治疗性抗病毒肽.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102216321 A (43)申请公布日 2011.10.12 CN 102216321 A *CN102216321A* (21)申请号 200980145226.8 (22)申请日 2009.10.13 61/105,746 2008.10.15 US 61/236,741 2009.08.25 US C07K 5/08(2006.01) C07D 209/44(2006.01) C07D 215/22(2006.01) C07D 235/26(2006.01) C07D 277/66(2006.01) C07D 277/68(2006.01) A61P 31/

2、14(2006.01) (71)申请人 因特蒙公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 斯科特塞韦特 利奥尼德拜格尔曼 布拉德巴克曼 弗拉基米尔谢列布里亚内 安蒂察迪米特罗娃斯托伊切夫瓦 (74)专利代理机构 北京律盟知识产权代理有限 责任公司 11287 代理人 孟锐 (54) 发明名称 治疗性抗病毒肽 (57) 摘要 本文中揭示以本文中所述的式 1 所表示的化 合物。 也揭示与所述化合物相关的治疗方法、 组合 物、 药剂和剂型。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.05.12 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/060558 2009.10.

3、13 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/045266 EN 2010.04.22 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 27 页 说明书 182 页 CN 102216332 A1/27 页 2 1. 一种下式所表示的化合物， 或其医药学上可接受的盐， 其中Ar为任选经取代的稠合双环杂芳基、 任选经取代的C6-10芳基或任选经取代的异吲 哚啉基 ； z 为 0 或 1 ； G 为 B 为任选经取代的 C6-10芳基或任选经取代的杂芳基 ； Ro为 H 或 C1-12烃基 ； D 为 C1-10烷基或 NR11R12， 其中 R

4、11和 R12独立地为 H 或 C1-5烷基且其中 R11与 R12可连接 形成一个或一个以上环 ； 且 E 为 C1-6烃基 ； 其限制条件为所述化合物不为 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A2/27 页 3 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A3/27 页 4 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A4/27 页 5 2. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 z 为 0。 3. 根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物， 其中 G 为 4. 根据前述权利要求

5、中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为任选经取代的喹啉基。 5. 根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为任选经取代的喹 啉 -4- 基。 6. 根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为 ： 7. 根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A5/27 页 6 其中 B 为任选经取代的苯并噻唑基、 任选经取代的苯并噁唑基、 任选经取代的苯基或 任选经取代的 5 元或 6 元杂芳基 ； 且 E 为乙基、 乙烯基或环丙基。 8. 根据权利要求 1 至

6、4 中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为 ： 9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物， 其中Ar为任选经取代的3-(噻 唑 -2- 基 ) 异喹啉基。 10. 根据权利要求 1 至 3 中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为任选经取代的苯并 噻唑 -2- 基， B 为任选经取代的苯基且 D 为 C4-6烃基。 11. 根据权利要求 1 至 3 和 10 中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为苯并噻 唑-2-基， 其具有0到3个独立地选自以下的取代基 ： CF3、 F、 Cl、 Br、 I、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、 OCH

7、3、 OCF3和其中 x 为 1、 2 或 3。 12. 根据权利要求 1 至 3 中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为任选经取代的苯并 咪唑 -2- 基且 B 为任选经取代的苯基。 13. 根据权利要求 1 至 3 和 12 中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为苯并咪 唑-2-基， 其具有0到3个独立地选自以下的取代基 ： CF3、 F、 Cl、 Br、 I、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、 OCH3、 OCF3和其中 x 为 1、 2 或 3。 14. 根据权利要求 1 至 3 中任一权利要求所述的化合物， 其中 ： Ar 为任选经取代的

8、异吲哚啉 -2- 基 ； z 为 1 ； 且 B 为任选经取代的苯基 ； 其限制条件为如果 D 为环丙基， 那么 ： B 为氟三氟 - 甲基苯基且 E 为环丙基。 15. 根据权利要求 1 至 3 和 14 所述的化合物， 其中 Ar 为异吲哚啉 -2- 基， 其具有 0 到 3 个独立地选自以下的取代基 ： CF3、 F、 Cl、 Br、 I、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、 OCH3、 OCF3 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A6/27 页 7 和其中 x 为 1、 2 或 3。 16. 根据权利要求 1 至

9、 3 中任一权利要求所述的化合物， 其中 Ar 为未经取代的异喹啉 基。 17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物， 其中B为任选经取代的苯基。 18. 根据权利要求 1 至 16 中任一权利要求所述的化合物， 其中 B 为苯基， 其具有 1 到 3 个独立地选自以下的取代基 ： CF3、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-3烷基、 OCH3和 OCF3。 19. 根据权利要求 1 至 16 中任一权利要求所述的化合物， 其中 B 为任选经取代的苯并 噁唑 -2- 基。 20.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物， 其中B为苯并噁唑-2-基， 其 具有 1 到 3 个独立

10、地选自以下的取代基 ： CF3、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-3烷基、 OCH3和 OCF3。 21. 根据权利要求 1 至 16 中任一权利要求所述的化合物， 其中 B 为任选经取代的苯并 噻唑 -2- 基。 22.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物， 其中B为苯并噻唑-2-基， 其 具有 1 到 3 个独立地选自以下的取代基 ： CF3、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-3烷基、 OCH3和 OCF3。 23. 根据权利要求 1 至 16 中任一权利要求所述的化合物， 其中 B 为任选经取代的 5 元 或 6 元杂芳基。 24. 根据权利要求 1 至 16 中任一权利要

11、求所述的化合物， 其中 B 为吡啶基、 咪唑基、 噻 唑基、 噁唑基、 噻吩基或呋喃基 ； 且B具有1到3个独立地选自以下的取代基 ： CF3、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-3烷基、 OCH3和 OCF3。 25. 根据权利要求 1 至 24 中任一权利要求所述的化合物， 其中 D 为 1- 甲基环丙基。 26. 根据权利要求 1 至 24 中任一权利要求所述的化合物， 其中 D 为环丙基。 27. 根据权利要求 1 至 24 中任一权利要求所述的化合物， 其中 D 为 N(CH3)2。 28. 根据权利要求 1 至 27 中任一权利要求所述的化合物， 其中 E 为 C1-6烷基。 29

12、. 根据权利要求 1 至 27 中任一权利要求所述的化合物， 其中 E 为乙基。 30. 根据权利要求 1 至 27 中任一权利要求所述的化合物， 其中 E 为乙烯基。 31. 根据权利要求 1 至 27 中任一权利要求所述的化合物， 其中 E 为环丙基。 32. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其选自 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A7/27 页 8 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A8/27 页 9 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A9/27 页 10

13、 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A10/27 页 11 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A11/27 页 12 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A12/27 页 13 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A13/27 页 14 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A14/27 页 15 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A15/27 页 16

14、 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A16/27 页 17 33. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A17/27 页 18 其中虚线表示存在或不存在的键 ； X 为 -CO- 或单键 ； R2为 芳 基 或 杂 芳 基，其 具 有 0 到 3 个 独 立 地 选 自 以 下 的 取 代 基 ： -CO2H、-CO2-C1-4烷基、 卤基、-CF3、-OCF3、-CN、-CO(CH2)2NMe2、 Y 为 -CO- 或 -SO2- ； R4为氢或 C1-

15、4烷基 ； 且 1)A 为且 R1为具有 0 到 6 个取代基的异喹啉基 ； 或具有 1 到 3 个独立地选自 -F 和 -NHCOR3的取 代基的异吲哚啉基， 且 R3为 C1-10烷基、 C1-10烷基醚、 C1-10烷基胺或其组合， 其限制条件为如果 R1为 4- 氟异吲哚啉 -2- 基， 那么 R2不为 4- 氟苯基、 3- 三氟甲基苯 基或 5- 三氟甲基吡啶 -3- 基 ； 或 2)A 为且 R1为 3- 氯苯基， 其限制条件为如果 R4为氢， 那么 R2不为 4- 氟苯基。 34. 根 据 权 利 要 求 33 所 述 的 化 合 物， 其 中 R2为 苯 基， 其 具 有 0

16、到 3 个 独 立 地 选 自 以 下 的 取 代 基 ： -CO2H、 -CO2CH3、 -CO2CH2CH3、 -OCF3、 -CN、 -CO(CH2)2NMe2、 且 Y 为 -CO- 或 -SO2-。 35. 根据权利要求 33 至 34 中任一权利要求所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A18/27 页 19 36. 根据权利要求 33 至 35 中任一权利要求所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 其 中 R2为 苯 基，其 具 有 0 到 3 个 独 立 地 选 自 以 下 的 取 代 基 ： -CO

17、2H、 -C O2CH3、-CO2CH2CH3、-OCF3、-CN、-CO(CH2)2NMe2、 且 Y 为 -CO- 或 -SO2-。 37. 根据权利要求 33 至 35 中任一权利要求所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 38. 根据权利要求 33 至 35 中任一权利要求所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A19/27 页 20 39. 根据权利要求 33 至 35 中任一权利要求所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 40. 根据权利要求 33 至 35 中任一权利要求所述的化合物， 其进一步由下式表示

18、 ： 41. 根据权利要求 33 至 40 中任一权利要求所述的化合物， 其中 R4为氢。 42. 根据权利要求 33 或 34 所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A20/27 页 21 43.根据权利要求33至35、 37、 38、 41和42中任一权利要求所述的化合物， 其中X为单 键。 44. 根据权利要求 33 所述的化合物， 其选自 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A21/27 页 22 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216

19、332 A22/27 页 23 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A23/27 页 24 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A24/27 页 25 45. 根据权利要求 33 所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 46. 根据权利要求 33 所述的化合物， 其进一步由下式表示 ： 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A25/27 页 26 47. 一种医药组合物， 其包含医药学上可接受的赋形剂和根据前述权利要求中任一权 利要求所述的化合物。 48. 一种抑制 NS3/N

20、S4 蛋白酶活性的方法， 其包含使 NS3/NS4 蛋白酶与根据权利要求 1 至 46 中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求 47 所述的组合物接触。 49. 根据权利要求 48 所述的方法， 其中所述接触是在体内进行。 50. 根据权利要求 48 所述的方法， 其进一步包含鉴别感染丙型肝炎的受试者， 和对所 述受试者投予有效治疗所述感染的量的所述化合物。 51. 根据权利要求 49 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 核苷类似物。 52.根据权利要求51所述的方法， 其中所述核苷类似物选自利巴韦林(ribavirin)、 左 旋韦林 (levovirin)、 伟拉

21、咪定 (viramidine)、 L- 核苷和艾沙托立宾 (isatoribine)。 53. 根据权利要求 49 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 人免疫缺陷病毒 1 蛋白酶抑制剂。 54. 根据权利要求 53 所述的方法， 其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦 (ritonavir)。 55. 根据权利要求 49 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂。 56. 根据权利要求 49 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 干扰素 -(IFN-)。 57. 根据权利要求 56 所述的方

22、法， 其中所述 IFN- 是以约 10g 到约 300g 的量皮 下投予。 58. 根据权利要求 48 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 干扰素 -(IFN-)。 59. 根据权利要求 58 所述的方法， 其中所述 IFN- 为单聚乙二醇化复合 IFN-， 其是 以每 8 天到每 14 天的给药间隔投予。 60. 根据权利要求 58 所述的方法， 其中所述 IFN- 为单聚乙二醇化复合 IFN-， 其是 以每 7 天一次的给药间隔投予。 61. 根据权利要求 58 所述的方法， 其中所述 IFN- 为 INFERGEN 复合 IFN-。 62. 根据权利要求 49 所

23、述的方法， 其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂 ： 3 - 叠氮胸苷、 2， 3 - 二脱氧肌苷、 2， 3 - 二脱氧胞苷、 2-， 3- 二脱氢 -2， 3 - 二 脱氧胸苷、 可比韦 (combivir)、 阿巴卡韦 (abacavir)、 阿德福韦酯 (adefovir dipoxil)、 西 多夫韦 (cidofovir) 和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。 63. 根据权利要求 49 所述的方法， 其中持续病毒反应得以实现。 64. 根据权利要求 48 所述的方法， 其中所述接触是离体进行。 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A26/27 页

24、27 65. 一种治疗个体的肝纤维化的方法， 所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权 利要求 1 所述的化合物。 66. 根据权利要求 65 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 核苷类似物。 67. 根据权利要求 66 所述的方法， 其中所述核苷类似物选自利巴韦林、 左旋韦林、 伟拉 咪定、 L- 核苷和艾沙托立宾。 68. 根据权利要求 65 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 人免疫缺陷病毒 1 蛋白酶抑制剂。 69. 根据权利要求 68 所述的方法， 其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。 70. 根据权利要求 65 所述的方法， 其中所述方法

25、进一步包含对所述个体投予有效量的 NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂。 71. 根据权利要求 65 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 干扰素 -(IFN-)。 72. 根据权利要求 71 所述的方法， 其中所述 IFN- 是以约 10g 到约 300g 的量皮 下投予。 73. 根据权利要求 65 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 干扰素 -(IFN-)。 74. 根据权利要求 73 所述的方法， 其中所述 IFN- 为单聚乙二醇化复合 IFN-， 其是 以每 8 天到每 14 天的给药间隔投予。 75. 根据权利要求 73 所述

26、的方法， 其中所述 IFN- 为单聚乙二醇化复合 IFN-， 其是 以每 7 天一次的给药间隔投予。 76. 根据权利要求 73 所述的方法， 其中所述 IFN- 为 INFERGEN 复合 IFN-。 77. 根据权利要求 65 所述的方法， 其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂 ： 3 - 叠氮胸苷、 2， 3 - 二脱氧肌苷、 2， 3 - 二脱氧胞苷、 2-， 3- 二脱氢 -2， 3 - 二 脱氧胸苷、 可比韦、 阿巴卡韦、 阿德福韦酯、 西多夫韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。 78. 一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法， 所述方法包含对所述个体投 予有效量的根据权利要求 1

27、 至 46 中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求 47 所述的 组合物。 79. 根据权利要求 78 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 核苷类似物。 80. 根据权利要求 79 所述的方法， 其中所述核苷类似物选自利巴韦林、 左旋韦林、 伟拉 咪定、 L- 核苷和艾沙托立宾。 81. 根据权利要求 78 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 人免疫缺陷病毒 1 蛋白酶抑制剂。 82. 根据权利要求 81 所述的方法， 其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。 83. 根据权利要求 78 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 NS

28、5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂。 84. 根据权利要求 78 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 干扰素 -(IFN-)。 权 利 要 求 书 CN 102216321 A CN 102216332 A27/27 页 28 85. 根据权利要求 84 所述的方法， 其中所述 IFN- 是以约 10g 到约 300g 的量皮 下投予。 86. 根据权利要求 78 所述的方法， 其中所述方法进一步包含对所述个体投予有效量的 干扰素 -(IFN-)。 87. 根据权利要求 86 所述的方法， 其中所述 IFN- 为单聚乙二醇化复合 IFN-， 其是 以每 8 天到

29、每 14 天的给药间隔投予。 88. 根据权利要求 86 所述的方法， 其中所述 IFN- 为单聚乙二醇化复合 IFN-， 其是 以每 7 天一次的给药间隔投予。 89. 根据权利要求 86 所述的方法， 其中所述 IFN- 为 INFERGEN 复合 IFN-。 90. 根据权利要求 78 所述的方法， 其进一步包含投予有效量的选自以下的药剂 ： 3 - 叠氮胸苷、 2， 3 - 二脱氧肌苷、 2， 3 - 二脱氧胞苷、 2-， 3- 二脱氢 -2， 3 - 二 脱氧胸苷、 可比韦、 阿巴卡韦、 阿德福韦酯、 西多夫韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。 权 利 要 求 书 CN 102216321

30、A CN 102216332 A1/182 页 29 治疗性抗病毒肽 技术领域 0001 本发明涉及治疗丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的化合物、 其合成方法、 治疗丙型肝炎 病毒 (HCV) 感染的组合物和方法。 背景技术 0002 丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是美国最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量已 下降， 但慢性感染的负担仍相当大， 据疾病防治中心(Center for Disease Control)估计， 美国受感染人数达 3,900,000 个 (1.8 )。在美国， 慢性肝病是引起成人死亡的第十大病 因， 并且每年造成约 25,000 人死亡， 或者说占所有死亡人数的约

31、1。研究指出， 40的慢 性肝病与 HCV 相关， 据估计， 其导致每年 8,000-10,000 人死亡。与 HCV 相关的末期肝病是 成人肝移植的最常见适应症。 0003 针对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法在过去十年中发展迅速， 其治疗功效取得了显著 改良。尽管如此， 即使使用聚乙二醇化 IFN- 加上利巴韦林的组合疗法， 对 40到 50的 患者仍治疗无效， 即这些患者为无反应者(nonresponder)或复发者(relapser)。 目前尚无 有效治疗这些患者的替代方案。具体点说， 肝活组织检查发现的患有晚期纤维化或硬化的 患者发展晚期肝病并发症的风险较高， 这些并发症包括腹水、 黄疸、

32、静脉曲张出血、 脑病变 和进行性肝衰竭， 以及患肝细胞癌的风险明显增加。 0004 慢性 HCV 感染的高盛行率对美国未来慢性肝病的负担具有重大的公共健康影响。 来源于国立健康与营养普查 (National Health and Nutrition Examination Survey， NHANES III) 的数据指示， 从 1960 年代末到 1980 年代初， 新 HCV 感染的发生率大量增加， 尤其是年龄介于 20 岁到 40 岁之间的人。据估计， 患有长期 HCV 感染 (20 年或 20 年以上 ) 的人数从 1990 年到 2015 年翻了四倍以上， 从 750,000 人增至

33、超过 3,000,000 人。感染 30 年或 40 年的人数的比例增加甚至将更大。因为与 HCV 相关的慢性肝病的风险与感染持续 时间有关， 感染超过20年的人发生硬化的风险渐进式增加， 所以此将导致在1965年到1985 年之间受感染的患者中与硬化相关的发病率和死亡率大幅增加。 0005 HCV 为黄病毒家族中的包膜正链 RNA 病毒。单链 HCV RNA 基因组的长度约为 9500 个核苷酸， 并这一基因组具有编码约 3000 个氨基酸的单一大型聚合蛋白质的单一开放阅 读框架(ORF)。 在受感染细胞中， 此聚合蛋白质的多个位点经细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解 而产生病毒的结构和非结构 (N

34、S) 蛋白质。在 HCV 的状况下， 成熟非结构蛋白质 (NS2、 NS3、 NS4、 NS4A、 NS4B、 NS5A 和 NS5B) 的产生是由两种病毒蛋白酶实现。第一种病毒蛋白酶裂解 聚合蛋白质的 NS2-NS3 接合点。第二种病毒蛋白酶为 NS3 的 N 末端区域内所含的丝氨酸蛋 白酶 ( 本文中称作 “NS3 蛋白酶” )。NS3 蛋白酶介导聚合蛋白质中相对于 NS3 位置处于下 游的位点 ( 即， 位于 NS3 的 C 末端与聚合蛋白质 C 末端之间的位点 ) 处的所有后续裂解事 件。NS3 蛋白酶以顺式方式 ( 在 NS3-NS4 裂解位点 ) 与反式方式 ( 对于其余 NS4A

35、-NS4B、 NS4B-NS5A 和 NS5A-NS5B 位点 ) 展现活性。相信 NS4A 蛋白质可发挥多种功能， 其充当 NS3 蛋白酶的辅因子， 并且可能协助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。 显然， NS3与NS4A之 说 明 书 CN 102216321 A CN 102216332 A2/182 页 30 间形成复合物是 NS3 介导的加工事件所必需的， 并且会增强由 NS3 识别的所有位点处的蛋 白水解效率。NS3 蛋白酶也展现核苷三磷酸酶和 RNA 解螺旋酶活性。NS5B 是 HCV RNA 复制 中所涉及的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶。 发明内容 0006 一些实施例提

36、供一种式 1 所表示的化合物， 0007 0008 或其医药学上可接受的盐， 其中 Ar 为任选经取代的稠合双环杂芳基、 任选经取代 的 C6-10芳基或任选经取代的异吲哚啉基 ； z 为 0 或 1 ； G 为B 为任选经 取代的 C6-10芳基或任选经取代的杂芳基 ； Ro为 H 或 C1-12烃基 ； D 为 C1-10烷基或 NR11R12， 其中 R11和 R12独立地为 H 或 C1-5烷基且其中 R11与 R12可连接形成一个或一个以上环 ； 且 E 为 C1-6 烃基。 0009 Ar、 z、 G、 B、 D 和 E 的这些定义应理解为适用于本文所描述的未明确定义这些变量 中任

37、一者的结构。 0010 一个实施例为一种抑制 NS3/NS4 蛋白酶活性的方法， 其包含使 NS3/NS4 蛋白酶与 本文所揭示的化合物接触。 0011 另一实施例为一种通过调节 NS3/NS4 蛋白酶来治疗肝炎的方法， 其包含使 NS3/ NS4 蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。 0012 另一实施例为一种医药组合物， 其包含 ： a) 本文所揭示的化合物 ； 和 b) 医药学上 可接受的载剂。 0013 另一实施例为一种治疗个体的丙型肝炎病毒感染的方法， 所述方法包含对所述个 体投予有效量的包含本文所揭示的化合物的组合物。 0014 另一实施例为一种治疗个体的肝纤维化的方法， 所述方法包含

38、对所述个体投予有 效量的包含本文所揭示的化合物的组合物。 0015 另一实施例为一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法， 所述方法包含 对所述个体投予有效量的包含本文所揭示的化合物的组合物。 0016 下文将更详细地描述这些和其它实施例。 具体实施方式 说 明 书 CN 102216321 A CN 102216332 A3/182 页 31 0017 定义 0018 本文中使用的术语 “肝脏纤维化 (hepatic fibrosis) 可与 “肝纤维化 (liver fibrosis)” 互换使用， 意思指肝中疤痕组织的生长， 其可在慢性肝炎感染的情形中出现。 0019 术语 “个体”

39、 、“宿主” 、“受试者” 和 “患者” 在本文中可互换使用， 并且指哺乳动物， 包括(但不限于)鼠类、 灵长类动物(包括猿和人)、 哺乳动物类农畜、 哺乳动物类竞技型动 物和哺乳动物类宠物。 0020 本文中使用的术语 “肝功能” 是指肝的正常功能， 包括 ( 但不限于 ) ： 合成功能， 包 括 ( 但不限于 ) 诸如血清蛋白 ( 例如白蛋白、 凝血因子、 碱性磷酸酶、 氨基转移酶 ( 例如丙 氨酸转氨酶、 天冬氨酸转氨酶 )、 5 - 核苷酶、 - 谷氨酰转肽酶等 ) 等蛋白质的合成、 胆红 素的合成、 胆固醇的合成和胆汁酸的合成 ； 肝代谢功能， 包括(但不限于)碳水化合物代谢、 氨基

40、酸和氨代谢、 激素代谢和脂质代谢 ； 外来药物解毒 ； 血液动力学功能， 包括内脏和门脉 血液动力学 ； 等等。 0021 本文中使用的术语 “持续病毒反应” (SVR ； 也称作 “持续反应” 或 “持久反应” ) 是 指个体对 HCV 感染治疗方案的反应， 其是依据血清 HCV 滴度而言。一般说来，“持续病毒反 应” 是指在治疗停止之后至少约 1 个月、 至少约 2 个月、 至少约 3 个月、 至少约 4 个月、 至少 约 5 个月或至少约 6 个月的时间里， 在患者血清中未发现可检测的 HCVRNA( 例如每毫升血 清少于约 500 个、 少于约 200 个或少于约 100 个基因组拷贝

41、 )。 0022 本文中使用的 “治疗无效患者” 一般是指未能对HCV先前疗法起反应的感染HCV的 患者 ( 称作 “无反应者” ) 或最初对先前疗法起反应但治疗反应未得到维持的感染 HCV 的患 者 ( 称作 “复发者” )。先前疗法一般可包括用 IFN- 单药疗法或 IFN- 组合疗法治疗， 其中组合疗法可包括投予 IFN- 和抗病毒剂 ( 诸如利巴韦林 (ribavirin)。 0023 “治疗” 或其另一形式是指使用化合物、 组合物、 治疗活性剂或药物来诊断、 治愈、 减轻、 治疗或预防哺乳动物的疾病或其它不需要的病状。 0024 本文中使用的术语 “I 型干扰素受体激动剂” 是指人

42、I 型干扰素受体的任何天然存 在或非天然存在的配体， 其结合于受体， 并经由受体引起信号转导。I 型干扰素受体激动剂 包括干扰素， 包括天然存在干扰素、 经修饰干扰素、 合成干扰素、 聚乙二醇化干扰素、 包含干 扰素和异源蛋白的融合蛋白、 经改组的干扰素 ； 对干扰素受体具有特异性的抗体 ； 非肽化 学激动剂等。 0025 本文中使用的术语 “II 型干扰素受体激动剂” 是指人 II 型干扰素受体的任何天然 存在或非天然存在的配体， 其结合于受体并经由受体引起信号转导。II 型干扰素受体激动 剂包括天然人干扰素-、 重组IFN-类、 糖基化IFN-类、 聚乙二醇化IFN-类、 经修饰 或变异型

43、 IFN- 类、 IFN- 融合蛋白、 对受体具有特异性的抗体激动剂、 非肽激动剂等。 0026 本文中使用的术语 “III 型干扰素受体激动剂” 是指人 IL-28 受体 (“IL-28R” ) 的任何天然存在或非天然存在的配体， 其氨基酸序列如夏帕德 (Sheppard) 等人 ( 见下文 ) 所描述， 其结合于受体， 并经由受体引起信号转导。 0027 本文中使用的术语 “干扰素受体激动剂” 是指任何 I 型干扰素受体激动剂、 II 型干 扰素受体激动剂或 III 型干扰素受体激动剂。 0028 本文中使用的术语 “给药事件” 是指对有需要的患者投予抗病毒剂， 这一事件可涵 盖由药物分配

44、装置一次或一次以上释放抗病毒剂。因此， 本文中使用的术语 “给药事件” 包 说 明 书 CN 102216321 A CN 102216332 A4/182 页 32 括 ( 但不限于 ) 安装连续传递装置 ( 例如泵或其它可控制释放的可注射系统 ) ； 和单次皮 下注射， 随后安装连续传递系统。 0029 术语 “芳基” 是指芳环或芳环系统， 诸如苯基、 萘基、 联苯基等。术语 “C6-10芳基” 是 指具有 6 到 10 个碳原子的芳环或芳环系统。 0030 术语 “杂芳基” 是指具有一个或一个以上氧原子、 氮原子、 硫原子或其组合作为环 或环系统的一部分的芳环或芳环系统。实例包括噻吩基、

45、 呋喃基、 吡啶基、 喹啉基、 噻唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 异吲哚啉基、 吡啶基、 咪唑基、 噻唑基、 噁唑基等。术语 “稠合双环杂芳基” 是指具有 2 个环构成的环系统 的杂芳基， 其中所述系统的 2 个环共用 2 个相邻环原子。实例包括 ( 但不限于 ) 喹啉基、 苯 并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并咪唑基、 苯并噻唑基、 苯并噻吩基、 苯并呋喃基、 异吲哚啉基等。 0031 术语 “任选经取代” 拟指 “任选经取代” 的特征可以是未经取代的， 或具有一个或 一个以上取代基。因此， 举例来说，“任选经取代的苯基” 可为未经取代

46、的苯基， 或可为具有 一个或一个以上取代基的苯基。 “取代基” 是指置换母基团的一个或一个以上氢原子的部 分， 这一部分就是所述母基团的取代基。在一些实施例中， 取代基由 0 到 10 个碳原子、 0 到 26 个氢原子、 0 到 5 个氧原子、 0 到 5 个氮原子、 0 到 5 个硫原子、 0 到 7 个氟原子、 0 到 3 个 氯原子、 0 到 3 个溴原子和 / 或 0 到 3 个碘原子组成。实例包括 C1-C6烷基 ( 诸如甲基 ； 乙 基 ； 丙基异构体， 包括正丙基、 异丙基等 ； 丁基异构体， 诸如正丁基、 叔丁基等 ； 戊基异构体 ； 己基异构体 ； 等 )、 C1-C6烯基

47、、 C1-C6炔基、 C3-C6环烷基 ( 诸如环丙基 ； 环丁基异构体， 包括 环丁基、 甲基环丙基等 ； 环戊基异构体 ； 环己基异构体 ； 等等)、 C3-C6杂环烷基(例如四氢呋 喃基 )、 卤基 ( 例如氯基、 溴基、 碘基和氟基 )、 C1-C6卤烷基 ( 诸如 C1-C6氟烷基， 包括 C1-C6 全氟烷基， 例如 CF3、 C2F5、 C3F7等 )、 氰基、 羟基、 C1-C6烷氧基 ( 诸如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基 异构体、 丁氧基异构体、 戊氧基异构体、 己氧基异构体等 )、 其它 C1-C6醚 ( 诸如烷基亚乙基 氧化物、 烷基二亚乙基氧化物、等 )、 C1-C6卤烷

48、氧基 ( 诸如 C1-C6氟烷氧基， 包括 C1-C6全氟烷氧基， 诸如 -OCF3)、 C1-C6羧酸酯、 C1-C10酰胺 ( 诸如 -CONCH2CH2N(CH3)2、 -NCOCH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3、 -NCOCH2OCH3， ( 诸如 -CO2CH3、 -CO2CH2CH3等 )、 C1-C10磺酰胺 ( 诸如)、 C1-C6芳氧基、 硫氢 基 ( 巯基 )、 C1-C6烷硫基、 芳硫基、 单 (C1-C6) 烷基氨基和二 (C1-C6) 烷基氨基、 季铵盐、 氨 基 (C1-C6) 烷氧基、 羟基 (C1-C6) 烷基氨基、 氨基 (C1-C6) 烷硫基、 氰基

49、氨基、 硝基、 氨甲酰基、 酮基 ( 氧代基 (oxo)、 羰基、 羧基、 羟乙酰基、 甘氨酰基、 肼基、 脒基、 氨磺酰基、 磺酰基、 亚 磺酰基、 硫羰基、 硫羧基、任选经取代的芳基 ( 例如任选经上述任一取代基 取代的任何芳基， 诸如 C6-C12芳基 )、 任选经取代的杂芳基 ( 例如任选经上述任一取代基 ( 诸如烷基， 包括异丙基 ) 取代的任何杂芳基， 诸如任选经取代的 C3-C10杂芳基， 包括任选 说 明 书 CN 102216321 A CN 102216332 A5/182 页 33 经取代的噻唑基 )， 及其组合。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基为所属领域技 术人员所知且可见于参考文献中， 诸如格里尼 (Greene) 和伍兹 (Wuts)， 有机合成中的保 护基 (Protective Groups in Organic Synthesis) ； 约翰威立出版公司 (John Wiley and Sons) ： 纽约 (New York， )1999。 0032 术语 “烃基” 是指仅含有氢原子和碳原子的部分， 包括烷基、 烯基和炔基部分。 术语 “C1-10烃基” 是指具有 1 个、 2 个、 3 个、 4 个、 5 个、 6 个、 7 个、 8 个、 9 个或 10