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作为氨酰TRNA合成酶抑制剂的新型N酰基芳基磺酰胺衍生物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680010072.1 (22)申请日 2016.02.11 (30)优先权数据 P-15-14 2015.02.13 LV P-16-06 2016.02.10 LV (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2017.08.11 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/LV2016/000001 2016.02.11 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/129983 EN 2016.08.18 (71)申请人 牛津药物设计有限公司 地址 英国大伦敦 (72)发

2、明人 艾加尔斯吉尔格森斯 艾纳斯洛萨迈克尔查尔顿 保罗威廉芬 路易斯瑞巴斯德波普拉纳 阿德莱德森特-莱格尔 (74)专利代理机构 北京英赛嘉华知识产权代理 有限责任公司 11204 代理人 王达佐安佳宁 (51)Int.Cl. C07D 213/71(2006.01) C07C 311/20(2006.01) C07D 217/22(2006.01) C07D 487/04(2006.01) C07D 215/36(2006.01) C07D 239/42(2006.01) C07D 239/47(2006.01) C07D 239/48(2006.01) C07D 311/00(2006.0

3、1) C07D 251/22(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61K 31/4402(2006.01) A61K 31/18(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61P 31/00(2006.01) (54)发明名称 作为氨酰-TRNA合成酶抑制剂的新型N-酰 基-芳基磺酰胺衍生物 (57)摘要 本发明涉及用作细菌氨酰-tRNA合成酶的抑 制剂的新型N-酰基-二芳基磺酰胺。 这些抑制剂 可作为医药或医药的组分用于治疗细菌性感染。 权利要求书10页 说明书55页 CN 107257789 A 2017.10.17 CN 107257789 A

4、 1.至少一种化学实体, 其选自式I化合物: 其对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体或药学上可接受的盐, 其中: R1表示C1-4烷基; R2表示C1-4烷基或H; R3表示C1-4烷基或H; R1、 R2或R1、 R3连同它们所连接的原子一起可形成3元至6元环之一。 前提是R2和R3不均为氢; 前提是R1、 R2和R3不连同L1或L5一起形成环 L1独立地是C-R4或N; L2独立地是C-R5或N; L3独立地是C-R6或N; L4独立地是C-R7或N; L5独立地是C-R8或N。 R4独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳

5、基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 N(Ra) Rb、 N(Ra)S(O)0-2Rb、 N(Ra)C(O)Rb、 N(Ra)C(O)ORb、 S(O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述烷 基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选地被1至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; R5独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、

6、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 S (O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; 或 R4和R5连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、 C6芳族环或C5-6杂芳族环, 任 选被卤素、 C(O)N(Ra)Rb

7、、 氧代、 ORa、 N(Ra)Rb或C1-3烷基取代; R6独立地是H、 卤基、 C2-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 S (O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; 或 R5和R6

8、连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、 C6芳族环或C5-6杂芳族环, 任 选被卤素、 C(O)N(Ra)Rb、 氧代、 ORa、 N(Ra)Rb或C1-3烷基取代; R7独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 S (O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独

9、立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代 R8独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 权利要求书 1/10 页 2 CN 107257789 A 2 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 N(Ra) Rb、 N(Ra)S(O)0-2Rb、 N(Ra)C(O)Rb、 N(Ra)C(O)ORb、 S(O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra

10、)Rb, 其中所述烷 基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧 代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; Ra和Rb独立地是H、 C1-6烷基、 C5-6杂芳基或C6碳芳基, 其中各烷基、 杂芳基或芳基任选被1 至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代。 2.根据权利要求1所述的化合物, 其中R1是甲基, R2是甲基, 并且R3是H。 3.根据权利要求1所述的化合物, 其中R1是甲基, R2是H, 并且R3是甲基。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物, 其中, 所述基团

11、 是吡啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 萘基、 苯并吡喃基、 四氢异喹啉基, 任选被1至4个选自卤 基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O) Rc、 C(O)ORc、 C(O)N(Rc)Rd、 ORc、 OC(O)Rc、 OC(O)N(Rc)Rc、 S(O)0-2Rc、 S(O)0-2N(Rc)Rd的 取代基取代, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独 立地选自ORc、 N(Rc)Rd、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Rc和S(O)0-2N(Rc)R

12、d的取代基取代; Rc和Rd独立地是H、 C1-8烷基、 C3-8环烷基、 C5-6杂芳基或C6-10碳芳基, 其中各烷基、 环烷基、 杂芳基或碳芳基任选被1至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代。 5.根据权利要求4所述的化合物, 其中, 所述基团 是吡啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 萘基、 苯并吡喃基、 四氢异喹啉基, 任选被1至2个选自卤 基、 C(O)N(Re)Rf、 ORe; NRe、 Rf的取代基取代; Re和Rf独立地是H, 任选被1至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代的C1-8烷基。 6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物, 其中, 所述基团:

13、是 R9独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 N(Re) Rf、 N(Re)S(O)0-2Rf、 N(Re)C(O)Rf、 N(Re)C(O)ORf、 S(O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷 基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧 代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O

14、)0-2N(Re)Rf的取代基取代; R10独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 S 权利要求书 2/10 页 3 CN 107257789 A 3 (O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O)0-

15、2N(Re)Rf的取代基取代; R11独立地是H、 卤基、 C2-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORf、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 S (O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; R12独立地是H、 卤基、 C1-6烷

16、基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 S (O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O)0-2N(Re)Rf的取代基取代; R13独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳

17、基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 N(Re) Rf、 N(Re)S(O)0-2Rf、 N(Re)C(O)Rf、 N(Re)C(O)ORf、 S(O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷 基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧 代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O)0-2N(Re)Rf的取代基取代; 或R9和R10连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、

18、 C6芳族环或C5-6杂芳族 环, 任选被卤素、 C(O)N(Re)Rf、 氧代、 ORe、 N(Re)Rf或C1-3烷基取代; 或R10和R11连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、 C6芳族环或C5-6杂芳族 环, 任选被卤素、 C(O)N(Re)Rf、 氧代、 ORe、 N(Re)Rf或C1-3烷基取代; Re和Rf独立地是H、 C1-8烷基、 C5-6杂芳基或C6碳芳基, 其中各烷基、 杂芳基或碳芳基任选 被1至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代。 7.根据权利要求6所述的化合物, 其中R9独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C6芳基。 8.根据权

19、利要求7所述的化合物, 其中R9独立地是H、 F、 Cl、 异丙基或苯基。 9.根据权利要求6所述的化合物, 其中R10独立地是H、 卤基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基, 其 中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4 烷基或苯基的取代基取代。 10.根据权利要求9所述的化合物, 其中R10独立地是H、 卤基、 吡啶基、 嘧啶基、 三嗪基、 苯基或嘌呤基, 其中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙 基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代。 11.根

20、据权利要求6所述的化合物, 其中R11独立地是H、 C1-6烷基、 芳基、 O-芳基。 12.根据权利要求11所述的化合物, 其中R11独立地是H、 丁基、 异丙基、 苯基、 苯氧基。 13.根据权利要求6所述的化合物, 其中R12独立地是H、 卤基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基, 其 中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4 烷基或苯基的取代基取代。 14.根据权利要求13所述的化合物, 其中R12独立地是H、 卤基、 吡啶基、 嘧啶基、 三嗪基、 苯基或嘌呤基, 其中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立地

21、选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙 基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代。 15.根据权利要求6所述的化合物, 其中R13独立地是H、 C1-6烷基、 芳基、 O-芳基。 16.根据权利要求15所述的化合物, 其中R13独立地是H、 丁基、 异丙基、 苯基、 苯氧基。 权利要求书 3/10 页 4 CN 107257789 A 4 17.根据权利要求6所述的化合物, 其中R9独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C6-芳基; R10独立地是H、 卤基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基, 其中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个 独立地选自NH2、 NMe2、 SM

22、e、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代; R11独立地是H、 C1-6烷基、 芳基、 O-芳基。 R12独立地是H、 卤基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基, 其中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个 独立地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代; R13独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C6-10芳基。 18.根据权利要求17所述的化合物, 其中 R9独立地是H、 F、 Cl、 异丙基或苯基; R10独立地是H、 卤基、 吡啶基、 嘧啶基、 三嗪基、 苯基或嘌呤基, 其中各杂芳基和碳芳基 任选被

23、1至3个独立地选自NH2、 NMe2、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代; R11独立地是H、 丁基、 异丙基、 苯基、 苯氧基; R12独立地是H、 卤基、 吡啶基、 嘧啶基、 三嗪基、 苯基或嘌呤基, 其中各芳基任选被1至3 个独立地选自NH2、 NMe2、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代; R13独立地是H、 F、 Cl、 异丙基或苯基。 19.根据权利要求1所述的化合物, 其选自以下列表: 权利要求书 4/10 页 5 CN 107257789 A 5 权利要求书 5/10 页 6 CN 107257789 A 6 权利

24、要求书 6/10 页 7 CN 107257789 A 7 权利要求书 7/10 页 8 CN 107257789 A 8 权利要求书 8/10 页 9 CN 107257789 A 9 20.用于治疗由细菌、 真菌或寄生虫引起的感染的权利要求1至19中任一项所述的至少 一种化学实体。 21.用于治疗感染性疾病的权利要求1至19中任一项所述的至少一种化学实体, 所述感 染性疾病例如中枢神经系统感染, 外耳感染, 中耳感染、 如急性中耳炎, 颅窦感染, 眼感染, 口腔感染、 如牙齿、 齿龈和粘膜的感染, 上呼吸道感染, 下呼吸道感染, 泌尿生殖器感染, 胃 肠感染, 妇科感染, 败血病, 骨和关

25、节感染, 皮肤和皮肤结构感染, 细菌性心内膜炎, 灼伤, 手 术的抗细菌预防和免疫抑制患者中的抗细菌预防, 所述免疫抑制患者例如接受癌症化学疗 法的患者或器官移植患者。 22.用于治疗由包括但不限于革兰氏阳性需氧细菌和革兰氏阳性厌氧细菌以及革兰氏 阴性需氧细菌和革兰氏阴性厌氧细菌的多种细菌生物体引起的病症的权利要求1至19中任 一项所述的至少一种化学实体。 23.用于治疗易受由tRNA合成酶进行的介导的病症或病状的权利要求1至19中任一项 所述的至少一种化学实体, 所述治疗包括但不限于治疗中枢神经系统感染, 外耳感染, 中耳 感染、 如急性中耳炎, 颅窦感染, 眼感染, 口腔感染、 如牙齿、

26、齿龈和粘膜的感染, 上呼吸道感 权利要求书 9/10 页 10 CN 107257789 A 10 染, 下呼吸道感染, 泌尿生殖器感染, 胃肠感染, 妇科感染, 败血病, 骨和关节感染, 皮肤和皮 肤结构感染, 细菌性心内膜炎, 灼伤, 手术的抗细菌预防和免疫抑制患者中的抗细菌预防, 所述免疫抑制患者例如接受癌症化学疗法的患者或器官移植患者。 24.用于治疗罹患易受由tRNA合成酶抑制剂进行的介导的病状的人或动物个体的权利 要求1至19中任一项所述的至少一种化学实体。 25.根据权利要求24所述的至少一种化学实体, 其包括以单次剂量或以分次剂量向所 述人或动物个体施用在约0.1mg/kg/天

27、至约5000mg/kg/天的范围内的有效量。 26.用于治疗细菌、 真菌、 寄生虫的方法中的权利要求1至19中任一项所述的至少一种 化学实体, 其特征在于以单次剂量或分次剂量以在约0.1mg/kg/天至约5000mg/kg/天的范 围内的有效量施用至少一种化学实体。 27.药物组合物, 其包含权利要求1至19中任一项所述的至少一种化学实体与一种或多 种药学上可接受的载体和/或赋形剂的混合物。 权利要求书 10/10 页 11 CN 107257789 A 11 作为氨酰-TRNA合成酶抑制剂的新型N-酰基-芳基磺酰胺衍 生物 发明领域 0001 本发明涉及医药, 并且具体来说涉及治疗细菌性感染

28、, 更具体来说涉及细菌氨酰- tRNA合成酶的抑制剂。 甚至更具体来说, 本发明涉及新型N-酰基-芳基磺酰胺及其药物组合 物和它们作为氨酰-tRNA合成酶的抑制剂的用途。 0002 发明背景 0003 对当前使用的抗细菌药物的广泛抗性已激发对抗性显现缓慢或被完全阻断的新 型化学治疗剂的探寻。 这可通过靶向功能性细菌蛋白质来实现, 所述蛋白质的突变导致细 菌适应性降低。 称为氨酰-tRNA合成酶(aaRS)的细菌酶已被认定为供新药开发的此类分子 靶标(Gadakh ,B.Van Aerschot ,A .Aminoacyl-tRNAsynthetase inhibitors as antimic

29、robial agents:a patent review from 2006till present .Expert Opin .Ther .Patents 2012 ,22 ,1453-1465 .Vondenhoff ,G .H .M .; Van Aerschot A .A m i n o a c y l - t R N A s y n t h e t a s e i n h i b i t o r s a s p o t e n t i a l antibiotics.Eur.J.Med.Chem.2011,46 5227-5236.Pham,J.S.; Dawson,K.L.; J

30、ackson, K.E.; Lim,E.E.; Pasaje,C.F.A.; Turner,K.E.C.; Ralph.S.A.Aminoacyl-tRNAsynthetases as drug targets in eukaryotic parasties .Int .J .Parasitol .Drugs Drug Resist.2014,4,4113.)。 异亮氨酰基tRNA合成酶(IleRS)抑制剂莫匹罗星(Mupirocin)是 一种临床核准的用于局部治疗由广谱革兰氏阳性细菌(Gram-positive bacteria)引起的 感染的药物。 已开发其它细菌tRNA合成酶的若干抑制剂

31、, 然而, 迄今为止, 它们都尚未被推 进至临床研究。 0004 发明概述 0005 在第一方面, 本发明的特征在于一种治疗人或动物的细菌性感染的方法, 其包括 向有此需要的人或动物施用治疗有效量的化合物或其前药、 或所述化合物或前药的药学上 可接受的盐、 水合物、 溶剂合物或多晶型物, 其中所述化合物是氨酰-tRNA合成酶的抑制剂。 0006 在另一方面, 本发明的特征在于一种用于治疗细菌性感染的药物组合物, 其包括 治疗有效量的包含(i)化合物或其前药、 或所述化合物或前药的药学上可接受的盐、 水合 物、 溶剂合物或多晶型物; 和(ii)药学上可接受的载体的组合物, 其中所述化合物是氨酰-

32、 tRNA合成酶的抑制剂。 0007 在另一方面, 本发明的特征在于化合物或其前药、 或所述化合物或前药的药学上 可接受的盐、 水合物、 溶剂合物或多晶型物在制造用于治疗或预防细菌性感染的药物中的 用途, 其中所述化合物是氨酰-tRNA合成酶的抑制剂。 0008 在另一方面, 本发明的特征在于一种用于治疗或预防细菌性感染的化合物或其前 药、 或所述化合物或前药的药学上可接受的盐或酯, 其中所述化合物是氨酰-tRNA合成酶的 抑制剂。 0009 在一个实施方案中, 氨酰-tRNA合成酶的抑制剂是式I的化合物, 在本文中一般地 称为N-酰基-芳基磺酰胺衍生物: 说明书 1/55 页 12 CN 1

33、07257789 A 12 0010 通式I 0011 0012 其对映异构体、 非对映异构体、 互变异构体或药学上可接受的盐, 其中: 0013 R1表示C1-4烷基; 0014 R2表示C1-4烷基或H; 0015 R3表示C1-4烷基或H; 0016 R1、 R2或R1、 R3连同它们所连接的原子一起可形成3元至6元环之一; 0017 前提是R2和R3不均为氢; 0018 前提是R1、 R2和R3不连同L1或L5一起形成环; 0019 L1独立地是C-R4或N; 0020 L2独立地是C-R5或N; 0021 L3独立地是C-R6或N; 0022 L4独立地是C-R7或N; 0023 L

34、5独立地是C-R8或N。 0024 R4独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷 基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 N (Ra)Rb、 N(Ra)S(O)0-2Rb、 N(Ra)C(O)Rb、 N(Ra)C(O)ORb、 S(O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述 烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧 代、 卤

35、基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; 0025 R5独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷 基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 S (O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1 至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基

36、取代; 或 0026 R4和R5连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、 C6芳族环或C5-6杂芳族 环, 任选被卤素、 C(O)N(Ra)Rb、 氧代、 ORa、 N(Ra)Rb或C1-3烷基取代; 0027 R6独立地是H、 卤基、 C2-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷 基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 S (O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 芳基、

37、杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1 至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; 或 0028 R5和R6连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、 C6芳族环或C5-6杂芳族 环, 任选被卤素、 C(O)N(Ra)Rb、 氧代、 ORa、 N(Ra)Rb或C1-3烷基取代; 0029 R7独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷 基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 O

38、Ra、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 S (O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1 至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代 0030 R8独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷 基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)N(Ra)Rb、 ORa、 OC(O)Ra、 OC(O)N(Ra)Rb、 N 说明书

39、 2/55 页 13 CN 107257789 A 13 (Ra)Rb、 N(Ra)S(O)0-2Rb、 N(Ra)C(O)Rb、 N(Ra)C(O)ORb、 S(O)0-2Ra、 S(O)0-2N(Ra)Rb, 其中所述 烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独立地选自ORa、 N(Ra)Rb、 氧 代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; 0031 Ra和Rb独立地是H、 C1-6烷基、 C5-6杂芳基或C6碳芳基, 其中各烷基、 杂芳基或碳芳基 任选被1至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代。 0032 前

40、提是R5和R6不是氨基或取代的氨基。 0033 前提是R6不是甲基。 0034 在一个优选实施方案中, R1是甲基, R2是甲基, 并且R3是H。 0035 在一个优选实施方案中, R1是甲基, R2是H, 并且R3是甲基。 0036 在一个优选实施方案中, 基团 0037 0038 是吡啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 萘基、 苯并吡喃基、 四氢异喹啉基, 任选被1至4个选 自卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C (O)Rc、 C(O)ORc、 C(O)N(Rc)Rd、 ORc、 OC(O)R

41、c、 OC(O)N(Rc)Rc、 S(O)0-2Rc、 S(O)0-2N (Rc)Rd的取代基取代, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5 个独立地选自ORc、 N(Rc)Rd、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Rc和S(O)0-2N(Rc)Rd的取代基取代; 0039 Rc和Rd独立地是H、 C1-8烷基、 C3-8环烷基、 C5-6杂芳基或C6碳芳基, 其中各烷基、 环烷 基、 杂芳基或芳基任选被1至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代。 0040 在一个优选实施方案中, 基团 0041 0042 是吡啶基、 喹啉基、 异喹啉基、 萘基、

42、 苯并吡喃基、 四氢异喹啉基, 任选被1至2个选 自卤基、 C(O)N(Re)Rf、 ORe; NRe、 Rf的取代基取代。 0043 Re和Rf独立地是H, 任选被1至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代的C1-8烷基。 0044 在一个优选实施方案中, 基团: 0045 0046 是 0047 0048 R9独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环烷 基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 N

43、 (Re)Rf、 N(Re)S(O)0-2Rf、 N(Re)C(O)Rf、 N(Re)C(O)ORf、 S(O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述 烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O)0-2N(Re)Rf的取代基取代; 0049 R10独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环 说明书 3/55 页 14 CN 107257789 A 14 烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)

44、Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 S(O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O)0-2N(Re)Rf的取代基取代; 0050 R11独立地是H、 卤基、 C2-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环 烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORf、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、

45、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 S(O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Ra和S(O)0-2N(Ra)Rb的取代基取代; 0051 R12独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环 烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 S(O)0-

46、2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选 被1至5个独立地选自ORe、 N(Re)Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O)0-2N(Re)Rf的取代基取代; 0052 R13独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C2-6烯基、 C2-6炔基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基、 C3-6环 烷基、 C1-5杂环基、 CN、 C(O)Re、 C(O)ORe、 C(O)N(Re)Rf、 ORe、 OC(O)Re、 OC(O)N(Re)Rf、 N(Re)Rf、 N(Re)S(O)0-2Rf、 N(Re)C(O)Rf

47、、 N(Re)C(O)ORf、 S(O)0-2Re、 S(O)0-2N(Re)Rf, 其中所 述烷基、 烯基、 炔基、 碳芳基、 杂芳基、 环烷基和杂环基任选被1至5个独立地选自ORe、 N(Re) Rf、 氧代、 卤基、 S(O)0-2Re和S(O)0-2N(Re)Rf的取代基取代; 0053 或R9和R10连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、 C6芳族环或C5-6杂 芳族环, 任选被卤素、 C(O)N(Re)Rf、 氧代、 ORe、 N(Re)Rf或C1-3烷基取代; 0054 或R10和R11连同它们所连接的原子一起形成C4-6杂环、 C4-6碳环、 C6芳族环或C

48、5-6杂 芳族环, 任选被卤素、 C(O)N(Re)Rf、 氧代、 ORe、 N(Re)Rf或C1-3烷基取代; 0055 Re和Rf独立地是H、 C1-8烷基、 C5-6杂芳基或C6碳芳基, 其中各烷基、 杂芳基或碳芳基 任选被1至3个选自氧代、 卤基、 NH2、 OH的取代基取代。 0056 在一个优选实施方案中, R9独立地是H、 卤基、 C1-6烷基、 C6芳基。 0057 在一个优选实施方案中, R9独立地是H、 F、 Cl、 异丙基或苯基。 0058 在一个优选实施方案中, R10独立地是H、 卤基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基, 其中所述 杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立

49、地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或 苯基的取代基取代。 0059 在一个优选实施方案中, R10独立地是H、 卤基、 吡啶基、 嘧啶基、 三嗪基、 苯基或嘌 呤基, 其中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代。 0060 在一个优选实施方案中, 独立地是H、 C1-6烷基、 芳基、 O-芳基。 0061 在一个优选实施方案中, R11独立地是H、 丁基、 异丙基、 苯基、 苯氧基。 0062 在一个优选实施方案中, R12独立地是H、 卤基、 C5-9杂芳基、 C6-10碳芳基, 其中所述 杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或 苯基的取代基取代。 0063 在一个优选实施方案中, R12独立地是H、 卤基、 吡啶基、 嘧啶基、 三嗪基、 苯基或嘌 呤基, 其中所述杂芳基和碳芳基任选被1至3个独立地选自NH2、 NMe2、 SMe、 甲基、 乙基、 卤基、 OH、 OC1-4烷基或苯基的取代基取代。 0064 在一个优选实施方案中, R13独立地是H、 C1-6烷基、 芳基、 O-芳基。 说明书 4/55

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