-酮亮氨酸钙的制备方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101607888 B (45)授权公告日 2010.12.22 CN 101607888 B *CN101607888B* (21)申请号 200910074958.4 (22)申请日 2009.07.23 C07C 51/41(2006.01) C07C 51/06(2006.01) C07C 59/185(2006.01) (73)专利权人 河北九派制药有限公司 地址 052165 河北省石家庄市经济技术开发 区三峡路 (72)发明人 刘秀杰 张辑 钟建西 黄瑞明 祁振海 李培鸿 刘亮亮 (74)专利代理机构 石家庄科诚专利事务所 13113 代理人 左燕生 (

2、54) 发明名称 - 酮亮氨酸钙的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种 - 酮亮氨酸钙的制备 方法， 它包括以下步骤 ： 将海因、 碱与水混合后加 热， 然后滴加异丁醛， 回流反应后冷却， 滴加强碱 液， 回流反应后冷却， 萃取、 浓缩得到液体 - 酮 亮氨酸粗品， 向氯化钙的醇溶液中滴加 - 酮亮 氨酸粗品， 反应过滤后制得 - 酮亮氨酸钙。反 应机理是海因在碱催化下与异丁醛缩合反应生成 亚异丁基海因， 再在强碱作用下水解生成 - 酮 亮氨酸， 成盐得 - 酮亮氨酸钙。本发明采用缩 合反应后不分离亚异丁基海因直接水解， 可提高 设备利用率 30， 反应条件温和， 操作更简便， 用 水做

3、溶剂， 成本低， 废水少， 对环境污染小， 原料易 得， 产品质量稳定， 反应收率比现有技术收率高出 10左右， 本发明工艺对设备无特殊要求， 适合工 业化生产。 (51)Int.Cl. 审查员 王 王莹 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 3 页 CN 101607888 B1/1 页 2 1. 一种 - 酮亮氨酸钙的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： a. 将 100 150 重量份的海因、 15 30 重量份的碳酸钠、 醋酸钠、 碳酸氢钾、 三乙胺 或乙醇胺与 500 900 重量份的水混合后， 搅拌加热至 50 90， 然后在 0.5

4、 小时内滴加 100 150 重量份的异丁醛， 回流反应 5 9 小时后冷却到 10 30 ； b.10 30温度下向上述回流反应后的反应液滴加 880 1160 重量份的 40的强 碱水溶液， 搅拌加热至 99 101时回流反应， 反应 4 5 小时后冷却至室温， 调节 pH 2 时用醚类或酯类溶剂萃取， 然后减压蒸馏除去溶剂， 得到紫红色液体 - 酮亮氨酸粗品 ； c. 将 650 1200 重量份的 3 8的氯化钙醇溶液和 30 80 重量份的有机碱混合 后， 在 0.5 小时内向其中滴加 b 步骤得到的 - 酮亮氨酸粗品， 然后保持室温反应 1 3 小 时后过滤制得 - 酮亮氨酸钙。

5、2. 根据权利要求 1 所述的 - 酮亮氨酸钙的制备方法， 其特征在于所述 c 步骤中氯化 钙的醇溶液采用氯化钙的乙醇溶液、 氯化钙的甲醇溶液或氯化钙的异丙醇溶液。 3. 根据权利要求 1 所述的 - 酮亮氨酸钙的制备方法， 其特征在于所述 c 步骤中的有 机碱采用二乙醇胺、 三乙胺、 乙醇胺或吡啶。 权 利 要 求 书 CN 101607888 B1/3 页 3 - 酮亮氨酸钙的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药化工中间体， 具体涉及-酮亮氨酸钙的制备方法。 -酮亮氨酸 是人体必需氨基酸亮氨酸生物合成的前体， 是复方 - 酮酸片中的重要原料。在功能 性饮料中， - 酮亮氨酸及其盐也

6、是其重要成分。 技术背景 0002 -酮亮氨酸钙是复方-酮酸制剂中的重要原料。 -酮酸作为人体的正常代谢 物种类之一， 还可以直接用于某些尿毒症的治疗， 目前， 复方 - 酮酸制剂联合低蛋白饮食 治疗在减轻尿毒症患者的症状， 减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。复方 - 酮 酸片由德国费森尤斯卡比公司开发上市。复方 - 酮酸片能改善患者肾功能、 血脂紊乱和 营养状况， 并为早期诊断慢性肾功能不全提供临床理论依据。 0003 根据文献报道， - 酮亮氨酸钙的合成主要有以下三种方法 ： 路线 1 以异丁醛和海 因 ( 乙内酰脲 ) 为原料， 在有机碱作用下， 反应生成 5- 亚异丁基海因， 然

7、后在碱性条件下， 水解、 酸化生成 - 酮亮氨酸， 再与氯化钙生成钙盐， 得到 - 酮亮氨酸钙 ； 路线 2 以 4- 甲 基 -2- 戊酮为原料， 经氧化和成盐反应生成 - 酮亮氨酸钙 ； 路线 3 以 3- 甲基丁酸为原料， 与氰代磷酸二乙酯反应， 再经水解、 氧化和成盐反应得到-酮亮氨酸钙.比较这三种方法 发现 ： 合成路线 1 设备利用率低， 需两步反应， 占用设备多， 费工时， 收率低， 比一锅法收率 低 10 个百分点。合成路线 2 和 3， 原料不易得到， 操作复杂， 反应条件苛刻， 成本高， 对环境 污染也大， 不适合工业化生产。 发明内容 0004 本发明目的是提供一种新的

8、- 酮亮氨酸钙的制备方法， 以克服现有技术存在的 不足。 0005 为实现本发明目的， 这种 - 酮亮氨酸钙的制备方法其特征在于它包括以下步 骤 ： 0006 a. 将 100 150 重量份的海因、 15 30 重量份的碱与 500 900 重量份的水混 合后， 搅拌加热至5090， 然后在0.5小时内滴加100150重量份的异丁醛， 回流反应 5 9 小时后冷却到 10 30时析出白色固体亚异丁基海因 ； 0007 b.10 30温度下向上述反应液滴加 880 1160 重量份的 40的强碱水溶液， 搅拌加热至 99 101时回流反应， 反应 4 5 小时后冷却至室温， 调节 pH 2 时

9、用溶剂 萃取， 然后减压蒸馏除去溶剂， 得到紫红色液体 - 酮亮氨酸粗品 ； 0008 c. 将 650 1200 重量份的 3 8的氯化钙醇溶液和 30 80 重量份的有机碱 混合后， 在 0.5 小时内向其中滴加 b 步骤得到的 - 酮亮氨酸粗品， 然后保持室温反应 1 3 小时后过滤制得 - 酮亮氨酸钙。 0009 所述 a 步骤中的碱采用碳酸钠、 醋酸钠、 碳酸氢钾、 三乙胺或乙醇胺。 0010 所述强碱水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液或两者混合。 说 明 书 CN 101607888 B2/3 页 4 0011 所述 b 步骤中采用的溶剂为醚类或酯类溶剂， 最好采用乙醚、 异丙醚、

10、 甲基叔丁基 醚、 乙酸乙酯或乙酸丁酯。 0012 所述 c 步骤中氯化钙的醇溶液采用氯化钙的乙醇溶液、 氯化钙的甲醇溶液或氯化 钙的异丙醇溶液。 0013 所述 c 步骤中的有机碱采用二乙醇胺、 三乙胺、 乙醇胺或吡啶。 0014 本发明反应机理是海因在中等碱性的碱催化下与异丁醛缩合反应生成亚异丁基 海因， 再在强碱作用下水解反应生成 - 酮亮氨酸， 成盐得 - 酮亮氨酸钙。 0015 其化学反应方程式为 ： 0016 0017 本发明取得的技术进步 ： 本发明是在现有技术路线 1 的基础上所做的改进， 即缩 合反应结束后不分离亚异丁基海因直接水解， 大大提高了设备利用率， 与路线 1 比较

11、， 由于 采用了一锅法， 可提高设备利用率 30， 且反应条件温和， 操作更简便， 用水做溶剂， 成本 低， 废水少， 对环境污染小， 是一条理想的工业化路线。与现有合成路线 2 和 3 比较， 本发明 合成工艺原料易得， 操作方便。本发明合成工艺路线生产的产品质量稳定， 反应收率较高， 比路线 1 的收率高出 10左右， 本发明反应工艺对设备无特殊要求， 是适合工业化生产的 工艺路线。 具体实施方式 0018 以下通过实例对本发明作进一步说明。 0019 实施例 1 ： 0020 a.将100kg的海因、 15kg的三乙胺和560kg的水混合后， 搅拌加热至80， 然后在 0.5 小时内滴加

12、 110kg 的异丁醛， 然后回流反应 7 小时后用冰水浴冷却到 10 30， 搅拌， 析出白色固体亚异丁基海因 ； 0021 b.25下向上述反应液滴加960kg重量百分比浓度为40的氢氧化钠(或氢氧化 钾 ) 水溶液， 搅拌加热至 99 101回流反应 5 小时， 然后用冰水冷却至室温， 用重量百分 比浓度为 30 50的盐酸或硫酸调节 pH 2 时用 500kg 甲基叔丁基醚溶剂萃取三次， 合 并有机相， 减压蒸馏除去溶剂， 得到紫红色液体 - 酮亮氨酸粗品。 0022 c. 把 850kg 重量百分比浓度为 8的氯化钙的乙醇溶液和 50kg 的三乙胺混合后， 在 0.5 小时内向其中滴

13、加 b 步骤得到的 - 酮亮氨酸粗品， 此时有固体析出， 然后保持室温 反应 2.0 小时后过滤， 洗涤， 干燥， 制得 - 酮亮氨酸钙。 说 明 书 CN 101607888 B3/3 页 5 0023 实施例 2 ： 本实施例与实施例 1 不同之处是以 25kg 乙醇胺代替 15kg 三乙胺 ； 用 600kg乙醚代替甲基叔丁基醚溶剂 ； 把氯化钙的甲醇溶液(质量百分比浓度为5)和40kg 的二乙醇胺混合。 0024 实施例 3 ： 本实施例与实施例 1 不同之处是以 12kg 碳酸钠代替 15kg 三乙胺 ； 用 650kg 异丙醚代替甲基叔丁基醚溶剂 ； 把重量百分比浓度为 4的氯化钙的异丙醇溶液和 35kg 的乙醇胺混合。 0025 实施例 4 ： 本实施例与实施例 1 不同之处是以 20kg 醋酸钠代替 15kg 三乙胺 ； 用 600kg 乙酸乙酯代替甲基叔丁基醚溶剂 ； 把重量百分比浓度为 8的氯化钙的乙醇溶液和 40kg 的吡啶混合。 0026 实施例 5 ： 本实施例与实施例 1 不同之处是以 20kg 醋酸钠代替 15kg 三乙胺 ； 用 700kg 乙酸丁酯代替甲基叔丁基醚溶剂 ； 把重量百分比浓度为 8的氯化钙的乙醇溶液和 35kg 的吡啶混合。 说 明 书