )-2- 氯乙氧基、 1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、 4-氟丁氧基、 4-氯丁氧基、 4-溴丁氧基、 九氟丁氧基、 5-氟-1-戊 氧基、 5-氯-1-戊氧基、 5-溴-1-戊氧基、

36、5-碘-1-戊氧基、 5， 5， 5-三氯-1-戊氧基、 十一氟 戊氧基、 6- 氟 -1- 己氧基、 6- 氯 -1- 己氧基、 6- 溴 -1- 己氧基、 6- 碘 -1- 己氧基、 6， 6， 6- 三 氯 -1- 己氧基或十二氟己氧基， 尤其是氯代甲氧基、 氟代甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 2- 氟乙氧基、 2- 氯乙氧基或 2， 2， 2- 三氟乙氧基。 0048 本文所用术语 “C3-C6环烷基” 指具有 3-6 个碳原子的脂环族基团， 如环丙基、 环丁 基、 环戊基和环己基。环烷基可以未被取代或可以带有 1-6 个 C1-C4烷基， 优选甲基。 0049 该异构化通常可以

37、对任何式 I 化合物进行。在本发明的优选实施方案中， 变量 m、 p 和 q 各自为 1。 0050 优选的基团 R1、 R2、 R3各自独立地为卤素、 CN、 C1-C6烷基、 C1-C6卤代烷基、 C1-C6烷 氧基或 C1-C6卤代烷氧基。更优选 R1为卤素或 C1-C4卤代烷基， 尤其是 CF3， R2为 CN 且 R3为 C1-C4卤代烷氧基， 尤其是 OCF3。 0051 尤其优选的化合物 I 的实例是其中 R1为位于苯基环的 3 位的 CF3， R2为位于苯基 环的 4 位的 CN 和 R3为位于苯基环的 4 位的 OCF3的化合物。该化合物称为 I.1， 异构体称 为 I.1-

38、E 和 I.1-Z ： 0052 说 明 书 CN 102076635 A CN 102076642 A7/8 页 10 0053 本发明方法允许将 Z- 异构体 I-Z 容易地异构化成其 E- 异构体 I-E。异构化通常 得到超过 95 5， 优选 97 3， 更优选 98 2 的高 E/Z 比。没有形成显著量的副产物， 即 化合物 I 的产率 99。因此， 本发明方法可以用于简化具有 9 1 的所需 E/Z 比的化 合物 I 的制备并提高从经济角度看特别有益的总分离产率。 0054 特殊或优选实施方案与其他特殊或优选实施方案的组合在本发明范围内。 0055 下列实施例用于说明本发明而不限制

39、其范围。 0056 实施例 1 ： 在甲苯中用对甲苯磺酸处理 E/Z 比为 4.8 1 的粗化合物 I.1 0057 将 2g 含有 90 重量 E/Z 比为 4.8 1( 根据 HPLC 评价， 面积 ) 的化合物 I.1 的固体与0.1g对甲苯磺酸一起悬浮于3.5g甲苯中， 将所得淤浆加热至50并保持4小时。 然后冷却并过滤反应混合物。用 10g 环己烷洗涤滤饼。由此得到 18g 湿固体。通过 HPLC 测定 E/Z 比为 204 1( 面积评价 )。 0058 实施例 2 ： 在邻二甲苯中用对甲苯磺酸处理 E/Z 比为 4.8 1 的粗化合物 I.1 0059 将 2g 含有 90 重量

40、 E/Z 比为 4.8 1( 根据 HPLC， 面积评价 ) 的化合物 I.1 的 固体与 0.1g 对甲苯磺酸一起悬浮于 3.5g 邻二甲苯中， 将所得淤浆加热至 50并保持 4 小 时。然后冷却并过滤反应混合物。用 10g 环己烷洗涤滤饼。由此得到 1.8g 湿固体。通过 HPLC 测定 E/Z 比为 54 1( 面积评价 )。 0060 实施例 3 ： 在甲苯中用苯甲酸处理 E/Z 比为 4.8 1 的粗化合物 I.1 0061 将 2g 含有 90 重量 E/Z 比为 4.8 1( 根据 HPLC， 面积评价 ) 的化合物 I.1 的 固体与 0.1g 苯甲酸一起悬浮于 3.5g 甲苯

41、中， 将所得淤浆加热至 50并保持 4 小时。然后 冷却并过滤反应混合物。用 10g 环己烷洗涤滤饼。由此得到 1.8g 湿固体。通过 HPLC 测定 E/Z 比为 103 1( 面积评价 )。 0062 实施例 4 ： 在邻二甲苯中用苯甲酸处理 E/Z 比为 4.8 1 的粗化合物 I.1 0063 将 2g 含有 90 重量 E/Z 比为 4.8 1( 根据 HPLC， 面积评价 ) 的化合物 I.1 的固体与0.1g苯甲酸一起悬浮于3.5g邻二甲苯中， 将所得淤浆加热至50并保持4小时。 然后冷却并过滤反应混合物。用 10g 环己烷洗涤滤饼。由此得到 1.9g 湿固体。通过 HPLC 测

42、定 E/Z 比为 24 1( 面积评价 )。 0064 实施例5 ： 用对甲苯磺酸处理由对应腙II.1(即其中R1为位于苯基环的3位的CF3 且 R2为位于苯基环的 4 位的 CN 的腙 II) 和异氰酸酯 III.1( 即其中 R3为位于苯基环的 4 位的 OCF3的异氰酸酯 III) 得到的化合物 I.1 的反应混合物 0065 在使217mmol腙II.1与过量异氰酸酯III.1在90下在180g甲苯中反应并通过 加入甲醇破坏过量异氰酸酯 III.1 之后， 将反应混合物冷却至 50。在冷却过程中观察到 说 明 书 CN 102076635 A CN 102076642 A8/8 页 1

43、1 产物沉淀。 在加入对甲苯磺酸之前立即从反应混合物中取出用于HPLC分析(重量评价) 的样品。然后将 243mg 对甲苯磺酸加入反应混合物中并将该混合物在 50下保持 18.5 小 时。 在加入对甲苯磺酸之后在不同时间间隔从该混合物取出用于HPLC分析(重量评价) 的样品。结果示于下表中 ： 0066 时间 *(h) I-E 量 ( 重量 ) I-E 量 ( 重量 ) E/Z 比 0 3.5 30.2 8.0 1 1.0 1.14 34.1 30.1 1 2.5 0.43 33.6 77.8 1 3.5 0.39 33.8 87.7 1 5.0 0.39 33.6 87.2 1 0067 *

44、 在加入对甲苯磺酸之后 0068 将该混合物冷却到 10并在该温度下保持 6 小时。将产物过滤， 用 87g 甲苯洗涤 并在 80下真空干燥。产量 ： 101g 化合物 I.1(I-E ： 97.5 重量 ； I-Z ： 0.6 重量 )， 即理 论值的 90。 0069 在上述实施例 1-5 中， 使用下列条件进行高效液相色谱法 (HPLC) 评价 ： 柱 ： Machery Nagel， CC 150/4， 6 Kromasil， 100-3， 5C8 ； 炉温 ： 35， 洗脱剂 ： 乙腈 / 水 ( 缓冲到 pH 2.4 ； 0.05三氟乙酸 / 氨 ) 梯度 ； 流速 ： 0.4ml/min， 检测 ： UV 235nm。 说 明 书 CN 102076635 A