含聚轮烷的溶液及其用途.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101300302 B (45)授权公告日 2011.06.22 CN 101300302 B *CN101300302B* (21)申请号 200680030569.6 (22)申请日 2006.09.01 255129/2005 2005.09.02 JP C08L 71/02(2006.01) C08B 37/16(2006.01) (73)专利权人 国立大学法人东京大学 地址 日本国东京都 (72)发明人 伊藤耕三 荒木润 佐光贞树 中岛隆夫 (74)专利代理机构 中科专利商标代理有限责任 公司 11021 代理人 李贵亮 WO 2003/074099 A1,

2、2003.09.12, 说明书全 文 . JP 特开 2003-327545 A,2003.11.19, 权利 要求 1-10， 第 0027 段 . US 6764540 B2,2004.07.20, 权利要求 1-11. US 4838938 ,1989.06.13, 第 5 栏第 13-16 行 , 第 5 栏第 48-49 行 . (54) 发明名称 含聚轮烷的溶液及其用途 (57) 摘要 本发明目的在于发现聚轮烷的良溶剂， 并提 供一种含聚轮烷的溶液， 特别是发现环状分子为 环糊精的聚轮烷的良溶剂， 并提供一种含该聚轮 烷的溶液。 本发明提供一种含聚轮烷的溶液， 其特 征在于使聚轮烷

3、溶解在选自含氮有机溶剂或离子 性液体的溶剂中。特别地， N- 甲基吗啉 -N- 氧化 物或其水合物之类的含氮有机溶剂、 含有氯化锂 等卤化碱金属或碱土类金属作为溶质的 N， N- 二 甲基乙酰胺之类的含氮有机溶剂的溶液、 或 N， N -二烷基咪唑鎓盐类或N-烷基吡啶鎓盐类之类 的离子性液体， 是聚轮烷的良溶剂。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.02.22 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2006/317346 2006.09.01 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/026879 JA 2007.03.08 (51)Int.Cl. (56)对

4、比文件 审查员 贺峥 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 2 页 CN 101300302 B1/1 页 2 1. 一种含聚轮烷的溶液， 其特征在于， 使聚轮烷溶解于选自含有卤化碱金属或卤化碱土金属的酰胺类有机溶剂或离子性液 体中的溶剂。 2. 如权利要求 1 所述的含聚轮烷的溶液， 其特征在于， 溶剂是含有卤化碱金属或卤化碱土金属的酰胺类有机溶剂。 3. 如权利要求 2 所述的含聚轮烷的溶液， 其特征在于， 卤化碱金属或卤化碱土金属相对于酰胺类有机溶剂以 5 10 重量的量存在。 4. 如权利要求 2 或 3 所述的含聚轮烷的溶

5、液， 其特征在于， 卤化碱金属或卤化碱土金属是氯化锂， 酰胺类有机溶剂是 N， N- 二甲基乙酰胺。 5. 如权利要求 1 所述的含聚轮烷的溶液， 其特征在于， 溶剂是离子性液体。 6. 如权利要求 5 所述的含聚轮烷的溶液， 其特征在于， 离子性液体是卤化物。 7. 如权利要求 6 所述的含聚轮烷的溶液， 其特征在于， 离子性液体含有 N， N - 二烷基咪唑鎓或 N- 烷基吡啶鎓作为阳离子。 8. 如权利要求 1 3 及 5 7 中任一项所述的含聚轮烷的溶液， 其中， 溶液中的聚轮烷浓度为 0.1 50 重量。 9. 如权利要求 1 3 及 5 7 中任一项所述的含聚轮烷的溶液， 其中，

6、聚轮烷的环状分子是环糊精。 10. 一种聚轮烷衍生物的制造方法， 其特征在于， 使用权利要求 9 所述的含聚轮烷的溶液。 11. 一种乙酰化聚轮烷的制造方法， 其特征在于， 使用权利要求 9 所述的含聚轮烷的溶液， 并利用乙酸酐使环糊精上的羟基乙酰化。 12. 一种酰化聚轮烷的制造方法， 其特征在于， 使用权利要求 9 所述的含聚轮烷的溶液， 并通过酰卤使环糊精上的羟基酰化。 13. 一种磺酰化聚轮烷的制造方法， 其特征在于， 使用权利要求 9 所述的含聚轮烷的溶液， 并通过磺酰卤使环糊精上的羟基磺酰化。 权 利 要 求 书 CN 101300302 B1/13 页 3 含聚轮烷的溶液及其用途

7、 技术领域 0001 本发明涉及一种含聚轮烷的溶液， 其特征在于使聚轮烷溶解在选自含氮有机溶剂 或离子性液体中的溶剂。 此外， 本发明涉及该含聚轮烷的溶液的用途， 特别是将使用这种溶 液的聚轮烷衍生化的方法， 并且涉及由该方法得到的新型聚轮烷衍生物。 0002 特别是， 本发明涉及一种含聚轮烷的溶液， 其特征在于使聚轮烷溶解在含氮有机 溶剂中。 此外， 本发明涉及一种含聚轮烷的溶液， 其特征在于使聚轮烷溶解在含有卤化碱金 属或碱土类金属作为溶质的含氮有机溶剂的溶液中。 本发明进一步涉及一种含聚轮烷的溶 液， 其特征在于使聚轮烷溶解在离子性液体中。 背景技术 0003 聚轮烷是如此而形成的， 即

8、环状分子 ( 转子 ： rotator) 的开口部分由直链状分子 ( 轴 ： axis) 以穿刺状贯通， 并且在环状分子包接直链状分子而形成的准聚轮烷的两个末端 ( 直链状分子的两个末端 )， 配置有封端基以使环状分子不脱离。作为代表， 可以列举使用 - 环糊精 ( 以下， 有时仅将环糊精简称为 “CD” ) 作为环状分子， 使用聚乙二醇 ( 以下， 有 时简称为 “PEG” ) 作为直链状分子的聚轮烷 ( 例如， 参照专利文献 1)， 对它们的研究和应用 近年来正在盛行。 0004 然而可惜的是， 聚轮烷的研究和应用由于聚轮烷的溶解性差， 也就是说， 良溶剂不 足， 而受到严格限制。例如，

9、上述 CD 包接 PEG 所形成的聚轮烷的良溶剂， 仅仅已知有二甲基 亚砜 (DMSO) 或 NaOH 水溶液， 并且已报道了其不溶于其它溶剂 ( 例如， 参见非专利文献 1 3)。 0005 然而， 当使用不挥发性的 DMSO 或强碱性的 NaOH 水溶液时， 在通过浇铸形成薄膜， 以及在各种反应后馏去溶剂中产生了困难， 带来了不便。而且， 对于它们所存在的体系， 还 存在很多无法进行的反应。因此， 希望开发出聚轮烷的良溶剂。 0006 专利文献 1 ： 日本特许第 2810264 号公报 0007 非 专 利 文 献 1 ： Harada， A. ； Li， J. ； Kamachi， M

10、.Macromolecules 1990， 23， 2821-2823 0008 非专利文献 2 ： Harada， A. ； Li， J. ； Kamachi， M.Nature 1992， 356， 325-327 0009 非专利文献 3 ： Harada， A. ； Li， J. ； Kamachi， M.Nature 1993， 364， 516-518 发明内容 0010 本发明目的在于发现聚轮烷的良溶剂， 并提供含聚轮烷的溶液， 特别是发现环状 分子为环糊精的聚轮烷的良溶剂， 并提供含该聚轮烷的溶液。 此外， 本发明目的还在于特别 提供使用含有环状分子为环糊精的聚轮烷的溶液， 将

11、聚轮烷进行衍生化的方法， 以及提供 由该方法所得到的新型聚轮烷衍生物。 0011 本发明者等反复进行了深入研究， 结果发现选自含氮有机溶剂或离子性液体的溶 剂， 可以形成聚轮烷的良溶剂， 特别是， 像N-甲基吗啉-N-氧化物那样的叔胺氧化物或其水 说 明 书 CN 101300302 B2/13 页 4 合物 ； 含有氯化锂等卤化碱金属或碱土类金属作为溶质的二甲基乙酰胺之类的酰胺类有机 溶剂的溶液 ； 或作为卤化物的离子性液体， 是聚轮烷的良溶剂， 由此完成本发明。 0012 本发明的含聚轮烷的溶液， 可以加入到和其它有机材料的共混， 以及聚轮烷的成 型 ( 注射、 浇铸等 ) 中， 并且可以

12、用于聚轮烷的各种反应中， 因此可用性高。具体而言， 本发 明的含聚轮烷的溶液还可以进行， 在迄今为止的 DMSO 或 NaOH 水溶液等以往溶剂中难以进 行的环状分子为环糊精的聚轮烷的衍生化 ( 酰化、 磺酰化等 )。另外， 作为聚轮烷的应用技 术， 在使聚轮烷邻接的环状分子交联后， 脱包接中心直链状分子而得到的分子管 ； 在生物体 内使含有聚轮烷的化合物生物分解， 由此释放出药剂的药物释放体系 ； 使聚轮烷中心的直 链状分子为导电性高分子， 并使用绝缘性的环状分子将其覆盖的分子覆盖导线 ； 使聚轮烷 的环状分子互相交联形成的旋转凝胶等正在开发， 并且本发明的含聚轮烷的液体也可以用 于这些方面

13、。 附图说明 0013 图 1(a) 表示在 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMAc)/LiCl 体系中乙酰化的聚轮烷的 13CNMR 分析图。(b) 表示在 DMSO 中乙酰化的聚轮烷的 13CNMR 分析图。 0014 图 2 表示在 DMAc/LiCl 体系中丹磺酰化的聚轮烷的 1HNMR 分析图。 0015 图 3 表示在 DMAc/LiCl 体系中丹磺酰化的聚轮烷的荧光光谱。 0016 图 4 表示在紫外线照射下， 未修饰的聚轮烷溶液 ( 左 ) 和丹磺酰化聚轮烷溶液 ( 右 ) 的荧光性差异。 具体实施方式 0017 本发明中， 所谓 “聚轮烷” 或 “聚轮烷分子” ， 是指在环状分

14、子的开口部分由直链状 分子以穿刺状贯通， 环状分子包接直链状分子而形成的准聚轮烷的两个末端 ( 直链状分子 的两个末端 )， 配置有封端基以使环状分子不脱离的分子。 0018 本发明中， 直链状分子是可以被环状分子包接并且非共价键性一体化的分子或物 质， 并且只要是直链状物质， 则没有特别限定， 而且可以使用含有高分子的任何分子。 0019 “直链状分子” 的 “直链” ， 表示实质上为 “直链” 。即， 只要作为转子的环状分子可 以旋转， 或者在直链状分子上环状分子可以滑动或移动， 则直链状分子还可以含有支链。 此 外， 对于 “直链” 的长度， 只要在直链状分子上环状分子可以滑动或移动，

15、则其长度没有特别 限制。 0020 “直链状分子” 的 “直链” 是根据和聚轮烷材料的关系而相对地进行确定。即， 在具 有部分交联结构的材料的情况下， 还可以是直链状分子为材料中相当一部分的情况。即使 是相当一部分， 如上所述， 只要在直链状分子上环状分子可以滑动或移动， 则其长度没有特 别限制。 0021 作为直链状分子， 可以使用亲水性聚合物和疏水性聚合物中的任一种。作为亲水 性聚合物， 可以列举， 例如聚乙烯醇或聚乙烯基吡咯烷酮、 聚(甲基)丙烯酸、 纤维素类树脂 ( 羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素等 )、 聚丙烯酰胺、 聚环氧乙烷、 聚乙二醇、 聚 乙烯基乙缩醛类树脂、

16、聚乙烯基甲基醚、 多胺、 聚亚乙基胺、 酪蛋白、 角蛋白、 淀粉等和 / 或 它们的共聚物等 ； 作为疏水性聚合物， 可以列举， 例如聚乙烯、 聚丙烯、 以及与其它烯烃类单 说 明 书 CN 101300302 B3/13 页 5 体的共聚树脂等聚烯烃类树脂、 聚酯树脂、 聚氯乙烯树脂、 聚苯乙烯或丙烯腈 - 苯乙烯共聚 树脂等聚苯乙烯类树脂、 聚甲基丙烯酸甲酯或 ( 甲基 ) 丙烯酸酯共聚物、 丙烯腈 - 丙烯酸甲 酯共聚树脂等丙烯酸类树脂、 聚碳酸酯树脂、 聚氨酯树脂、 氯乙烯 - 乙酸乙烯酯共聚树脂、 聚乙烯醇缩丁醛树脂等 ； 以及它们的衍生物或改性物。除此之外， 还可以使用聚异丁烯、

17、聚 四氢呋喃、 聚苯胺、 丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS树脂)、 尼龙等聚酰胺类、 聚酰亚胺 类、 聚异戊二烯、 聚丁二烯等聚二烯类、 聚二甲基硅氧烷等聚硅氧烷类、 聚砜类、 聚亚胺类、 聚乙酸酐类、 聚脲类、 多硫化物类、 聚磷腈类、 聚酮类、 聚苯撑类、 聚卤代烯烃类、 以及它们的 衍生物等。 0022 其中， 优选聚乙二醇、 聚异戊二烯、 聚异丁烯、 聚丁二烯、 聚丙二醇、 聚四氢呋喃、 聚 二甲基硅氧烷、 聚乙烯和聚丙烯。并特别优选为聚乙二醇。 0023 直链状分子， 其数均分子量优选为 1,000 以上， 例如 1,000-1,000,000。更优选为 5,000 以上， 例如

18、 5,000-1,000,000 或 5,000-500,000， 并进一步优选为 10,000 以上， 例如 10,000-1,000,000， 10,000-500,000 或 10,000-300,000。 0024 直链状分子， 优选在其两末端具有反应基。 由于具有反应基， 因此可以很容易地和 封端基进行反应。反应基取决于所用的封端基， 可以列举， 例如羟基、 氨基、 羧基、 硫醇等。 0025 作为本发明的环状分子， 可以列举各种环糊精类， 例如 - 环糊精、 - 环糊精或 - 环糊精等未修饰的环糊精类。通常， 环状分子为环糊精类的聚轮烷， 已知尤其是不溶性 的， 且良溶剂很少。虽然

19、该不溶性被认为是由于环糊精上存在的羟基形成了分子内 / 分子 间氢键， 但是详细机理不明。这些环糊精类还可以是二甲基环糊精、 羟基丙基环糊精、 乙酰 基环糊精等羟基被部分修饰的物质。 0026 上述环糊精类， 根据种类其环状分子开口部分的尺寸不同。 因此， 可以根据所用的 直链状分子的种类， 具体来说， 将所用直链状分子视为圆柱状时， 可以根据该圆柱的截面直 径、 直链状分子的疏水性或亲水性等选择所用的环状分子。 此外， 在使用开口部分相对大的 环状分子和直径相对小的圆柱状直链状分子时， 环状分子的开口部分中也可以包接 2 个以 上的直链状分子。 0027 封端基， 只要是可以保持环状分子被直

20、链状分子穿刺的形态的基团， 则没有特别 限定， 可以使用任何基团。作为这种基团， 可以列举例如， 具有 “大体积” 的基团和 / 或具有 “离子性” 的基团等。 此处， 所谓的 “基团” ， 是指包含分子基团或高分子基团的各种基团。 即， 作为具有 “大体积” 的基团， 在模式上， 可以是由球形表示的基团， 也可以是用侧壁这样的方 式表示的固体支撑体。此外， 由于具有 “离子性” 基团的 “离子性” 和环状分子所具有的 “离 子性” 的相互影响， 例如相互排斥， 因此可以保持环状分子被直链状分子穿刺的形态。 0028 此外， 如上所述， 只要保持形成穿刺状的形态， 则封端基可以是高分子的主链，

21、 也 可以是侧链。当封端基是高分子 A 时， 可以是存在有高分子 A 作为基质， 并且其部分含有交 联结构的形态， 相反， 还可以是存在有含交联结构的聚轮烷材料作为基质， 并且其部分含有 高分子 A 的形态。如此一来， 通过和具有各种特性的高分子 A 组合起来， 可以形成将聚轮烷 材料的特性和高分子 A 特性组合具有的复合材料。 0029 具体来说， 作为分子基团的封端基， 可以列举 2， 4- 二硝基苯基、 3， 5- 二硝基苯基 等二硝基苯基类、 环糊精类、 金刚烷基类、 三苯甲基类、 荧光素类和芘类， 以及它们的衍生物 或改性物。更具体来说， 在使用 - 环糊精作为环状分子， 以及使用聚

22、乙二醇作为直链状 说 明 书 CN 101300302 B4/13 页 6 分子时， 作为封端基， 可以列举环糊精类、 2， 4- 二硝基苯基、 3， 5- 二硝基苯基等二硝基苯基 类、 金刚烷基类、 三苯甲基类、 荧光素类和芘类， 以及它们的衍生物或改性物。 0030 在制备准聚轮烷时， 优选控制被直链状分子以穿刺状贯通的环状分子的量。优选 被直链状分子以穿刺状贯通至少 2 个环状分子， 并且至少 2 个环状分子包接直链状分子而 成的聚轮烷。此外， 在环状分子最大限度地存在于直链状分子上的量， 即最大包接量为 1 时， 环状分子的量优选以最大包接量 0.001-0.6， 优选 0.01-0.

23、5， 更优选 0.05-0.4 的值存 在。 0031 本发明聚轮烷， 优选是， 在作为环状分子的环糊精优选 - 环糊精包接作为直链 状分子的聚乙二醇的准聚轮烷中， 配置金刚烷基、 二硝基苯基之类的封端基所形成的物质。 0032 作为本发明的含氮有机溶剂， 可以列举胺类或酰胺类有机溶剂。作为胺类有机溶 剂， 可以列举甲胺、 乙胺、 丙胺、 丁胺、 戊胺、 己胺及其仲胺、 叔胺等脂肪族胺， 苯胺、 N- 甲基 苯胺、 N， N- 二甲基苯胺、 甲苯胺、 吡咯、 吡啶、 甲基吡啶、 二甲基吡啶、 喹啉、 异喹啉等芳香族 胺， 环己胺、 二环己胺等脂环式胺， 哌嗪、 哌啶、 吡咯烷、 吗啉、 咪唑、

24、 咪唑烷酮等杂环式胺， 或 N- 甲基吗啉 -N- 氧化物、 N， N- 二甲基乙醇胺 -N- 氧化物、 N， N- 二甲基环己胺 -N- 氧化物、 N， N， N- 三乙胺 -N- 氧化物、 N， N- 二甲基苄胺 -N- 氧化物、 N- 甲基哌啶 -N- 氧化物等叔胺 氧化物或其水合物。它们可以单独使用或以适当比例将它们多种混合使用。 0033 作为酰胺类有机溶剂， 可以列举甲酰胺、 N- 甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二乙基甲酰胺、 乙酰胺、 N- 甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺等伯酰胺类、 2- 吡咯烷酮、 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮、 1， 3- 二

25、甲基 -2- 咪唑烷酮等环式酰胺类， 并且它们可以单独使用或 以适当比例将它们多种混合使用。 0034 在本发明含聚轮烷的溶液的制备中， 可以将上述胺类或酰胺类有机溶剂单独使用 或以适当比例将它们多种混合使用。特别优选， 单独使用叔胺氧化物或其水合物， 特别是 N- 甲基吗啉 -N- 氧化物1 水合物。 0035 在本发明含聚轮烷的溶液的制备中， 根据情况， 除上述胺类或酰胺类有机溶剂外， 优选添加卤化碱金属或碱土类金属作为溶质。作为可添加到含聚轮烷溶液中的卤化碱金 属， 可以列举溴化锂、 氯化锂、 氯化钾、 溴化钾或它们的水合物等， 作为卤化碱土类金属， 可 以列举氯化钙、 氯化镁、 溴化钙

26、、 溴化镁等， 优选为卤化锂或其水合物， 并特别优选为氯化锂 ( 无水 )。特别优选将 N， N- 二甲基甲酰胺、 N， N- 二甲基乙酰胺或 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等 酰胺类有机溶剂和氯化锂共同使用。 0036 本发明中， 所谓离子性液体是指熔点为 150以下， 在室温下 ( 约 25 ) 蒸汽压为 零 ( 或实质上为零 )， 并且具有高溶解能力和宽液体范围的有机化合物， 这种物质通常作为 离子性液体进行市售。 0037 本发明离子性液体， 特别优选为式 ： M+X-( 式中， 阳离子 M+选自铵化合物、 咪唑鎓化 合物、 吡啶鎓化合物或鏻化合物， 阴离子 X-选自卤素阴离子， 例如选

27、自 F-、 Cl-、 Br-、 I-) 所表 示的有机化合物盐， 并且是熔点为 150以下的物质。 0038 对于作为离子性液体的阳离子 M+的铵化合物而言， 可以列举， 例如脂肪族季铵化 合物， 具体来说有四丁基铵、 四戊基铵之类的四烷基铵化合物。同样， 对于作为阳离子 M+的 咪唑鎓化合物而言， 可以列举， 例如 1- 乙基 -3- 甲基咪唑鎓、 1- 丁基 -3- 甲基咪唑鎓、 1- 己 基 -3- 甲基咪唑鎓、 1- 癸基 -3- 甲基咪唑鎓、 1- 丁基 -2， 3- 二甲基咪唑鎓之类的 N， N - 二 说 明 书 CN 101300302 B5/13 页 7 烷基咪唑鎓化合物。此

28、外， 对于作为阳离子 M+的吡啶鎓化合物而言， 可以列举 1- 己基吡啶 鎓、 1- 丁基 -3- 甲基吡啶鎓、 1- 丁基 -4- 甲基吡啶鎓之类的 N- 烷基吡啶鎓化合物。此外， 对于作为阳离子 M+的鏻化合物而言， 可以列举四丁基鏻、 三异丁基甲基鏻、 三己基四癸基鏻 之类的四烷基鏻化合物。 0039 作为本发明的离子性液体， 优选使用 1- 乙基 -3- 甲基咪唑鎓、 1- 丁基 -3- 甲基咪 唑鎓、 1- 己基 -3- 甲基咪唑鎓、 1- 癸基 -3- 甲基咪唑鎓之类的 N， N - 二烷基咪唑鎓的卤化 物， 并特别优选使用氯化物。 或者， 优选使用1-己基吡啶鎓之类的N-烷基吡啶

29、鎓的卤化物， 并特别优选使用氯化物。 0040 本发明的含聚轮烷的溶液， 除上述选自含氮有机溶剂或离子性液体的溶剂外， 还 可以在不损害它们对于该聚轮烷溶解性的范围内， 进一步含有和它们具有相溶性的其它溶 剂。作为其它溶剂， 可以列举水、 醇类、 酮类、 醚类等。 0041 本发明的一个优选实施方式是将聚轮烷溶解于叔胺氧化物或其水合物， 特别是 N- 甲基吗啉 -N- 氧化物1 水合物而形成的含聚轮烷的溶液。这种溶液可以通过例如， 优 选将粉碎的聚轮烷添加到已加热至约 90且溶解的 N- 甲基吗啉 -N- 氧化物 1 水合物中， 并搅拌而制备。这种含聚轮烷的溶液中的聚轮烷浓度， 可以根据构成聚

30、轮烷的直链状分子 或环状分子的种类、 分子量等， 或者根据含聚轮烷溶液的用途而适当改变， 但通常为 0.1-50 重量， 优选为 0.1-30 重量， 并更优选为 1-20 重量。 0042 本发明的另一优选实施方式是将聚轮烷溶解在含有氯化锂等卤化碱金属或碱土 类金属作为溶质的 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺或 N- 甲基 -2- 吡咯烷酮等酰胺 类含氮有机溶剂的溶液中形成的含聚轮烷的溶液。从聚轮烷的溶解性方面考虑， 卤化碱金 属或碱土类金属相对于酰胺类含氮有机溶剂优选为 5-10 重量， 但是并不限于此。最优选 的是将聚轮烷溶解在含有氯化锂作为溶质的 N， N- 二甲基

31、乙酰胺的溶液中形成的含聚轮烷 的溶液， 并且氯化锂相对于 N， N- 二甲基乙酰胺为 5-10 重量。 0043 本发明中的含聚轮烷的溶液， 可以这样制备， 首先， 将例如规定量的氯化锂溶解于 N， N- 二甲基乙酰胺， 制备具有预期浓度的氯化锂的 N， N- 二甲基乙酰胺溶液中， 接着， 向所 得的溶液中， 添加聚轮烷， 并搅拌使其溶解而制备。 0044 聚轮烷可以通过在室温下搅拌而溶解于含氯化锂的 N， N- 二甲基乙酰胺溶液中， 优选在 10-80， 更优选在 15-60下进行处理。如果温度是 50以上的范围， 则能够促进 溶解， 特别在存在粗粒子的情况下， 是有效的， 另一方面， 如果

32、温度保持在 80以下， 则可以 抑制因加热聚轮烷而产生的分解。 0045 另外， 本发明的含聚轮烷溶液也可以通过将聚轮烷和氯化锂同时添加到 N， N- 二 甲基乙酰胺中， 并使它们溶解而得到， 或者， 也可以通过将聚轮烷添加到 N， N- 二甲基乙酰 胺中， 使其分散， 然后再添加氯化锂而得到。 0046 这种含聚轮烷溶液中的聚轮烷浓度， 可以根据构成聚轮烷的直链状分子或环状分 子的种类、 分子量等， 或者根据含聚轮烷溶液的用途而适当改变， 但通常为 0.1-50 重量， 优选为 0.1-30 重量， 并更优选为 1-20 重量。 0047 本发明的一个优选实施方式是将聚轮烷溶解在 N， N

33、- 二烷基咪唑鎓盐类或 N- 烷 基吡啶鎓盐类等离子性液体中形成的含聚轮烷的溶液。更优选， 是将聚轮烷溶解在 N， N - 二烷基咪唑鎓氯化物或 N- 烷基吡啶鎓氯化物之类的离子性液体中形成的含聚轮烷的 说 明 书 CN 101300302 B6/13 页 8 溶液。这种溶液可以通过例如， 在使用的离子性液体中 ( 当其在室温下为固体时， 加热至其 熔点以上， 使其熔化之后)， 添加聚轮烷， 并搅拌而制备。 这种含聚轮烷的溶液中的聚轮烷浓 度， 可以根据构成聚轮烷的直链状分子或环状分子的种类、 分子量等， 或者根据含聚轮烷溶 液的用途而适当改变， 并且通常为 0.1-50 重量， 优选为 0.

34、1-30 重量， 并更优选为 1-20 重量。 0048 在本发明的含聚轮烷的溶液中， 可以根据这种溶液的预期用途， 在不损害聚轮烷 溶解性的范围内， 含有惯用的添加剂 ( 例如， 没食子酸丙酯等稳定剂 )、 希望的试剂 ( 例如， 交联剂 )、 或者其它成分 ( 例如， 纤维素等高分子材料 ) 等。 0049 在本发明的含聚轮烷的溶液中， 聚轮烷应理解为没有被分解、 修饰等而溶解的物 质。因此， 可用于聚轮烷和其它有机材料的共混， 使用聚轮烷的各种成型 ( 注射成型、 浇铸 等 ) 中， 例如， 可以通过浇铸法， 形成膜状或纤维状成型品。 0050 此外， 本发明的含聚轮烷的溶液， 可以用于

35、使用聚轮烷的各种反应中， 并且特别可 用于聚轮烷的衍生化。聚轮烷的代表例是直链状分子为 PEG， 环状分子为 CD 的组合， 对此， 一直在研究通过修饰作为环状分子的 CD 上的羟基而进行衍生化， 但是， 在 DMSO 或 NaOH 水 溶液中可用的反应条件受到限制。 因此， 本发明还提供聚轮烷衍生物的制造方法， 其特征在 于使用含聚轮烷的溶液 ( 此处， 这种聚轮烷的环状分子是环糊精 )。 0051 第一， 可以列举使用乙酸酐进行乙酰化。当 DMSO 和乙酸酐这两者都存在于反应体 系中时， 通过所谓的 Albright-Goldmann 氧化， DMSO 起氧化剂的作用， 使伯羟基和仲羟基氧

36、 化为羰基。也就是说， 由于 DMSO 和乙酸酐的组合起氧化剂作用， 因此在 DMSO 中使用乙酸酐 使具有上述组合的聚轮烷的 CD 羟基乙酰化时， 可以在乙酰化之前发生氧化。此外， DMSO 和 乙酸酐发生反应并发生转移， 并且还可以产生所谓的 Pummerer 转移。另一方面， 在本发明 的含聚轮烷的溶液中， 可以回避这些反应， 进行聚轮烷的乙酰化。 0052 第二， 可以列举使用酰氯的反应。众所周知， 酰基氯和 DMSO 反应剧烈， 并且有时很 “剧烈” ， 带来了危险。另一方面， 在本发明的含聚轮烷的溶液中， 可以使酰氯和聚轮烷平稳 地反应。 0053 进一步， 可以列举磺酰化， 特别

37、是直接丹磺酰化。已知丹磺酰氯化物 ( 二甲基氨基 萘磺酰氯化物 ) 和伯氨基、 硫醇、 酚羟基等迅速反应， 并产生荧光发生体。此外还已知， 在反 应速度这方面， 虽然比不上这些反应， 但是仍可以和脂肪族羟基反应， 并且通过使聚轮烷 CD 的羟基丹磺酰化， 可以期望形成荧光产生体。 0054 然而， 已报道了丹磺酰氯化物可以和 DMSO 进行良好地反应 (BoyleRE.J Org Chem 31， 3880(1996)， 此外， 不仅是对于聚轮烷， 在丹磺酰化中通常无法使用 DMSO 作为溶剂。另 一方面， 在 NaOH 水溶液中， 丹磺酰氯化物发生水解， 因此， 可推测无法进行丹磺酰化。另一

38、 方面， 在本发明的含聚轮烷的溶液中， 可以回避这些反应， 进行聚轮烷的丹磺酰化。 0055 另外， 本发明含聚轮烷的溶液还可以用于在以往的 DMSO 或 NaOH 水溶液中可能进 行的衍生化反应。例如有烷基化、 醚衍生化、 氨基甲酰化、 酰胺化、 甲硅烷基化等， 但不限于 此。 0056 因此， 本发明还涉及， 使环状分子为环糊精的聚轮烷的环糊精上的羟基， 部分或完 全酰化或磺酰化而形成的新型聚轮烷衍生物。 优选涉及， 对于在环状分子为环糊精， 更优选 为 - 环糊精， 并且在直链状分子由聚乙二醇构成的准聚轮烷的两个末端， 配置任意封端 说 明 书 CN 101300302 B7/13 页

39、9 基 ( 优选为金刚烷基、 二硝基苯基 ) 而形成的聚轮烷， 使环糊精上的羟基， 部分或完全酰化 或磺酰化而形成的聚轮烷衍生物。 0057 此处的所谓酰化是指羟基的质子， 部分或完全被式 ： RCO- 取代的状态， 式中， R 优 选表示碳数为 1-6 个的直链或支链烷基、 碳数为 1-18 个的芳基， 它们也可以根据情况被取 代。在本发明的优选具体方式中， 所谓酰化是指乙酰化、 苯甲酰化、 萘甲酰化或苯基苯甲酰 化等。 0058 此处的所谓磺酰化是指羟基的质子， 部分或完全被式 ： R SO2- 取代的状态， 式中， R 优选表示碳数为 1-6 个的直链或支链烷基、 碳数为 1-18 个的

40、芳基， 它们也可以根据情况 被取代。在本发明的优选具体方式中， 所谓磺酰化是指苯磺酰化、 甲苯磺酰化、 或丹磺酰化 等。 0059 本发明的含聚轮烷的溶液， 可以用于迄今为止的聚轮烷应用技术中， 例如， 在使聚 轮烷邻接的环状分子交联后， 脱包接中心直链状分子而得到的分子管 ； 在生物体内使含有 聚轮烷的化合物生物分解， 由此释放出药剂的药物释放体系 ； 使聚轮烷的中心直链状分子 为导电性高分子， 并使用绝缘性的环状分子将其覆盖的分子覆盖导线 ； 使聚轮烷的环状分 子互相交联形成的旋转凝胶等。 0060 实施例 0061 以下， 基于实施例， 更详细地说明本发明， 但本发明并不局限于本实施例。

41、 0062 在实施例中， NMR、 GPC 和荧光光谱的测定， 按如下方式进行。 0063 1HNMR(400MHz) 和13CNMR(100MHz)， 使用 JEOL JNM-AL400( 日本电子株式会社制 造 )， 在 DMSO-d6中以及室温下测定。化学位移以四甲基硅烷作为内标。 0064 GPC， 使用具有Shodex K-800D柱和Shodex K-805L柱(2个)的TOSOH SC-8010 色谱仪 (TOSOH 株式会社制造 )， 并采用洗脱液 DMSO(0.4ml/min， 40 )、 检测器 RI、 UV/VIS、 PEG 标准进行测定。 0065 荧光光谱通过荧光分光

42、光度计 F-3010( 日立制作所 ) 进行测定。 0066 例 1 ： 聚轮烷的制备 0067 在含聚轮烷的溶液的制备中， 使用以下材料。 0068 聚轮烷使用由末端具有羧基的 PEG、 -CD 和金刚烷胺所制备的， Advanced Soft materials社制造的聚轮烷。 该聚轮烷是白色粉末， 并且作为直链状分子的PEG的重均分子 量为 35,000， 1 分子聚轮烷内的 CD 数为 90-100( 包接量换算为 ： 22-25 )， 并且每 1g 聚轮 烷的羟基为 13.11mmol。 0069 该固体的 1HNMR 为如下所示。 0070 1H NMR(DMSO-d 6)(400

43、MHz) ： 5.64(CD 的 O(2)H)， 5.64(CD 的 O(3)H)， 4.80(CD 的 C(1)H)， 4.44(CD 的 O(6)H)， 3.20-3.80(CD 的 C(2)H、 C(3)H、 C(5)H 和 C(6)H)， 3.51(PEG 的 CH2)， 2.01， 1.94， 1.62( 金刚烷 )。 0071 例 2 ： 聚轮烷的制备 0072 在含聚轮烷的溶液的制备中， 使用以下材料。 0073 聚轮烷按照 J.Org.Chem.1993， 58， 7524-7528(Harada 等 ) 中所记载的方法， 由末 端具有氨基的 PEG(MW 2,000， 来自日

44、本油脂株式会社 )、 -CD( 来自日本食品加工株式 会社 ) 和 2， 4- 二硝基氟代苯 ( 来自和光纯药工业株式会社 ) 制备。该聚轮烷是黄色粉末， 说 明 书 CN 101300302 B8/13 页 10 并且作为直链状分子的PEG的重均分子量为2,000， 1分子聚轮烷内的CD数约为20， 包接量 换算约为 100， 并且每 1g 聚轮烷的羟基为 18mmol。 0074 该固体的 1HNMR 为如下所示。所得光谱数据和上述 Harada 等的论文结果相同。 0075 1H NMR(DMSO-d 6)(400MHz) ： 8.86， 8.24， 7.25( 芳族质子 )， 5.64

45、(CD 的 O(2)H)， 5.46(CD 的 O(3)H)， 4.80(CD 的 C(1)H)， 4.44(CD 的 O(6)H)， 3.20-3.80(CD 的 C(2)H、 C(3)H、 C(5)H 和 C(6)H)， 3.51(PEG 的 CH2)。 0076 例 3 ： 含聚轮烷的溶液的制备 ( 胺类有机溶剂 ) 0077 N- 甲基吗啉 -N- 氧化物 (NMMO)1 水合物是和光纯药社制造的实验级试剂， 并且 直接使用。 0078 将9.5gNMMO 1水合物加热至90-100使其熔融， 添加0.5g例1的聚轮烷和0.1g 作为稳定剂的没食子酸丙酯， 并搅拌 2 小时， 由此得到

46、微褐色、 粘稠并透明的含聚轮烷的溶 液。该含聚轮烷的溶液， 如果保持温度几小时， 则保持为稳定透明的溶液状态。 0079 将该溶液投入至大量的乙醇中时， 析出白色沉淀。 将其回收并使用 1HNMR和GPC进 行分析的结果是， 虽然多分散度稍微变大 (1.3 1.6)， 但析出的物质是未修饰的聚轮烷。 因此可知， 在溶液中仍保持了聚轮烷结构。 0080 例 4 ： 含聚轮烷的溶液的制备 ( 酰胺类有机溶剂 /LiCl 类 ) 0081 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMAc) 使用和光纯药社制造的实验级试剂， 并预先放入分子 筛 4A( 和光纯药社制造 )， 放置一天， 除去微量水。 0082 无

47、水氯化锂(LiCl)是和光纯药社制造的实验级试剂。 使用预先将其在105下干 燥 2 小时以上的材料。 0083 将 4gLiCl 添加至 46gDMAc 中， 密封容器， 在 60的油浴中搅拌。使 LiCl 完全溶解 后， 添加 1g 例 1 的聚轮烷， 继续在 60的油浴中搅拌。大部分聚轮烷在 15 分钟内溶解， 仅 有粗粒子在大概 1 小时内溶解。溶解后， 冷却至室温， 得到透明的含聚轮烷的溶液。含聚轮 烷的溶液在室温下静置一周后， 保持了稳定透明的溶液状态。 0084 例 5 ： 从含聚轮烷的溶液中回收聚轮烷 0085 将在室温下静置一周后的例 4 的含聚轮烷的溶液， 在搅拌下滴入至

48、450ml 的乙醇 中， 通过离心分离分离出沉淀物， 并在减压下使其干燥， 得到约 1g 白色固体。该白色固体和 Advanced material社的聚轮烷， 在NMR分析结果中确认一致。 此外， 如表1所示， 两者在重 均分子量和分子量分布方面， 也确认为近似值。 0086 表 1 0087 说 明 书 CN 101300302 B9/13 页 11 0088 由例 4 和 5 可知， 含有氯化锂的 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMAc/LiCl 体系 ) 是聚轮烷 的良溶剂。此外， 由例 5 可知， 从含聚轮烷的溶液中回收的聚轮烷， 维持了原有结构， 并且在 聚轮烷溶液中也保持了聚轮烷的

49、结构。 0089 例 6 ： 含聚轮烷的溶液的制备 ( 离子性液体体系 ) 0090 确认聚轮烷对各种离子性液体的溶解性。氯化 1- 乙基 -3- 甲基咪唑鎓 (C2MIM Cl)， 从 Aldrich 获得， 氯化 1- 丁基 -3- 甲基咪唑鎓 (C4MIMCl) 和溴化 1- 丁基 -3- 甲 基咪唑鎓 (C4MIMBr)， 从 Fluka 获得， 1- 丁基 -3- 甲基咪唑鎓二乙二醇单甲醚硫酸盐 (C4MIMMDEGSO4)， 从 StremChemicals 公司获得， 氯化 1- 己基 -3- 甲基咪唑鎓 (C6MIM Cl) 和氯化 1- 辛基 -3- 甲基咪唑鎓 (C8MIMCl)、 氯化 1- 癸基 -3- 甲基咪唑鎓 (C10MIMCl)、 1- 丁基 -3- 甲基咪唑鎓四氟硼酸盐 (C4MIMBF4)、 1- 丁基 -3- 甲基咪 唑鎓六氟磷酸盐 (C4MIMPF6)、 1- 丁基 -3- 甲基咪唑鎓双 ( 三氟甲基磺酰基 ) 酰亚胺 (C4MIMTFSI) 和氯化 1- 己基吡啶鎓 (C6PCl)， 从关东化学株式会社获得。C2MIM Cl、 C4MIMCl、 C6MIMCl、 C8MIMCl、 C10MIMCl、 C4MIMBr、 C6PCl， 通过 使用乙酸乙酯洗涤几次而精制， 并在 10