氟替卡松糠酸酯的制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102558273 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102558273 A *CN102558273A* (21)申请号 201010588166.1 (22)申请日 2010.12.14 C07J 31/00(2006.01) (71)申请人 浙江省天台县奥锐特药业有限公司 地址 317200 浙江省天台县八都工业园区 申请人 上海奥锐特实业有限公司 (72)发明人 褚定军 季海杰 洪香仙 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 王巍 (54) 发明名称 氟替卡松糠酸酯的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种氟替卡

2、松糠酸酯 (6， 9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(2-糠 酰基 ) 氧基 -3- 酮雄甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代 羧酸氟甲基酯 ) 的制备方法。采用化合物与氟 甲基化试剂的络合物直接进行置换反应得到目标 产物， 从而避免了现有方法需经过化合物的 制备过程， 使工艺简单化， 避免了由于制备而导 致产生更多的杂质， 提高了产品质量。本发明的 方法操作简便， 反应条件温和， 产品纯度高， HPLC 检测纯度达到 98， 宜于规模型工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2

3、页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种氟替卡松糠酸酯的制备方法， 其特征在于， 该方法包括下列步骤 ： (1) 通过化合物 6， 9- 二氟 -11- 羟基 -16- 甲基 -17- 羟基 -3- 酮雄 甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸， 在溶剂中与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应， 得到化合物 6， 9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(2-糠酰基)氧基-3-酮雄甾-1， 4-二 烯 -17- 硫代羧酸糠酸酯 ； (2) 在溶剂存在下， 先使氟甲基化试剂与有机碱络合， 然后加入化合物， 通过氟甲基 与糠酰基置换反应制得化合物。 2.根据权利要求1所述的一种氟替卡松糠酸酯的制备

4、方法， 其特征在于， 所述步骤(1) 化合物与糠酰氯发生糠酰化反应制备化合物， 糠酰氯的用量为摩尔量的23倍 ； 所 述溶剂为丙酮、 丁酮、 乙酸乙酯或二氯甲烷 ； 反应温度为 -10 30。 3. 根据权利要求 2 所述方法， 其特征在于， 所述反应温度为 -5 5。 4.根据权利要求2所述方法， 其特征在于， 所述步骤(1)反应后生成的化合物经过滤 分离得到， 再进行下一步的置换反应得到化合物 ； 或化合物不经分离直接进行下一 步置换反应。 5.根据权利要求1所述方法， 其特征在于， 所述步骤(2)与1.2当量的氟甲基化试剂 及等当量的有机碱进行络合， 络合温度为 -10 30， 再加入反

5、应液， 在 -10 30 温度下搅拌进行置换反应， 反应后加入 0.5 10 倍溶剂量的水或 0.1 2N 的稀盐酸， 析出 固体， 过滤干燥得到。 6.根据权利要求5所述方法， 其特征在于， 所述步骤(2)与1.2当量的氟甲基化试剂 及等当量的有机碱进行络合， 络合温度为 10 20， 再加入反应液， 在 15 25温 度下搅拌进行置换反应。 权 利 要 求 书 CN 102558273 A 2 2/2 页 3 7.根据权利要求1所述方法， 其特征在于， 步骤(2)所述溶剂为丙酮、 丁酮、 甲醇、 乙醇、 N， N- 二甲基甲酰胺或 N， N- 二甲基乙酰胺中的一种或多种混合溶剂。 8. 根

6、据权利要求 1 所述方法， 其特征在于， 所述氟甲基化试剂为氟溴甲烷或氟氯甲烷。 9.根据权利要求1所述， 其特征在于， 步骤(2)所用的有机碱为4-二甲氨基吡啶、 N-甲 基哌嗪、 二乙胺、 吡啶或 - 甲基吡啶。 10. 根据权利要求 1 所述方法， 其特征在于， 所述式， 6， 9- 二氟 -11- 羟 基 -16- 甲基 -17- 羟基 -3- 酮雄甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸， 是以 N， N- 二甲基甲 酰胺做溶剂， 由化合物氟美松酸与羰基二咪唑反应， 再通硫化氢气体制得。 权 利 要 求 书 CN 102558273 A 3 1/6 页 4 氟替卡松糠酸酯的制备方法

7、 技术领域 ： 0001 本发明涉及药物合成方法。具体涉及氟替卡松衍生物的制备方法， 尤其涉及氟替 卡松糠酸酯的制备方法。 背景技术 ： 0002 众所周知糖皮质激素具有抗炎特性， 已广泛用于治疗炎性疾病或如哮喘和鼻炎的 疾病。例如， 美国专利 4335121 公开了氟替卡松丙酸酯及其衍生物。WO2002/012265 提供了 一个新的氟替卡松衍生物， 即氟替卡松糠酸酯， 其结构如式 ： 0003 0004 式 I 化合物的化学名为 6， 9- 二氟 -11- 羟基 -16- 甲基 -17-(2- 糠酰 基 ) 氧基 -3- 酮雄甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸氟甲基酯。该化合物与氟

8、替卡松丙酸酯 均为英国葛兰素公司研发。基于目前的临床研究， 化合物 I 对其有效的疾病包括皮肤疾病 如湿疹、 牛皮癣、 过敏性皮炎、 神经性皮炎、 瘙痒和超敏性反应 ； 鼻子、 咽喉或肺部的炎性疾 病如哮喘 ( 包括过敏引起的哮喘反应 )、 鼻炎 ( 包括枯草热 )、 鼻息肉、 慢性阻塞性肺病、 间 质性肺部疾病和纤维变性 ； 炎性肠疾病如溃疡炎和节段性回肠炎 ； 及免疫性疾病如风湿性 关节炎。该化合物也可用于治疗结膜和结膜炎。 0005 目前对于化合物的制备主要有如下几种方法 ： 0006 WO2002/012265 提供了下列多种制备方法 ： 0007 方法一 ： 0008 说 明 书 C

9、N 102558273 A 4 2/6 页 5 0009 通过化合物与氟溴甲烷或氟氯甲烷反应得到目标产物 ； 0010 方法二 ： 0011 0012 通过化合物经 9 位氟化反应得到目标产物 ； 0013 方法三 ： 0014 0015 通过还原化合物中的 11 位羰基得到目标产物 ； 0016 方法四 ： 0017 说 明 书 CN 102558273 A 5 3/6 页 6 0018 通过化合物与含氟试剂反应得到目标产物， 其中 L 为离去基团， 如不为氟化 物的卤化物如氯化物、 碘化物或磺酸酯如甲磺酸酯、 甲苯磺酸酯、 三氟甲磺酸酯。 0019 以上制备方法， 可用于工业化生产的仅是方

10、法一， 即通过化合物与氟甲基化试 剂反应得到目标产物。 0020 基于上述方法一， 葛兰素公司在 WO 2007/144363 专利提供了如下的制备方法 ： 0021 0022 以化合物为原料， 以丁酮做溶剂， DMAP， 三丙胺条件下与糠酰氯反应生成得到化 合物， 再用 N- 甲基哌嗪脱糠酰基得到化合物， 化合物再与氟甲基化试剂反应得到氟 替卡松糠酸酯。 该方法主要的特点是在均相体系里， 不分离化合物及， 通过一锅法得 到最终产物。 0023 上述二个制备方法都需经过化合物， 再由与氟甲基化试剂反应得到目标产物 说 明 书 CN 102558273 A 6 4/6 页 7 ， 但化合物不稳定

11、， 并且很难提纯， 因而导致所得产物的质量不高， 而且经过制备 增加了反应步骤， 提高了生产成本， 使工艺控制更为困难， 同时还增加了三废产生量。 发明内容 ： 0024 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处， 研究设计简便、 高效、 经济的 适于工业化生产制备氟替卡松糠酸酯的方法。 0025 本发明提供了一种氟替卡松糠酸酯 (6， 9- 二氟 -11- 羟基 -16- 甲 基 -17-(2- 糠酰基 ) 氧基 -3- 酮雄甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸氟甲基酯 ) 的制备 方法。 0026 本发明的方法包括下列步骤 ： 0027 (1) 通过化合物 (6， 9- 二氟 -

12、11- 羟基 -16- 甲基 -17- 羟基 -3- 酮雄 甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸 )， 在酮类、 酯类或卤代烷烃为溶剂下， 与三乙胺形成胺盐与 糠酰氯反应， 在温度 -10 40下得到化合物 (6， 9- 二氟 -11- 羟基 -16- 甲 基 -17-(2- 糠酰基 ) 氧基 -3- 酮雄甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸糠酸酯 ) ； 0028 (2) 在以醇类、 酮类、 酰胺类为溶剂下， 先使氟甲基化试剂与有机碱络合， 络合温度 在 -10 30， 然后加入化合物， 通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物。 0029 其化学反应过程如下 ： 0030 0031

13、 本发明的特点 ： 0032 (a) 在以化合物制备化合物过程中， 以三乙胺为缚酸剂， 通过三乙胺与化合物 的 17 位硫代羧酸成三乙胺盐再与糠酰氯反应得到产物， 糠酰氯的用量为化合物摩 尔量的 2 3 倍， 反应温度为 -10 30， 最佳温度 -5 5。其合适的溶剂可以是酯 说 明 书 CN 102558273 A 7 5/6 页 8 类、 酮类或卤代烷烃， 如乙酸乙酯、 丙酮、 丁酮或二氯甲烷。 0033 (b) 在经上述 (a) 所述反应后生成的化合物可经过滤分离得到高纯度的化合物 ， 再进行下一步的置换反应得到化合物 ； 也可不经分离直接与氟甲基化试剂的有机碱 络合物反应得到化合物。

14、 0034 (c) 经 (a) 所得到的化合物与氟甲基化试剂的有机碱络合物进行氟甲基与糠酰 基置换反应得到。 其相应的氟甲基化试剂如氟溴甲烷或氟氯甲烷， 优选氟溴甲烷。 所用的 有机碱如 4- 二甲氨基吡啶 (DMAP)、 N- 甲基哌嗪、 二乙胺、 吡啶或 - 甲基吡啶， 优选 4- 二 甲氨基吡啶。合适的溶媒如 N， N- 二甲基甲酰胺 (DMF)、 N， N- 二甲基乙酰胺 (DMA)、 丙酮或 丁酮， 优选DMF、 丙酮， 而且以上的混合溶媒也适合于该反应， 加入化合物摩尔量的150 倍醇类溶媒， 更有利于反应进行， 如甲醇或乙醇。 0035 适当过量的氟溴甲烷被使用， 如化合物的 1

15、.2 当量的氟溴甲烷与相应等当量的 DMAP进行络合， 络合温度为-1030， 优选温度1020， 再加入或加入未经分离 的反应液， 在合适的温度下搅拌进行置换反应， 如 -10 30， 优选为 15 25。反 应后可加入 0.5 10 倍溶剂量的水或酸水， 如 0.1 2N 的稀盐酸， 析出固体， 过滤干燥得 到高质量的化合物。 0036 本发明最大特点在于所得的化合物与氟甲基化试剂的络合物直接进行置换反 应得到目标产物， 从而避免了现有方法需经过化合物的制备过程， 使工艺简单化， 避免 了由于制备而导致产生更多的杂质， 提高了产品质量 (WO 2007/144363 专利中其纯度为 97.

16、4 )， 更易于工业化生产。 0037 本发明中所述式， 6， 9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-羟基-3-酮雄 甾 -1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸， 如按照 GB2088877B 方法， 以 DMF 做溶剂， 即化合物氟美 松酸与羰基二咪唑反应， 再通硫化氢气体制得， 其反应如下所示 ： 0038 0039 本发明的方法操作简便， 反应条件温和， 制得的产品质量好。 本发明的方法宜于规 模型工业化生产。 0040 为了更清楚地说明本发明， 列举以下实例， 但其对本发明的范围无任何限制。 具体实施方式 ： 0041 实施例 1 0042 6， 9- 二 氟 -11- 羟 基 -1

17、6- 甲 基 -17- 羟 基 -3- 酮 雄 甾 -1， 4- 二 说 明 书 CN 102558273 A 8 6/6 页 9 烯 -17- 硫代羧酸的制备。 0043 氟美松酸(100g)， DMF(1900g)， 羰基二咪唑(95g)氮气保护， 室温搅拌反应4小时， 通硫化氢， TLC 控制终点至反应完全， 冲入 (4L)2N 盐酸和 (2KG) 水中， 搅拌析出固体， 过滤 烘干得产品 II 约 95g， 纯度 97.5。 0044 实施例 2 0045 6， 9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(2-糠酰基)氧基-3-酮雄甾-1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸糠酸酯的制备 0

18、046 6， 9- 二 氟 -11- 羟 基 -16- 甲 基 -17- 羟 基 -3- 酮 雄 甾 -1， 4- 二 烯 -17- 硫代羧酸 (100g， 0.242mol)， 丙酮 (1260g)， 降温至 -5 -5， 加三乙胺 (50g， 0.494mol)， 加毕继续缓缦加入糠酰氯 (66g， 0.506mol)， 加毕反应半小时， 过滤得产品有 140g， 纯度 98.2。 0047 实施例 3 0048 6， 9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(2-糠酰基)氧基-3-酮雄甾-1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸氟甲基酯 ( 式即氟替卡松糠酸酯 ) 的制备 0049 丙酮 (

19、500g)， DMAP(25g)， 氟溴甲烷 (18.6g， 0.125mol)， 控温在 5 -10搅拌 3 小时， 再加入例 1 所得 6， 9- 二氟 -11- 羟基 -16- 甲基 -17-(2- 糠酰基 ) 氧 基-3-酮雄甾-1， 4-二烯-17-硫代羧酸糠酸酯(50g， 0.083mol)， 15-25反应， TLC检 测反应毕， 加水析出固体， 过滤， 水洗烘干得氟替卡松糠酸酯 44g， HPLC 检测纯度为 98.3。 0050 实施例 4 0051 6， 9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(2-糠酰基)氧基-3-酮雄甾-1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸氟甲基酯 (

20、 式 1 即氟替卡松糠酸酯 ) 的制备 0052 DMF(375g)， DMAP(22g)， 氟溴甲烷 (18.6g， 0.125mol)， 降温至 10 -20搅拌 2 小时， 再加入例 1 所得 6， 9- 二氟 -11- 羟基 -16- 甲基 -17-(2- 糠酰基 ) 氧 基-3-酮雄甾-1， 4-二烯-17-硫代羧酸糠酸酯(50g， 0.083mol)， 甲醇(40g)， 15-25 反应 1 小时， 加水析出固体， 过滤， 水洗烘干得氟替卡松糠酸酯 43g， HPLC 检测纯度为 98.7。 0053 实施例 5 0054 6， 9-二氟-11-羟基-16-甲基-17-(2-糠酰基

21、)氧基-3-酮雄甾-1， 4- 二烯 -17- 硫代羧酸氟甲基酯 ( 式即氟替卡松糠酸酯 ) 的制备， 不分离 0055 6， 9- 二 氟 -11- 羟 基 -16- 甲 基 -17- 羟 基 -3- 酮 雄 甾 -1， 4- 二 烯 -17- 硫代羧酸 (50g， 0.121mol)， 丙酮 (600g)， 降温至 -5 -5， 加三乙胺 (24.5g， 0.242mol)， 加毕继续缓缦加入糠酰氯 (31.6g， 0.242mol)， 加毕反应 1 小时， 得到反应混 合物， 待用。 0056 DMF(150g)， DMAP(30g)， 氟溴甲烷 (24g)， 降温至 10 -20搅拌 1 小时， 把上述所 得反应混合物加入， 再加入甲醇(50g)， 15-25反应1小时， 加稀盐酸析出固体， 过滤， 水洗烘干得氟替卡松糠酸酯 71g， HPLC 检测纯度为 97.8。 说 明 书 CN 102558273 A 9