取代的咪唑并吡啶基-氨基吡啶化合物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102781940 A (43)申请公布日 2012.11.14 CN 102781940 A *CN102781940A* (21)申请号 201080064893.6 (22)申请日 2010.12.29 61/290923 2009.12.30 US C07D 471/04(2006.01) C07D 401/04(2006.01) C07D 401/14(2006.01) A61K 31/437(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 艾科尔公司 地址 美国麻萨诸塞州 (72)发明人 M.A. 阿什威尔 C. 布拉萨德 A.

2、菲利科夫 J. 希尔 S. 克尔纳 J-M. 拉皮埃尔 刘彦斌 N. 纳姆德夫 R. 奈斯万格 R. 帕尔马 M. 坦顿 D. 温塞尔 松田明久 饭村信 山本裕子 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 李慧惠 李进 (54) 发明名称 取代的咪唑并吡啶基 - 氨基吡啶化合物 (57) 摘要 本发明涉及取代的咪唑并吡啶基 - 氨基吡啶 化合物和合成这些化合物的方法。本发明也涉及 含有取代的咪唑并吡啶基 - 氨基吡啶化合物的药 物组合物和通过给有此需要的受试者施用这些化 合物和药物组合物来治疗细胞增殖障碍 ( 诸如癌 症 ) 的方法。 (30)优先权数据 (85

3、)PCT申请进入国家阶段日 2012.08.28 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/062440 2010.12.29 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/082270 EN 2011.07.07 (51)Int.Cl. 权利要求书 15 页 说明书 386 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 15 页 说明书 386 页 1/15 页 2 1. 具有式 I 的化合物 ： 或其药学上可接受的盐或酯， 其中 ： X1和 X2中的一个是 CRx， 且另一个是 N ； Rx、 R1和 R3各自独立地是 ： H、 羟基、 卤素、 氰基、

4、 硝基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未 取代的或取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取 代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代 的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； x 是 0、 1、 2 或 3 ； y 是 0、 1、 2、 3 或 4 ； 每个 Rp1独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代

5、的 C1-C6烷氧基或未取代的或取代的氨基 ； 每个 Rp2独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取 代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代 的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂 原子的杂环 ； Rn5和Rn6各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的氨

6、基、 C(O) R8、 C(O)OR8、 S(O)R8或 S(O)2R8； R8是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环 ； R 是 H、 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C1-C6 烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的 C6

7、-C10芳基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳 环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 3、 4、 5、 6 或 7 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环、 或 Q-T ； Q 是键或未取代的或取代的 C1-C6烷基连接基团 ； T 是 NRn1Rn2、 C(O)Ro、 S(O)Rs或 S(O)2Rs； Rn1是H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4

8、个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 2 2/15 页 3 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环 ； Rn2是H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S

9、的杂原子 的杂环、 C(O)R4、 C(O)OR4、 C(O)NR4 R4、 S(O)R5、 S(O)2R5、 S(O)NR5 R5或 S(O)2NR5 R5， 或者 Rn1 和 Rn2与它们连接的氮原子一起形成 4、 5、 6 或 7 元环， 所述 4、 5、 6 或 7 元环任选地含有 1-3 个选自 N、 O 和 S 的额外杂原子 ； R4、 R4 、 R5和 R5 各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂芳基、 未取代的或取

10、代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； Ro是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 杂环、 NRo1Ro2或 ORo3； Rs是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C1

11、0芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 杂环或 NRs1Rs2； Ro1和 Ro2各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳 基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1

12、-4个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环， 或者 Ro1和 Ro2与它们连接的氮原子一起形成 4、 5、 6 或 7 元环， 所 述 4、 5、 6 或 7 元环任选地含有 1-3 个选自 N、 O 和 S 的额外杂原子 ； Ro3是H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环 ； 且 Rs1和 Rs

13、2各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳 基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环， 或者 Rs1和 Rs2与它们连接的氮原子一起形成 4、 5、 6 或 7 元环， 所 述 4、 5、 6 或 7 元环任选地含有 1-3 个选自 N、 O 和 S 的额外杂原子。 2. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 X1是 N， 且 X2是 CRx

14、。 3. 具有式 II 的根据权利要求 1 所述的化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 3 3/15 页 4 或其药学上可接受的盐或酯， 其中 ： R1、 R2和 R3各自独立地是 ： H、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未 取代的或取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取 代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代 的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-

15、4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； x 是 0、 1、 2 或 3 ； y 是 0、 1、 2、 3 或 4 ； 每个 Rp1独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的 C1-C6烷氧基或未取代的或取代的氨基 ； 每个 Rp2独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取 代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的

16、或取代 的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂 原子的杂环 ； Rn5和Rn6各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的氨基、 C(O) R8、 C(O)OR8、 S(O)R8或 S(O)2R8， R8是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或

17、 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环 ； RN是 NR9R10或 C(O)R11； R9是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 杂环、 C(O)R12、 C(O)OR12、 C(O)NR12R13、 S(O)R12或 S(O)2R12； R11是H、 未取代的或取代的C1

18、-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 杂环、 OR14或 NR14R15； R10、 R12、 R13、 R14和 R15各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 4 4/15 页 5 的 C6-C10芳基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个

19、5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原 子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环 和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； 且是 3、 4、 5、 6 或 7 元碳环或杂环， 其含有 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子， 且任选地被取代。 4. 根据权利要求 3 所述的化合物， 其中 x 是 0， 且 y 是 0。 5. 根据权利要求 3 所述的化合物， 其中 R1是未取代的或取代的苯基。 6.根据权利要求3所述的化合物， 其中是未取代的或取代的碳环， 所述碳环选自 ： 环丙基、

20、环丁基、 环丁烯基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环庚基和环庚烯基， 或杂 环， 所述杂环选自 ： 氮杂环丙基、 氧杂环丙基、 硫杂环丙基、 氮杂环丁基、 氧杂环丁基、 硫杂环 丁基、 二氮杂环丁基、 二氧杂环丁基、 二硫杂环丁基、 氧氮杂环丁基、 硫氮杂环丁基、 吡咯烷 基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 咪唑烷基、 吡唑烷基、 唑烷基、 异唑烷基、 噻唑烷基、 异噻 唑烷基、 三唑烷基、 二唑烷基、 噻二唑烷基、 哌啶基、 六氢嘧啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 嗪烷 基、 噻嗪烷基、 氮杂环庚基、 氧杂环庚基、 硫杂环庚基、 二氮杂环庚基、 氧氮杂环庚基和硫氮 杂环庚基。 7.根

21、据权利要求6所述的化合物， 其中是未取代的或取代的环丁基或未取代的或 取代的氧杂环丁基。 8. 根据权利要求 3 所述的化合物， 其中 RN是 NH2。 9. 具有式 III 的根据权利要求 1 所述的化合物 ： 或其药学上可接受的盐或酯， 其中 ： R1、 R2和 R3各自独立地是 ： H、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未 取代的或取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取 代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代 的或取代的 C3

22、-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； x 是 0、 1、 2 或 3 ； y 是 0、 1、 2、 3 或 4 ； 每个 Rp1独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的 C1-C6烷氧基或未取代的或取代的氨基 ； 每个 Rp2独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 5 5/15 页 6 取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代

23、的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取 代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代 的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂 原子的杂环 ； Rn5和Rn6各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的氨基、 C(O) R8、 C(O)OR8、 S(O)R8或 S(O)2R8； R8是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或

24、 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环 ； Q 是键或未取代的或取代的 C1-C6烷基连接基团 ； T 是 NRn1Rn2、 C(O)Ro、 S(O)Rs或 S(O)2Rs； Rn1是H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的

25、或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环 ； Rn2是H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环、 C(O)R4、 C(O)OR4、 C(O)NR4 R4、 S(O)R5、 S(O)2R5、 S(O)NR5 R5或 S(O)2NR5 R5， 或者

26、 Rn1 和 Rn2与它们连接的氮原子一起形成 4、 5、 6 或 7 元环， 所述 4、 5、 6 或 7 元环任选地含有 1-3 个选自 N、 O 和 S 的额外杂原子 ； R4、 R4 、 R5和 R5 各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； Ro是 H、 未取代的或取

27、代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 杂环、 NRo1Ro2或 ORo3； Rs是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 未取

28、代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的 杂环或 NRs1Rs2； Ro1和 Ro2各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳 基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环， 或者 Ro1和 Ro2与它们连接的氮原子一起形成 4、 5、 6 或 7 元环， 所 述 4、 5、 6 或 7 元环

29、任选地含有 1-3 个选自 N、 O 和 S 的额外杂原子 ； 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 6 6/15 页 7 Ro3是H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环 ； 且 Rs1和 Rs2各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳

30、 基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有1或2个5或6元环和1-4个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环， 或者 Rs1和 Rs2与它们连接的氮原子一起形成 4、 5、 6 或 7 元环， 所 述 4、 5、 6 或 7 元环任选地含有 1-3 个选自 N、 O 和 S 的额外杂原子。 10. 根据权利要求 9 所述的化合物， 其中 x 是 0， 且 y 是 0。 11. 根据权利要求 9 所述的化合物， 其中 Q 是键。 12. 根据权利要求 9 所述的

31、化合物， 其中 Q 是甲基连接基团。 13. 根据权利要求 9 所述的化合物， 其中 T 是 NRn1Rn2。 14.根据权利要求13所述的化合物， 其中Rn1是C(O)R4、 C(O)OR4、 C(O)NR4 R4或S(O)2R5。 15. 根据权利要求 9 所述的化合物， 其中 T 是 C(O)Ro。 16. 根据权利要求 15 所述的化合物， 其中 Ro是 NRo1Ro2。 17. 根据权利要求 9 所述的化合物， 其具有下式之一 ： 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 7 7/15 页 8 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 8 8/15 页 9 权 利 要

32、 求 书 CN 102781940 A 9 9/15 页 10 其中 ： m 是 0、 1、 2、 3、 4 或 5 ； 每个 Rp4独立地是 ： 羟基、 氰基、 硝基、 卤素、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取 代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代 的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原 子的杂环、 C(O)R22、 C

33、(O)OR22、 NR22 C(O)R22和 NR22 C(O)OR22； 且 R22和 R22 各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基或未取代的或取代的 C6-C10 芳基。 18. 具有式 IV 的根据权利要求 1 所述的化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 10 10/15 页 11 或其药学上可接受的盐或酯， 其中 ： R1、 R2和 R3各自独立地是 ： H、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未 取代的或取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取 代的或取代的

34、含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代 的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； x 是 0、 1、 2 或 3 ； y 是 0、 1、 2、 3 或 4 ； Rp0是H、 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C1-C6 烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S

35、的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳 环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； 每个 Rp1独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的 C1-C6烷氧基或未取代的或取代的氨基 ； 每个 Rp2独立地是 ： 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或取 代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自

36、N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代 的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂 原子的杂环 ； Rn5和Rn6各自独立地是 ： H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的氨基、 C(O) R8、 C(O)OR8、 S(O)R8或 S(O)2R8； 和 R8是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代 的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环

37、、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子 的杂环。 19. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其选自 ： 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 11 11/15 页 12 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 12 12/15 页 13 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 13 13/15 页 14 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 14 14/15 页 15 20. 根据权利要求 19 所述的化合物， 其中所述化合物是 ： 21. 一种药物组合物， 其包含治疗有效量的根据权

38、利要求 1 所述的化合物或其盐、 溶剂 化物、 水合物或前体药物以及药学上可接受的载体或赋形剂。 22. 一种治疗细胞增殖障碍的方法， 其通过给有此需要的受试者施用与药学上可接受 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 15 15/15 页 16 的载体相组合的治疗有效量的根据权利要求 1 所述的化合物或其药学上可接受的盐、 前体 药物、 代谢物、 类似物或衍生物， 从而治疗所述障碍。 23. 根据权利要求 22 所述的方法， 所述方法另外包括 ： 给有此需要的受试者施用第二 种抗增殖剂。 权 利 要 求 书 CN 102781940 A 16 1/386 页 17 取代的咪唑并吡啶

39、基 - 氨基吡啶化合物 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求 2009 年 12 月 30 日提交的美国临时申请号 61/290,923 的优先权和权 益， 其内容通过引用整体并入本文。 背景技术 0003 癌症在美国是第二主要死因， 仅次于心脏病 (Cancer Facts and Figures 2004， American Cancer Society， Inc.)。 尽管随着癌症诊断和治疗技术的最新发展， 外科手术和 放射疗法可能治愈早期发现的癌症， 但是转移性疾病的现有药物疗法大多数是姑息的， 很 少实现长期治愈。甚至在新的化学疗法进入市场以后， 仍然需要在单一疗法中有

40、效的新药 物， 或者其与作为一线疗法和作为二线和三线疗法的现有药剂相组合， 用于治疗耐药性肿 瘤。 0004 癌细胞被定义为异质的 (heterogeneous)。例如， 在单一组织或细胞类型中， 多种 突变 “机制” 可能导致癌症的发生。这样， 从源自不同个体的相同组织和相同类型的肿瘤中 得到的癌细胞之间的异质性 (heterogeneity) 经常存在。经常观察到的与某些癌症相关的 突变 “机制” 可能随组织类型的不同而不同 ( 例如， 经常观察到的导致结肠癌的突变 “机制” 可能与经常观察到的导致白血病的突变 “机制” 不同)。 因此， 预测特定癌症是否会对特定化 学治疗剂做出响应经常是

41、困难的(Cancer Medicine， 第5版， Bast等人， B.C.Decker Inc.， Hamilton， Ontario)。 0005 调节正常细胞的生长和分化的细胞信号转导途径的组分一旦失调， 会导致细胞增 殖障碍和癌症的发展。 细胞信号传递蛋白的突变可能造成该蛋白以不合适的水平或在细胞 周期中的不合适的时间表达或激活， 这又可能导致失控的细胞生长或细胞 - 细胞附着性质 的改变。 例如， 由突变、 基因重排、 基因扩增、 以及受体和配基的过表达导致的受体酪氨酸激 酶失调已经涉入人类癌症的发生和发展。 0006 AKT 蛋白家族 ( 其成员也称作蛋白激酶 B(PKB) 在哺乳

42、动物细胞信号传递中起重 要作用。在人类中， 在 AKT 家族中存在 3 个基因 ： Akt1、 Akt2 和 Akt3。这些基因编码的酶是 丝氨酸/苏氨酸-特异性的蛋白激酶家族的成员。 Akt1通过抑制细胞凋亡过程而参与细胞 存活途径。Akt1 也能够诱导蛋白合成途径， 因此是导致骨骼肌肥厚和一般组织生长的细胞 途径中的关键信号传递蛋白。Akt2 是胰岛素信号传递途径中的一种重要的信号传递分子， 且需要它才能诱导葡萄糖运输。Akt3 的作用不太清楚， 尽管它似乎主要在脑中表达。 0007 AKT 家族通过结合和调节许多下游效应物 ( 例如核因子 -B、 Bcl-2 家族蛋白和 鼠双微体 2(M

43、DM2) 来调节细胞存活和代谢。已知 Akt1 在细胞周期中起作用。此外， 激活 的 Akt1 可能实现细胞的增殖和存活， 这具有持久的潜在致诱变影响， 且因此可能促进在其 它基因中的突变的获得。Akt1 还已经涉入血管生成和肿瘤发展。研究已经证实， Akt1 的缺 乏会增强与皮肤和血管中的基质异常有关的病理性血管生成和肿瘤生长。 由于它可以阻断 细胞凋亡并从而促进细胞存活， Akt1 是许多类型的癌症中的一种重要因子。 0008 因此， 需要新的化合物和方法， 它们用于调节 AKT 基因和治疗增殖障碍， 包括癌 说 明 书 CN 102781940 A 17 2/386 页 18 症。本发明

44、解决了这些需要。 发明内容 0009 本发明部分地提供了式 I、 II、 III 或 IV 的取代的咪唑并吡啶基 - 氨基吡啶化合物 以及制备式 I、 II、 III 或 IV 的化合物的方法 ： 0010 0011 其中 ： 0012 X1和 X2中的一个是 CRx， 且另一个是 N ； 0013 Rx、 R1、 R2和 R3各自独立地是 H、 羟基、 卤素、 氰基、 硝基、 未取代的或取代的 C1-C6烷 基、 未取代的或取代的 C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的 C6-C10芳 基、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、

45、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选 自 N、 O 和 S 的杂原子的杂环 ； 0014 x 是 0、 1、 2 或 3 ； 0015 y 是 0、 1、 2、 3 或 4 ； 0016 Rp0是 H、 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代的含 有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代

46、的或取代的 C3-C10 碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂 环 ； 0017 每个 Rp1独立地是羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的 或取代的 C1-C6烷氧基或未取代的或取代的氨基 ； 0018 每个 Rp2独立地是羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的 或取代的C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或 说 明 书 CN 102781940 A 18 3/386 页 19 取代的含有

47、 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取 代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的 杂原子的杂环 ； 0019 Rn5和 Rn6各自独立地是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的氨基、 C(O)R8、 C(O)OR8、 S(O)R8或 S(O)2R8； 0020 R8是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或 取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、

48、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取 代的 C3-C10碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的 杂原子的杂环 ； 0021 R 是 H、 羟基、 卤素、 硝基、 氰基、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C1-C6烷氧基、 未取代的或取代的氨基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或取代的含 有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取代的 C3-C10 碳环、 或未取代的或取代的含有 1 或 2 个 3、 4、 5、 6 或

49、 7 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原 子的杂环、 或 Q-T ； 0022 RN是 NR9R10或 C(O)R11； 0023 R9是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或取代的 C6-C10芳基、 未取代的或 取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取 代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂 原子的杂环、 C(O)R12、 C(O)OR12、 C(O)NR12R13、 S(O)R12或 S(O)2R12； 0024 R11是H、 未取代的或取代的C1-C6烷基、 未取代的或取代的C6-C10芳基、 未取代的或 取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂原子的杂芳基、 未取代的或取 代的 C3-C10碳环、 未取代的或取代的含有 1 或 2 个 5 或 6 元环和 1-4 个选自 N、 O 和 S 的杂 原子的杂环、 OR14或 NR14R15； 0025 R10、 R12、 R13、 R14和 R15各自独立地是 H、 未取代的或取代的 C1-C6烷基、 未取代的或 取代的 C6-C10芳基、 未