一类木脂素类衍生物及其制备方法和用途.pdf

1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310435785.0 (22)申请日 2013.09.18 C07D 417/14(2006.01) C07D 407/04(2006.01) C07D 317/60(2006.01) A01N 43/828(2006.01) A01N 43/30(2006.01) A01P 1/00(2006.01) A01P 3/00(2006.01) A01P 7/02(2006.01) A01P 7/04(2006.01) A01P 21/00(2006.01) A61K 31/433(2006.01) A61K 31/365(2006.

2、01) A61K 31/36(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (73)专利权人 南开大学 地址 300071 天津市南开区卫津路 94 号南 开大学元素有机化学国家重点实验室 (72)发明人 范志金 姬晓恬 余建华 李娟娟 华学文 宗广宁 李凤云 刘超伦 朱玉洁 陈来 CN 1990445 A,2007.07.04, 全文 . CN 102258502 A,2011.11.30, 全文 . CN 102093332 A,2011.06.15, 全文 . (54) 发明名称 一类木脂素类衍生物及其制备方法和用途 (57) 摘要 本 发 明 提 供 了 一 类 木 脂 素

3、 衍 生 物 及 其 制备方法和用途， 本发明涉及含木脂素的化 合 物， 它 们 具 有 如 I 所 示 的 化 学 结 构 通 式。 本发明公开了上述化合物 的结构通式、 合成方法与用作抗病毒剂和杀菌剂 的用途， 其与农业上可接受的助剂或增效剂混合 用于制备抗病毒剂和杀菌剂的加工工艺 ； 还公开 了这些化合物与商品杀虫剂、 杀螨剂、 杀菌剂、 抗 植物病毒剂和植物激活剂组合使用在防治农业、 林业、 园艺病害、 虫害、 螨害、 病毒病害中的用途和 制备方法。本发明还公开了这类化合物的抗肿瘤 活性及其在治疗肿瘤中的应用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 严华 (19)中华人民共

4、和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书5页 说明书13页 CN 103467463 B 2016.06.22 CN 103467463 B 1.一类木脂素衍生物， 其特征在于具有如式I所示的化学结构通式： 其中： R1选自： 炔丙基、 5-氯-1， 2， 3-噻二唑-4-亚甲基、 1， 1-二氯烯丙基、 环丙基甲基、 2- 丁炔基、 3-苯基-2-丙炔基、 2-辛炔基、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-羰基。 2.权利要求1所述一类木脂素衍生物I的合成方法， 具体合成路线如下： 其中， R1选自： 炔丙基、 5-氯-1， 2， 3-噻二唑-4-亚甲基、 1， 1-二氯烯丙基、

5、环丙基甲基、 2- 丁炔基、 3-苯基-2-丙炔基、 2-辛炔基、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-羰基； X： 选自Cl； 具体分为以下步骤： A.木脂素醚类化合物I的制备： 在50毫升圆底烧瓶中加入0.53毫摩尔原料II， 再加入20 毫升无水丙酮和1.06毫摩尔无水碳酸钾， 室温搅拌30分钟， 然后加入0.53毫摩尔卤代烃R1- X， 加热回流12小时， 将反应体系冷却， 过滤除去固体， 旋转蒸发除去溶剂， 产物用体积比为1 3的乙酸乙酯和石油醚柱层析得固体产物I； 用所得纯品计算收率， 进行熔点和1HNMR的测 定， 合成化合物I的量按相应比例扩大或缩小； 相应反应容器的容积按比

6、例扩大或缩小； 本 法用于合成R1选自炔丙基、 5-氯-1， 2， 3-噻二唑-4-亚甲基、 1， 1-二氯烯丙基、 环丙基甲基、 2-丁炔基、 3-苯基-2-丙炔基、 2-辛炔基的化合物； B.木脂素酯类化合物I的制备： 在50毫升圆底烧瓶中加入0.53毫摩尔原料II， 再加入20 毫升氯仿和0.8毫摩尔三乙胺， 室温搅拌10分钟， 在冰浴的条件下缓慢滴加酰氯R1-X的三氯 甲烷溶液， 冰浴搅拌0.5小时， 后室温反应3小时， 加入氯化铵中止反应， 加入50毫升三氯甲 烷稀释， 用饱和碳酸氢钠310毫升洗涤， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 产物用体积比为13 的乙酸乙酯和石油醚柱层析得固体产

7、物I； 用所得纯品计算收率， 进行熔点和1HNMR的测 定， 合成化合物I的量按相应比例扩大或缩小； 相应反应容器的容积按比例扩大或缩小； 本 法用于合成R1选自4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-羰基的化合物。 3.权利要求1所述的一类木脂素衍生物I与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用 途。 4.权利要求1所述的一类木脂素衍生物I与农业上可接受的助剂在制备抗植物病毒剂 中的用途。 5.权利要求1所述的一类木脂素衍生物I与杀虫剂、 杀螨剂组合在防治农业和林业以及 园艺植物虫害和螨害中的应用： 所述杀虫剂选自毒死蜱、 地亚哝、 啶虫脒、 甲氨基阿维菌素、 弥拜菌素、 阿维菌素、 多杀 菌素、

8、 氰戊菊酯、 高效氰戊菊酯、 氯氰菊酯、 高效氯氰菊酯、 三氟氯氰菊酯、 溴氰菊酯、 甲氰菊 权利要求书 1/5 页 2 CN 103467463 B 2 酯、 Beta-氟氯氰菊酯、 氟氯氰菊酯、 Lambda-三氟氯氰菊酯、 二氯苯醚菊酯、 苄氯菊酯、 丙烯 菊酯、 功夫菊酯、 联苯菊酯、 氯菊酯、 醚菊酯、 氟氯苯菊酯、 氯氟胺氰戊菊酯、 吡虫啉、 啶虫脒、 烯啶虫胺、 氯噻啉、 噻虫啉、 噻虫嗪、 噻虫胺、 呋虫胺、 可尼丁、 达特南、 除虫脲、 灭幼脲、 伏虫 隆、 除虫隆、 氟铃脲、 氟虫脲、 啶虫隆、 虱螨脲、 毒虫脲、 氟幼脲、 Noviflumuron即多氟脲， 其 CAS号

9、为121451-02-3、 氟螨脲、 Novaluron即双苯氟脲、 氟啶脲、 Baysir6874即1-(3.5- 二氯-4)4-硝基苯氧基苯基3-3-(2-氯苯)-脲、 BaySIR-8514即1-(4-三氟甲氧基苯基)- 3-(2-氯苯)-脲、 嗪虫脲、 Bistrifluron即双三氟虫脲、 呋喃虫酰肼、 虫酰肼、 氯虫酰肼、 甲 氧虫酰肼、 环虫酰肼、 乐果、 氧化乐果、 敌敌畏、 乙酰甲胺磷、 三唑磷、 喹硫磷、 哒嗪硫磷、 氯唑 磷、 叶蝉散、 西维因、 抗蚜威、 速灭威、 异丙威、 杀螟丹、 仲丁威、 叶飞散、 甲萘威、 丙硫克百威、 丁硫克百威、 杀螟丹、 溴螨酯、 噻螨酮、

10、 唑螨酯、 哒螨酮、 四螨嗪、 炔螨特、 丁醚脲、 丙硫克百 威、 吡蚜酮、 螺螨酯、 螺虫酯、 螺虫乙酯、 丁烯氟虫腈、 三唑锡、 噻嗪酮、 灭线磷、 氟虫腈、 杀虫 单、 杀虫双、 氯虫酰胺、 氟虫酰胺、 氟氰虫酰胺、 氰虫酰胺、 唑虫酰胺、 吡螨胺、 溴虫腈、 吡嗪 酮、 乙螨唑、 吡螨胺、 哒幼酮、 吡丙醚、 埃玛菌素中的一种或任意两种； 所述杀螨剂选自三唑 锡、 三环锡、 苯丁锡、 三磷锡、 毒虫畏、 甲基毒虫畏、 巴毒磷、 敌敌畏、 庚烯磷、 速灭磷、 久效磷、 二溴磷、 毒死蜱、 嘧啶磷、 氯甲亚胺硫磷、 氧乐果、 敌杀磷、 乙硫磷、 马拉硫磷、 虫螨畏、 伏杀硫 磷、 辛硫磷、

11、 甲基嘧啶硫磷、 喹硫磷、 治螟磷、 三唑磷、 蚜灭多、 水胺硫磷、 甲胺磷、 胺丙畏、 氯 亚胺硫磷、 亚胺硫磷、 氟丙菊酯、 联苯菊酯、 氯氟氰菊酯、 精高效氯氟氰菊酯、 甲氰菊酯、 氟氰 戊菊酯、 氟氯苯菊酯、 氟胺氰菊酯、 溴氟菊酯、 联苯肼酯、 苯硫威、 涕灭威、 丁酮威、 杀线威、 抗 虫威、 久效威、 苯菌灵、 氯灭杀威、 克百威、 丁硫克百威、 速灭威、 蜱虱威、 伐虫脒、 单甲脒、 杀 螨脒、 双甲脒、 杀虫脒、 苯甲酸苄酯、 溴螨酯、 丁氟螨酯、 灭螨醌、 氟蚜螨、 氟虫脲、 浏阳霉素、 虫螨霉素、 苏云金素、 杀螨素、 浏阳霉素、 阿维菌素、 多拉菌素、 埃普利诺菌素、

12、伊维菌素、 赛 拉菌素、 莫西菌素、 除虫菊素、 烟碱、 苦参碱、 印楝素、 鱼藤酮、 吡螨胺、 哒螨酮、 唑螨酯、 四螨 嗪、 炔螨特、 噻螨酮、 螺螨酯、 嘧螨酯、 杀螨酯、 克螨特、 哒螨灵中的一种或任意两种； 权利要 求1所述的一类木脂素衍生物I在形成的组合物中的质量百分含量是1-90， 权利要求1 所述的一类木脂素衍生物I与所述杀虫剂的比例为质量百分比199到991； 可直 接兑水后喷雾， 所述组合物的制剂中含有农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂和增 效剂， 所述组合物加工的剂型选自缓释剂、 粉剂、 微胶囊悬浮剂、 可分散液体制剂、 可分散固 体制剂、 种子处理乳剂、 水乳剂、

13、微乳剂、 用农药包衣的种子、 悬乳剂、 可溶性浓剂、 毒谷、 气 雾剂、 块状毒饵、 浓毒饵、 胶囊悬浮剂、 可分散浓剂、 乳油、 静电喷雾剂、 油包水乳剂、 水包油 乳剂、 烟雾罐、 细粒剂、 烟雾烛、 烟雾筒、 烟雾棒、 烟雾片、 烟雾剂、 烟雾丸、 粒状毒饵、 发气剂、 油膏、 热雾剂、 固/液混合装剂、 液/液混合装剂、 冷雾剂、 固/固混合装剂、 药漆、 种子处理液 剂、 微粒剂、 油悬剂、 油分散性粉剂、 片状毒饵、 浓胶剂、 泼浇剂、 棒剂、 种衣剂、 毒饵、 涂抹剂、 悬浮剂、 悬浮乳剂、 水溶性粒剂、 可溶性浓剂、 成膜油剂、 追踪粉剂、 超低容量液剂、 蒸汽释放 剂中的一种

14、； 所述组合物防治的虫害选自红蜘蛛、 东亚飞蝗、 云斑车蝗、 中华稻蝗、 日本黄脊 蝗、 单刺蝼蛄、 东方蝼蛄、 稻蓟马、 烟蓟马、 温室蓟马、 稻管蓟马、 麦简管蓟马、 温室白粉虱、 烟 粉虱、 黑尾叶蝉、 大青叶蝉、 棉叶蝉、 斑衣蜡蝉、 褐飞虱、 白背飞虱、 灰飞虱、 甘蔗扁角飞虱、 棉 蚜、 麦二叉蚜、 麦长管蚜、 桃蚜、 高粱蚜、 萝 卜蚜、 吹绵蚧、 桑盾蚧、 矢尖盾蚧、 梨圆蚧、 白蜡虫、 红蜡蚧、 朝鲜球坚蚧、 梨网蝽、 香蕉网蝽、 细角花蝽、 微小花蝽、 针缘蝽、 稻蛛缘蝽、 稻褐蝽、 稻 黑蝽、 稻绿蝽、 绿盲蝽、 苜蓿盲蝽、 中黑盲蝽、 大草蛉、 丽草蛉、 中华草蛉、 谷

15、蛾、 衣蛾、 黄刺蛾、 权利要求书 2/5 页 3 CN 103467463 B 3 褐刺蛾、 扁刺蛾、 麦蛾、 棉红铃虫、 甘薯麦蛾、 小菜蛾、 桃小食心虫、 大豆食心虫、 桃小食心虫、 苹果顶梢卷叶蛾、 褐带长卷叶蛾、 拟小黄卷叶蛾、 二化螟、 豆荚螟、 玉米螟、 三化螟、 菜螟、 稻 纵卷叶螟、 条螟、 棉卷叶野螟、 桃蛀螟、 黏虫、 斜纹夜蛾、 稻螟蛉、 棉小造桥虫、 甜菜夜蛾、 大 螟、 棉铃虫、 鼎点金刚钻、 小地老虎、 大地老虎、 黄地老虎、 盗毒蛾、 舞毒蛾、 甘薯天蛾、 豆天 蛾、 直纹稻弄蝶、 隐纹谷弄蝶、 柑橘凤蝶、 玉带凤蝶、 菜粉蝶、 苎麻赤蛱蝶、 苎麻黄蛱蝶、 豆芫

16、 菁、 金星步甲、 皱鞘步甲、 麦穗步甲、 沟金针虫、 细胸金针虫、 谷斑皮蠹、 黑皮蠹、 柑橘小吉丁 虫、 金缘吉丁虫、 黄粉虫、 黑粉虫、 赤拟谷盗、 杂拟谷盗、 铜绿异丽金龟、 暗黑金龟、 华北大黑 鳃金龟、 桑天牛、 星天牛、 橘褐天牛、 桃红颈天牛、 大猿叶虫、 小猿叶虫、 黄守瓜、 黄曲条跳甲、 绿豆象、 豌豆象、 蚕豆象、 玉米象、 米象、 小麦叶蜂、 梨实蜂、 黄带姬蜂、 黏虫白星姬蜂、 螟蛉悬 茧姬蜂、 棉铃虫齿唇姬蜂、 螟黑点疣姬蜂、 蚊、 蝇、 虻、 麦红吸浆虫、 麦黄吸浆虫、 稻瘿蚊、 柑橘 大实蝇、 瓜实蝇、 麦叶灰潜蝇、 美洲斑潜蝇、 豆秆黑潜蝇、 麦秆蝇、 种蝇、

17、 葱蝇、 萝 卜蝇、 伞裙追 寄蝇、 玉米螟厉寄蝇、 黏虫缺须寄蝇； 所述组合物防治的螨害选自植食性害螨中的叶螨科、 细须螨科、 呋线螨、 瘿螨科的害螨； 所述组合物适用的植物选白稻谷、 小麦、 大麦、 燕麦、 玉 米、 高粱、 甘薯、 马铃薯、 木薯、 大豆、 荷兰豆、 蚕豆、 豌豆、 绿豆、 小豆、 棉花、 蚕桑、 花生、 油菜、 芝麻、 向日葵、 甜菜、 甘蔗、 咖啡、 可可、 人参、 贝母、 橡胶、 椰子、 油棕、 剑麻、 烟草、 番茄、 辣椒、 萝 卜、 黄瓜、 白菜、 芹菜、 榨菜、 甜菜、 油菜、 葱、 大蒜、 西瓜、 甜瓜、 哈密瓜、 木瓜、 茶、 山野菜、 竹 笋、 啤酒花、

18、 水稻、 胡椒、 苹果、 香蕉、 柑桔、 桃树、 番木瓜、 兰花、 盆景。 6.权利要求1所述的一类木脂素衍生物I与杀菌剂、 抗病毒剂组合防治农业和林业以及 园艺植物病害、 病毒病害中的应用： 所述杀菌剂选自苯并噻二唑、 噻酰菌胺， 简写为TDL、 噻酰胺、 甲噻诱胺、 4-甲基-1， 2， 3- 噻二唑-5-甲酸、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-甲酸钠、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-甲酸乙酯、 DL- -氨基丁酸、 异噻菌胺， 其英文通用名为： isotianil、 3， 4-二氯异噻唑-5-甲酸、 3， 4-二氯异 噻唑-5-甲酸钠、 3， 4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、

19、 病毒唑、 安托芬、 宁南霉素或水杨酸、 霜脲 氰、 福美双、 福美锌、 代森锰锌、 乙磷铝、 甲基硫菌灵、 百菌清、 敌可松、 腐霉利、 苯锈啶、 甲基 托布津、 托布津、 精甲霜灵、 氟吗啉、 烯酰吗啉、 高效甲霜灵、 高效苯霜灵、 双氯氰菌胺、 磺菌 胺、 甲磺菌胺、 噻氟菌胺、 氟酰胺、 叶枯酞、 环丙酰菌胺、 环氟菌胺、 环酰菌胺、 氰菌胺、 硅噻菌 胺、 呋吡菌胺、 吡噻菌胺、 双炔酰菌胺、 苯酰菌胺、 甲呋酰胺、 萎锈灵、 乙菌利、 异菌脲、 嘧菌 酯、 醚菌胺、 氟嘧菌酯、 醚菌酯、 苯氧菌胺、 肟醚菌胺、 啶氧菌酯、 唑菌胺酯、 肟菌酯、 烯肟菌 酯、 烯肟菌胺、 氧环唑、

20、糠菌唑、 环丙唑醇、 苯醚甲环唑、 烯唑醇、 高效烯唑醇、 氟环唑、 腈苯 唑、 氟喹唑、 氟硅唑、 粉唑醇、 己唑醇、 亚胺唑、 种菌唑、 叶菌唑、 腈菌唑、 戊菌唑、 丙环唑、 丙硫 菌唑、 硅氟唑、 戊唑醇、 四氟醚唑、 三唑醇、 灭菌唑、 联苯三唑醇、 噻菌灵、 麦穗宁、 抑霉唑、 高 效抑霉唑、 咪鲜胺、 氟菌唑、 氰霜唑、 咪唑菌酮、 噁咪唑、 稻瘟酯、 噁唑菌酮、 啶菌噁唑、 噁霉 灵、 噁霜灵、 噻唑菌胺、 土菌灵、 辛噻酮、 苯噻硫氰、 十二环吗啉、 丁苯吗啉、 十三吗啉、 拌种 咯、 咯菌腈、 氟啶胺、 啶斑肟、 环啶菌胺、 啶酰菌胺、 氟啶酰菌胺、 啶菌胺、 嘧菌环胺、

21、氟嘧菌 胺、 嘧菌腙、 嘧菌胺、 嘧霉胺、 氯苯嘧啶醇、 氟苯嘧啶醇、 灭螨猛、 二氰蒽醌、 乙氧喹啉、 羟基喹 啉、 丙氧喹啉、 苯氧喹啉、 乙霉威、 异丙菌胺、 苯噻菌胺、 霜霉威、 磺菌威、 敌瘟磷、 异稻瘟净、 吡菌磷、 甲基立枯磷、 灭瘟素、 春雷霉素、 多抗霉素、 多氧霉素、 有效霉素、 井冈霉素、 链霉素、 甲霜灵、 呋霜灵、 苯霜灵、 呋酰胺、 灭锈胺、 多菌灵、 苯菌灵、 甲基硫菌灵、 三唑酮、 乙嘧酚磺酸 酯、 二甲嘧酚、 乙嘧酚、 敌菌丹、 克菌丹、 灭菌丹、 乙烯菌核利、 氟氯菌核利、 菌核净、 百菌清、 权利要求书 3/5 页 4 CN 103467463 B 4 稻

22、瘟灵、 稻瘟净、 叶枯唑、 五氯硝基苯、 丙森锌、 三乙膦酸铝、 硫磺、 波尔多液、 硫酸铜、 氧氯化 铜、 氧化亚铜、 氢氧化铜、 苯菌酮、 戊菌隆、 哒菌酮、 四氯苯酞、 咯喹酮、 螺环菌胺、 三环唑、 嗪 胺灵、 多果啶、 双胍辛盐、 双胍辛胺、 氯硝胺、 苯磺菌胺、 甲苯磺菌胺、 吲哚酯、 敌磺钠、 喹菌 酮、 烯丙苯噻唑、 溴硝醇、 碘甲烷、 威百亩、 敌线酯、 棉隆、 二氯异丙醚、 噻唑磷、 硫线磷、 丰索 磷、 虫线磷、 苯线磷、 灭线磷、 除线磷、 氯唑磷、 丁硫环磷、 杀线威、 涕灭威、 克百威、 硫酰氟、 二 氯丙烯、 二氯异烟酸、 烯丙异噻唑中的一种或任意两种； 所述抗植

23、物病毒药剂选自苯并噻二 唑、 噻酰菌胺， 简写为TDL、 异噻菌胺， 其英文通用名为： isotianil、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑- 5-甲酸、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-甲酸钠、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-甲酸乙酯、 3， 4-二氯异 噻唑-5-甲酸、 3， 4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、 3， 4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、 DL- -氨基丁酸、 病毒唑、 安托芬、 宁南霉素、 噻酰胺、 甲噻诱胺或水杨酸、 嘧肽霉素、 二氯异烟酸、 烯丙异噻 唑、 井冈羟胺、 井冈霉素中的一种或任意两种； 权利要求1所述的一类木脂素衍生物I在形成 的组合物中的总的质量百分

24、含量是1-90， 权利要求1所述的一类木脂素衍生物I与前述 杀菌剂的比例为质量百分比199到991； 所述组合物适用的农业植物病害和园艺 植物病害选自卵菌纲的绵霉属、 丝囊霉属、 腐霉属、 疫霉属、 指梗霉属、 单轴霉属、 假霜霉属、 霜霉属产生的病害； 所述组合物适用的病毒病害的病害选自烟草病毒病、 辣甜椒病毒病、 番 茄病毒病、 大白菜病毒病、 水稻病毒病包括水稻矮缩病、 黄矮病、 条纹叶枯病、 番茄蕨叶病毒 病、 辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、 玉米矮花叶病、 花椰菜花叶病毒、 柑橘病毒病、 建 兰花叶病毒、 建兰环斑病毒； 所述组合物加工的剂型选自缓释剂、 粉剂、 微胶囊悬浮剂、

25、可分 散液体制剂、 可分散固体制剂、 种子处理乳剂、 水乳剂、 微乳剂、 用农药包衣的种子、 悬乳剂、 可溶性浓剂、 毒谷、 气雾剂、 块状毒饵、 浓毒饵、 胶囊悬浮剂、 可分散浓剂、 乳油、 静电喷雾剂、 油包水乳剂、 水包油乳剂、 烟雾罐、 细粒剂、 烟雾烛、 烟雾筒、 烟雾棒、 烟雾片、 烟雾剂、 烟雾 丸、 粒状毒饵、 发气剂、 油膏、 热雾剂、 固/液混合装剂、 液/液混合装剂、 冷雾剂、 固/固混合装 剂、 药漆、 种子处理液剂、 微粒剂、 油悬剂、 油分散性粉剂、 片状毒饵、 浓胶剂、 泼浇剂、 棒剂、 种衣剂、 毒饵、 涂抹剂、 悬浮剂、 悬浮乳剂、 水溶性粒剂、 可溶性浓剂、

26、 成膜油剂、 追踪粉剂、 超 低容量液剂、 蒸汽释放剂中的一种； 所述组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害中 适用的植物选自谷类中的稻谷、 小麦、 大麦、 燕麦、 玉米、 谷子、 高粱； 薯类作物中的甘薯、 马 铃薯、 木薯； 豆类中的大豆、 蚕豆、 豌豆、 绿豆、 小豆和纤维作物中的棉花、 麻类、 蚕桑； 油料作 物中的花生、 油菜、 芝麻、 大豆、 向日葵； 糖料作物中的甜菜、 甘蔗； 饮料： 茶叶、 咖啡、 可可； 药 用作物中的人参、 贝母； 热带作物中的橡胶、 椰子、 油棕、 剑麻； 及棉、 麻、 中药材和种植蚕桑、 含各种山野菜、 竹笋、 花卉及观赏植物、 啤酒花、 胡椒、 种

27、苗及其他园艺作物中的烤烟、 晾烟、 晒烟； 番茄、 辣椒、 萝 卜、 黄瓜、 白菜、 芹菜、 榨菜、 甜菜、 油菜、 葱、 蒜、 西瓜、 甜瓜、 哈密瓜、 木瓜； 蚕豆、 荷兰豆； 花生、 苹果、 香蕉、 柑桔， 桃树、 番木瓜； 兰花、 盆景。 7.权利要求1所述的一类木脂素衍生物I在制备向对象体外施用或间接体内施用有效 量用于治疗细胞增殖紊乱或癌症的药物中的应用： 所述癌症选自子宫颈癌、 肺癌、 胰腺癌、 非小细胞肺癌、 肝癌、 结肠癌、 骨癌、 皮肤癌、 头 部和颈部的癌症、 表皮或眼内黑色素瘤、 子宫癌、 卵巢癌、 直肠癌、 胃癌、 肛门癌、 乳腺癌、 输 卵管癌、 子宫内膜癌、 翠丸

28、鞘膜癌、 阴道癌、 何杰金氏病、 食管癌、 小肠肿瘤、 内分泌腺癌、 甲 状腺癌、 甲状旁腺癌、 肾上腺癌、 软组织肉瘤、 尿道瘤、 阴茎癌、 前列腺癌、 膀肤癌、 肾癌或输 尿管癌、 淋巴癌、 骨髓瘤、 白血病、 脑瘤。 权利要求书 4/5 页 5 CN 103467463 B 5 8.药物组合物， 其包含至少一种有效成分为权利要求1所述的一类木脂素衍生物I与药 学上可接受的载体或稀释剂。 9.抗癌药， 其包含至少一种有效成分为权利要求1所述的一类木脂素衍生物I与药学上 可接受的载体或稀释剂。 权利要求书 5/5 页 6 CN 103467463 B 6 一类木脂素类衍生物及其制备方法和用途

29、 技术领域 0001 本发明的技术方案涉及含木脂素类衍生物， 具体涉及木脂素类醚类和酯类化合 物。 背景技术 0002 病毒、 真菌、 细菌等是影响现代农业生产的重要因素之一， 由这些病原体引起的各 种病害严重影响农产品的产量和品质。 各种化学杀菌剂是保证减少病害保证农产品产率和 质量的重要手段之一。 然而近年来， 各种杀菌剂的广泛和不科学使用， 使得我国农田的各种 病原菌对现有的传统杀菌剂已经产生了明显的抗性(贾俊超， 马琳， 范志金， 等.农药学学 报， 2008， 10(1)： 1-9)， 例如甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂曾是在我国农田使用最为广泛的杀菌 剂之一， 目前在我国农田也产生了明显的

30、抗性(赵平， 严秋旭， 李新等.农药， 2011， 50(8)： 547-542)。 如何利用植物自身的免疫系统进行病害防治成为绿色经济而环保的手段， 植物 激活剂的发现和推广应用为调动植物自身免疫体系进行植物保护带来了曙光， 目前已经成 功开发的BTH和TDL就是典型的代表， 申请人课题组从筛选体系的构建出发， 利用分子设计 的原理发现了甲噻诱胺的诱导抗病活性， 现已获得我国新农药临时登记， 前期研究发现甲 噻诱胺还能诱导植物产生金丝桃素类具有医药活性的物质。 进一步扩大范围的天然植物提 取物的生物活性筛选发现木脂素类化合物具有显著的诱导抗病活性， Okgawa等人从爵床科 植物中提取分离得

31、到的1-芳基萘木脂素衍生物(OkigawaM.； MaedaT.； KawanoN.； Tetrahedron， 1970， 26： 4301-4305.)具有抗菌、 抗癌和抗病毒等广泛的生物活性(Mohri， K.； Watanabe， Y.； Yoshida， Y.； etal.Chem.Pharm.Bull.2003， 51： 1268-1272)。 为了寻找和 发现更加高效、 广谱、 低毒、 低生态风险并与现有杀菌剂无交互抗性的新型杀菌剂和更高生 物活性的化合物， 本发明设计合成了一系列木脂素类衍生物， 同时进行了系统的生物活性 的筛选和评价， 以期为新农药的创制研究提供侯选化合物。

32、0003 考虑到这类化合物的医药生物活性， 如抗肿瘤作用、 肝保护和抗氧化作用、 抗HIV 作用、 中枢神经系统(CNS)作用、 血小板活化因子(PAF)拮抗活性、 平滑肌结晶作用、 毒鱼作 用、 杀虫作用、 cAMP磷酸二酯酶抑制活性、 免疫增强、 促进蛋白质和糖原的合成等多种作用 (吴立军.天然药物化学第五版： 人民卫生出版社， 2009年5月第五版)， 本发明还对其抗癌活 性进行了较为系统的筛选。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题是： 提供新的木脂素类化合物的合成方法， 提供这类 化合物调空农业、 园艺和卫生以及林业植物害虫和植物病原物的生物活性及其测定方法， 同时提供这些化

33、合物在农业领域、 园艺领域、 林业领域以及卫生领域的中应用。 本发明还提 供了这类化合物抗癌活性的筛选方法以及这些化合物在癌症治疗中的应用。 0005 本发明解决该技术问题所采用的技术方案是： 具有农业领域、 园艺领域、 林业以及 卫生领域杀菌活性、 抗植物病毒活性、 诱导植物产生抗病活性和抗癌活性的木脂素醚类化 说明书 1/13 页 7 CN 103467463 B 7 合物和酯类化合物的化学结构通式见式I： 0006 0007 其中， R1选自： 炔丙基、 5-氯-1， 2， 3-噻二唑-4-亚甲基、 1， 1-二氯烯丙基、 环丙基甲 基2-丁炔基、 3-苯基-2-丙炔基、 2-辛炔基、

34、4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-羰基； X： 选自Cl。 0008 本发明的木脂素类衍生物的合成方法如下： 0009 0010 其中， R1选自： 炔丙基、 5-氯-1， 2， 3-噻二唑-4-亚甲基、 1， 1-二氯烯丙基、 环丙基甲 基、 2-丁炔基、 3-苯基-2-丙炔基、 2-辛炔基、 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-羰基； X： 选自Cl。 0011 具体分为以下步骤： 0012 A.中间体5-甲基-1， 2， 3-噻二唑-4-甲酰氯的制备： 0013 将67毫摩尔的5-甲基-1， 2， 3-噻二唑-4-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三 口圆底烧瓶中， 80摄氏度

35、下加热回流6小时， 减压蒸除过量的二氯亚砜， 减压蒸馏在2000Pa 下收集94-96摄氏度的馏分得淡黄色产物9.25克， 收率85， 合成中间体5-甲基-1， 2， 3-噻 二唑-4-甲酰氯的量按相应比例扩大或缩小； 相应反应容器的容积按比例扩大或缩小； 0014 B.木脂素醚类化合物I的制备： 0015 在50毫升圆底烧瓶中加入0.53毫摩尔原料II， 再加入20毫升无水丙酮和1.06毫摩 尔无水碳酸钾， 室温搅拌30分钟， 然后加入0.53毫摩尔卤代烃R1-X， 加热回流12小时， 将反 应体系冷却， 过滤除去固体， 旋转蒸发除去溶剂， 产物用体积比为1： 3的乙酸乙酯和石油醚 柱层析得

36、固体产物I； 用所得纯品计算收率， 进行熔点和1HNMR的测定， 合成化合物I的量按 相应比例扩大或缩小； 相应反应容器的容积按比例扩大或缩小； 本法用于合成R1选自炔丙 基、 5-氯-1， 2， 3-噻二唑-4-亚甲基、 1， 1-二氯烯丙基、 环丙基甲基、 2-丁炔基、 3-苯基-2-丙 炔基、 2-辛炔基的化合物； 代表性化合物化学结构见表1。 0016 C.木脂素酯类化合物I的制备： 0017 在50毫升圆底烧瓶中加入0.53毫摩尔原料II， 再加入20毫升氯仿和0.8毫摩尔三 乙胺， 室温搅拌10分钟， 在冰浴的条件下缓慢滴加酰氯R1-X的三氯甲烷溶液， 冰浴搅拌0.5 小时， 后室

37、温反应3小时， 加入氯化铵中止反应， 加入50毫升三氯甲烷稀释， 用饱和碳酸氢钠 (310毫升)洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 产物用体积比为1： 3的乙酸乙酯和石油醚柱层 析得固体产物I； 用所得纯品计算收率， 进行熔点和1HNMR的测定， 合成化合物I的量按相应 比例扩大或缩小； 相应反应容器的容积按比例扩大或缩小； 本法用于合成R1选自4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-羰基的化合物； 代表性化合物化学结构见表1。 0018 D.本发明的木脂素类衍生物I对的杀菌活性测定： 说明书 2/13 页 8 CN 103467463 B 8 0019 本发明的木脂素类衍生物I杀菌或抑菌活性采

38、用菌体生长率测定法， 具体过程是： 取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内， 然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至 500微克 毫升的药剂， 将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内， 再分别加入9 毫升培养基， 摇匀后制成50微克 毫升含药平板， 以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照， 用 直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘， 移至含药平板上， 呈等边三角形摆放， 每处理重 复3次， 将培养皿放在241摄氏度恒温培养箱内培养， 待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调 查各处理菌盘扩展直径， 求平均值， 与空白对照比较计算相对抑菌率， 供试菌种包括多种代 表在我国农业生产中田间实际发生的

39、大部分植物病原菌的种属， 其名称和代号包括AS： 番 茄早疫病菌(Alternariasolani)、 BC： 黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、 CA： 花生褐斑病 菌(Cercosporaarachidicola)、 GZ： 小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)、 PI： 马铃薯晚疫病 菌(Phytophthorainfestans(Mont.)deBary)、 PP： 苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)、 PS： 水稻纹枯病菌(Pelliculariasasakii)、 RC： 禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)、 SS：

40、 油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)。 0020 E.本发明的木脂素类衍生物I诱导抗病活性测定： 0021 本发明的木脂素类衍生物I诱导烟草抗烟草花叶病毒(TMV)活性的筛选方法是： 0022 (1).标准植物激活剂： 选择噻酰菌胺(TDL)(纯度大于99.5)为标准的植物激活 剂； 0023 (2).木脂素类衍生物I诱导烟草抗TMV活性的筛选方法： 离体直接抗病毒活性的测 定采用半叶法进行； 活体诱导是将苗龄一致的普通烟， 3盆为一组， 分别于接种前7天前处理 过的烟苗， 处理方式包括： 喷施供试化合物溶液2到3次， 每次10毫升， 或土壤处理， 每次10毫 升，

41、 测定浓度为50微克 毫升， 第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV， 将烟苗置于其生长适 宜温度及光照下培养3天后， 检查发病情况， 综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV 的诱导抗病毒效果， 每一处理设3次重复， 空白对照和标准药剂对照分别选择水和TDL： 0024 0025 其中， R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果， 单位： ； CK为清水对照叶片的平均 枯斑数， 单位： 个； I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数， 单位： 个； 0026 除了进行上述诱导活性的测定外， 同时进行木脂素类衍生物I抗TMV的治疗活性、 钝化活性和保护活性的测定。 0027 F.本发明的木脂素类衍生

42、物I的抗肿瘤活性测定： 0028 将脑肿瘤细胞N251、 LN229和大肠癌细胞Ht29分别在24孔板中正常培养24小时， 每 孔保持500微升培养液； 待细胞开始萌发生长后在无菌条件下添加用DMSO配制的本发明的 新化合物溶液0.5微升， 使每孔化合物的浓度在20微摩尔 升， 继续培养24小时和48小时后 在显微镜下观测细胞生长的状况， 对活性好的化合物进行照相。 根据细胞脱落和形态变化 统计结果， +： 0-30细胞脱落； +： 30-50细胞脱落； +： 50-80细胞脱落； +： 80-90 细胞脱落； +： 90-100细胞脱落。 对高活性化合物进行降低浓度到5微摩尔 升的试验， 用

43、同样的方法观测和统计结果。 以DMSO为空白对照； 以Temozolomide为阳性对照。 0029 本发明的有益效果是： 木脂素类衍生物I进行了先导优化， 并对合成的新化合物进 行了抑菌活性以及抗病毒活性的筛选， 同时开展了其与常见农药混合使用的研究， 这类化 说明书 3/13 页 9 CN 103467463 B 9 合物可以用于防治农业领域和林业领域以及园艺领域的植物病虫害以及病毒病害的防治。 本发明还对合成的新化合物进行了抗癌症活性的筛选， 这类化合物还可以用于癌症的治 疗。 0030 本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明木脂素类衍生物I的合 成和生物活性及应用， 所述实

44、施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明， 尤其是生物活 性仅是举例说明， 而非限制本专利， 具体实施方式如下： 0031 实施例1 0032 中间体5-甲基-1， 2， 3-噻二唑-4-甲酰氯的制备： 0033 将67毫摩尔的5-甲基-1， 2， 3-噻二唑-4-甲酸和29毫升二氯亚砜加入到100毫升三 口圆底烧瓶中， 80摄氏度下加热回流6小时， 减压蒸除过量的二氯亚砜， 减压蒸馏在2000Pa 下收集94-96摄氏度的馏分得淡黄色产物9.25克， 收率85， 中间体5-甲基-1， 2， 3-噻二唑- 4-甲酰氯密封保存在干燥器中备用。 0034 实施例2 0035 木脂素醚类化合物I的制备

45、： 0036 在50毫升圆底烧瓶中加入0.53毫摩尔原料II， 再加入20毫升无水丙酮和1.06毫摩 尔无水碳酸钾， 室温搅拌30分钟， 然后加入0.53毫摩尔卤代烃R1-X， 加热回流12小时， 将反 应体系冷却， 过滤除去固体， 旋转蒸发除去溶剂， 粗产品经200300目硅胶柱层析纯化得淡 黄色固体木脂素醚类化合物I， 洗脱剂为6193摄氏度的石油醚： 乙酸乙酯， 体积比为3： 1； 用所得纯品计算收率， 产率58-64。 其理化参数和结构参数见表1。 所述卤代烃R1-X选自： 3-溴丙炔、 5-氯-4-氯甲基1， 2， 3-噻二唑、 1， 1， 3-三氯丙烯、 溴甲基环丙烷、 1-溴-2

46、-丁炔、 1- 氯-3-苯基-2-丙炔。 0037 实施例3 0038 在50毫升圆底烧瓶中加入0.53毫摩尔原料II， 再加入20毫升氯仿和0.8毫摩尔三 乙胺， 室温搅拌10分钟， 在冰浴的条件下缓慢滴加酰氯R1-X的三氯甲烷溶液， 冰浴搅拌0.5 小时， 后室温反应3小时， 加入氯化铵中止反应， 加入50mL毫升三氯甲烷稀释， 用饱和碳酸氢 钠(310毫升)洗， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 粗产品经200300目硅胶柱层析纯化得淡 黄色固体木脂素酯类化合物I， 洗脱剂为6193摄氏度的石油醚： 乙酸乙酯， 根据产物的不 同， 体积比为3： 1； 用所得纯品计算收率， 产率55.9。 其

47、理化参数和结构参数见表1。 所述酰 氯R1-X选自： 4-甲基-1， 2， 3-噻二唑-5-甲酰氯。 0039 实施例4 0040 本发明的木脂素类衍生物I抑菌活性测定结果： 0041 本发明 测试的常见植物病原真菌的 名称和代号包括AS ： 番茄早疫病菌 (Alternariasolani)； BC： 黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)； CA： 花生褐斑病菌 (Cercosporaarachidicola)； GZ： 小麦赤霉病菌(Gibberellazeae)； PI： 马铃薯晚疫病菌 (Phytophthorainfestans(Mont .)deBary)； PP： 苹果

48、轮纹病菌(Physalospora piricola)； PS： 水稻纹枯病菌(Pelliculariasasakii)； RC： 禾谷丝核菌(Rhizoctonia cerealis)； SS： 油菜菌核病菌(Sclerotiniasclerotiorum)， 这些菌种具有很好的代表性， 能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。 菌体生长率法测定结果见表2， 表2 表明， 在50微克 毫升时， 本发明合成的所有化合物均有不同程度的杀菌活性， JXT-2-47对 说明书 4/13 页 10 CN 103467463 B 10 PP的杀菌活性高于40， 除JXT-1-44外， 其余化合物

49、对RC的杀菌活性均高于40， 化合物 JXT-2-9对PS的杀菌活性高于40。 因此， 这类化合物显示了有中等水平的杀菌活性。 0042 实施例5 0043 本发明的木脂素类衍生物I的抗TMV活性： 0044 TMV活性的测定结果见表3， 表3表明， 本发明的部分化合物具有较好的抗TMV的活 性； 在100微克 毫升时， 本发明合成的所有化合物均有不同程度的抗TMV活性。 在治疗模式 下， 化合物JXT-2-10、 JXT-2-47的抑制率接近或大于40； 在钝化模式下， 化合物JXT-1-14、 JXT-2-4、 JXT-2-9的抑制率大于30， 高于对照药BTH和病毒唑； 在保护模式下， 化合物JXT- 2-4的抑制率大于40， 高于对照药BTH； 在诱导模式下， 化合物JXT-2-4、 JXT-2-9的抑制率 大于28， 活性与对照药病毒唑接近。 可见， 本发明木脂素类衍生物I具有中等水平抗TMV活 性。 0045 实施例6 0046 本发明的木脂素类衍生物I的抗肿瘤活性： 0047 抗肿瘤活性的测定结果见表4， 表4表明， 本发明的部分化合物具有较好的抗肿瘤 活性； 在20微克 毫升时， 本发明合成的所有化合物均有不同程度的抗肿瘤活性， 而对照药 剂几乎没有表现出抗肿瘤的活性， 空白