噻吩衍生物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710815560.6 (22)申请日 2010.05.14 (66)本国优先权数据 200910068831.1 2009.05.14 CN (62)分案原申请数据 201010180423.8 2010.05.14 (71)申请人 天津合美医药科技有限公司 地址 300308 天津市东丽区自贸试验区 （空 港经济区） 中环西路86号汇盈产业园 12号楼2门 (72)发明人 张和胜曾广怀高鹥飞 (74)专利代理机构 北京奥文知识产权代理事务 所(普通合伙) 11534 代

2、理人 阴亮张文 (51)Int.Cl. C07D 495/04(2006.01) A61K 31/407(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61P 31/18(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/06(2006.

3、01) A61P 37/06(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) (54)发明名称 噻吩衍生物 (57)摘要 公开了通式(I)化合物， 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和R8如本申请中定义。 权利要求书5页 说明书31页 CN 107501290 A 2017.12.22 CN 107501290 A 1.通式(I)化合物、 其立体异构体、 其药物可接受的盐： 其中， R1和R2分别选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C

4、8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12 芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3-C10环 烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； R6和R7分别选自氢、 C

5、1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1,4-亚 丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； R8选自氢、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8烃基 或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。 2.如权利要求1所述的通式(I)化合物， 其中R1和R2分别选自氢、 甲基、 乙基、 硝基、 NH2、 NHCH3、 CH3C(O)NH或、 CH3CH2C(O)NH、 CH3SO2NH或ClCH2C(O)NH。 3.如权利要求1或2所述的通式

6、(I)化合物， 其中R3选自C1-C8烃基， 优选选自甲基、 乙基 或丙基。 4.如权利要求1-3中任一权利要求所述的通式(I)化合物， 其中R4和R5分别选自C1-C8烃 氧基、 卤素取代的C1-C8烃氧基、 C5-C12芳基氧基， 优选选自甲氧基、 二氟甲氧基、 三氟甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或苄氧基。 5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的通式(I)化合物， 其中R8选自氢、 甲基、 乙基、 二 甲氨基甲基、 二乙氨基甲基、 哌啶基甲基或吗啡啉基甲基。 6.如权利要求1-5中任一权利要求所述的通式(I)化合物， 其选自： N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙

7、基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩 3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， 1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡咯-4, 6-二酮， (S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H- 噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， 权利要求书 1/5 页 2 CN 107501290 A 2 (R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H- 噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， 5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯

8、基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩3,4-c吡咯-4, 6-二酮， N-(5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩 3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， N-(5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩3,4- c吡咯-1-基)乙酰胺， 5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6-二酮， (S)-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6- 二酮， (R)-5-(

9、1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6- 二酮， (S)-5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6- 二酮， (S)-5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6-二酮， 5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6-二 酮， 5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩3,4-c吡咯- 4,6-二酮， 5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-

10、2-(甲砜基)乙基)-1-氨基-5H-噻吩3,4-c吡咯- 4,6-二酮， N-(5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻 吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， 5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6-二 酮， 5-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-氨基-5H-噻吩3,4-c吡咯-4,6-二 酮， 5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-硝基-5H-噻吩3,4-c吡咯-4, 6-二酮， 5-(1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯

11、基)-2-(甲砜基)乙基)-1-氨基-5H-噻吩3,4-c吡咯-4, 6-二酮， 5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-1-甲胺基-5H-噻吩3,4-c吡咯- 4,6-二酮， 2-氯-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5,6-二氢- 4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5,6-二氢-4H-噻吩 3,4-c吡咯-1-基)甲磺酰胺， (S)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-

12、c吡 权利要求书 2/5 页 3 CN 107501290 A 3 咯-4,6-二酮， (R)-1-氨基-5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-5H-噻吩3,4-c吡 咯-4,6-二酮， N-(5-(1-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H- 噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， N-(5-(1-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H- 噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， (S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-

13、二氧-5,6-二 氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， (R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二 氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， (S)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二 氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， (R)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-三氟甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二氧-5,6-二 氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， N-(5-(1-(3-苯甲氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙

14、基)-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻 吩3,4-c吡咯-1-基)丙酰胺， 2-(二甲胺基)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5, 6-二氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， 2-(二乙胺基)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5, 6-二氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， 2-(哌啶基)-N-(5-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5,6- 二氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺， 或 2-(吗啡啉基)-N-(5-(1

15、-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基)-4,6-二酮-5, 6-二氢-4H-噻吩3,4-c吡咯-1-基)乙酰胺。 7.通式(I)化合物的制备方法， 所述方法包括将通式(A-IV)化合物与通式(A-VII)化合 物进行反应得到通式(I)化合物： 其中， R1和R2分别选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12 权利要求书 3/5 页 4 CN 107501290 A 4 芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR

16、6R7； R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3-C10环 烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； R6和R7分别选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1,4-亚 丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； R8选自氢、

17、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8烃基 或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。 8.通式(B-III)化合物的制备方法， 所述方法包括将通式(B-II)化合物与通式R11-Y、 (R12)2Y或Y-R13-Z化合物进行反应得到通式(B-III)化合物， 其中， R1选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12 芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； R4

18、和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3-C10环 烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； R6和R7分别选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1,4-亚 丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； R8选自氢、 C1-C8烃

19、基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8烃基 或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基； 在R11-Y中， R11选自C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或S(O)2R8， Y选自卤素、 OMs或OTs； 在(R12)2Y中， R12选自C(O)R8， Y为O； 在Y-R13-Z中， R13选自1,4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， Y和Z分别 选自卤素、 OMs或OTs， X表示O、 S或NR8； R17选自NH(C1-C8烃基)、 NH(C5-C12芳基)、 NHC(O)R8、 NHS(O)2R

20、8、 哌啶基、 吡咯烷基、 X表示O、 S或NR8。 9.权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物、 其立体异构体、 其药物可接受的盐或权 权利要求书 4/5 页 5 CN 107501290 A 5 利要求6所述的化合物在制备降低PDE4酶活性的药物或治疗PDE4酶介导的疾病或疾病状态 的药物中的用途。 10.如权利要求9所述的用途， 其中所述疾病或疾病状态选自炎症性疾病或疾病状态、 感染性疾病或疾病状态、 免疫类疾病或疾病状态以及癌症类疾病或疾病状态， 优选所述疾 病或疾病状态选自头部癌、 甲状腺癌、 颈癌、 眼癌、 皮肤癌、 口腔癌、 咽喉癌、 食道癌、 胸癌、 骨 癌、 血癌、 骨髓癌

21、、 肺癌、 结肠癌、 乙状结肠癌、 直肠癌、 胃癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 肾 癌、 肝癌、 胰腺癌、 脑癌、 肠癌、 心脏癌、 肾上腺癌、 皮下组织癌、 淋巴结癌、 色素瘤、 恶性神经 胶质瘤、 HIV、 肝炎、 成人呼吸窘迫综合症、 骨吸收病、 慢性阻塞性肺病、 慢性肺炎、 皮炎、 炎性 皮肤病、 特异性皮炎、 囊性纤维变性、 败血症性休克、 脓毒症、 内毒素性休克、 血液动力性休 克、 脓毒病综合症、 局部缺血后再灌注损伤、 脑膜炎、 银屑病、 纤维变性疾病、 恶病质、 移植物 抗宿主疾病的移植排斥、 自身免疫病、 类风湿性脊椎炎、 关节炎病症(如类风湿性关节炎或 骨关节炎)、

22、 骨质疏松症、 节段性回肠炎、 溃疡性结肠炎、 肠炎、 多发性硬化病、 系统性红斑狼 疮、 麻风病中的麻风性结节性红斑(ENL)、 辐射损伤、 哮喘、 富氧性肺损伤、 微生物感染或微 生物感染综合症。 权利要求书 5/5 页 6 CN 107501290 A 6 噻吩衍生物 0001 领域 0002 本申请涉及有机化学与药物化学领域。 0003 背景 0004 TNF 是一种主要由单核噬菌细胞应答免疫刺激物时释放的细胞因子。 TNF 能够促 进细胞的分化、 募集、 增殖和蛋白质降解等大多数过程。 在低水平下， TNF 具有防止传染物、 肿瘤和组织损伤的保护作用。 但TNF 释放过多也会引起疾病

23、， 如给予哺乳动物或人TNF 时， 会引起或加重炎症、 发烧、 心血管作用、 出血、 凝血以及与急性感染和休克状态相类似的急 性反应。 动物体或人体内产生过量的或不受控制的TNF 常提示患有如下疾病： 内毒素血症 和/或中毒休克综合症、 恶病质、 成人呼吸紧张综合症、 癌症(如实体瘤和血液性肿瘤)、 心脏 病(如充血性心力衰竭)、 病毒感染、 遗传疾病、 炎性疾病、 变应性疾病或自身免疫疾病。 0005 癌症是具有特别破坏性的疾病， 血液中TNF 水平的提高预示存在患有癌症或癌症 扩散的危险。 通常， 癌细胞不能在健康主体的循环系统中存活， 其中一个原因在于血管内壁 是瘤细胞外渗的屏障。 研究

24、表明， 内皮细胞上的ELAM-1能介导促进结肠癌细胞黏附在用细 胞因子处理的内皮上。 0006 环腺苷酸(cAMP)也在许多疾病和病症中起作用， 例如但不限于哮喘、 炎症及其它 病症。 发炎时白细胞中cAMP浓度的升高抑制了白细胞的激活， 随后释放出包括TNF 和NF- B 等炎症调控因子。 cAMP水平提高也会导致呼吸道平滑肌的松弛。 0007 cAMP失活的主要细胞机制是由于被称为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的一族同工酶 破坏了cAMP。 已知有11个PDE家族成员。 迄今， 已证实抑制PDE4酶对抑制炎症介质的释放及 对松弛呼吸道平滑肌特别有效， 因此PDE4酶已成为热门的药物靶点之一。

25、 抑制PDE4酶， 导致 cAMP水平的升高， 从而调节TNF 水平， 达到治疗如脓毒性休克、 败血症、 内毒素性休克、 血液 性休克、 脓毒病综合症、 局部缺血再灌注后损伤、 疟疾分枝杆菌感染、 脑膜炎、 牛皮癣、 充血 性心力衰竭、 纤维化疾病、 恶病质、 移植排斥、 肿瘤、 自免疫失调类疾病、 AIDS机会感染、 风湿 性关节炎、 风湿性脊椎炎、 骨关节炎、 其他炎症性疾病、 克罗恩病、 溃疡性结肠炎、 多发性硬 化、 系统性红斑狼疮、 麻风性结节性红斑、 辐射损伤、 高氧肺损伤等炎症、 感染性疾病、 免疫 性疾病或其它恶性疾病。 0008 目前的PDE4酶抑制剂在临床表现出对数种炎症性

26、疾病有效， 包括哮喘、 慢性阻塞 性肺病(COPD)、 过敏性鼻炎和过敏性皮炎等。 在动物模型上对其他多种疾病包括关节炎和 败血症等也有效， 但是都由于不能特异性的抑制PDE4酶而具有恶心、 呕吐等不良反应， 使得 它们的临床应用受到限制。 因此， 特异性的PDE4酶抑制剂有可能降低药物的不良反应并保 持药物的抗炎活性。 0009 概述 0010 一方面， 本申请涉及通式(I)化合物、 其立体异构体、 其药物可接受的盐： 说明书 1/31 页 7 CN 107501290 A 7 0011 0012 其中， 0013 R1和R2分别选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、

27、 氰基、 硝基或NR6R7； 0014 R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； 0015 R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃 硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3- C10环烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； 0016 R6和R7分别

28、选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1, 4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； 0017 R8选自氢、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8 烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。 0018 另一方面， 本申请涉及通式(I)化合物的制备方法， 所述方法包括将通式(A-IV)化 合物与通式(A-VII)化合物进行反应得到通式(I)化合物： 0019 0020 其中， 0021 R1和R2分别选自氢、 卤

29、素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； 0022 R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； 0023 R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃 硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3- 说明书 2/31 页 8 CN 107501290 A 8 C10环烃基氧基、 C

30、5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； 0024 R6和R7分别选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1, 4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； 0025 R8选自氢、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8 烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。 0026 再一方面， 本申请涉及药物组合物， 其包括药物可接受的载体以及治疗有效量的 通式(I)化合物、 其立体

31、异构体、 其药物可接受的盐， 0027 0028 其中， 0029 R1和R2分别选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； 0030 R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； 0031 R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃 硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基

32、、 C3- C10环烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； 0032 R6和R7分别选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1, 4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； 0033 R8选自氢、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8 烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。 0034 又一方面， 本申请涉及通式(I)化合物、 其立体异构体、 其药物可接

33、受的盐在制备 降低PDE4酶活性的药物中的用途， 说明书 3/31 页 9 CN 107501290 A 9 0035 0036 其中， 0037 R1和R2分别选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； 0038 R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； 0039 R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃 硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C

34、1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3- C10环烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； 0040 R6和R7分别选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1, 4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； 0041 R8选自氢、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8 烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。

35、 0042 再一方面， 本申请涉及通式(I)化合物、 其立体异构体、 其药物可接受的盐在制备 治疗PDE4酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途， 0043 0044 其中， 0045 R1和R2分别选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； 0046 R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； 说明书 4/31 页 10 CN 107501290 A 10 0047 R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素

36、取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃 硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3- C10环烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； 0048 R6和R7分别选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1, 4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； 0049 R8选自氢、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃

37、基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8 烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。 0050 另一方面， 本申请涉及药物组合物在制备治疗PDE4酶介导的疾病或疾病状态的药 物中的用途， 其中所述药物组合物包括药物可接受的载体以及治疗有效量的通式(I)化合 物、 其立体异构体、 其药物可接受的盐， 0051 0052 其中， 0053 R1和R2分别选自氢、 卤素、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 羟基、 氰基、 硝基或NR6R7； 0054 R3选自羟基、 C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳

38、基(C1-C8亚烃基)氧基或NR6R7； 0055 R4和R5分别选自氢、 羟基、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 C1-C8烃氧基、 C1-C8烃 硫基、 氰基、 C3-C10环烃基、 (C1-C8亚烃基)C3-C10环烃基、 C3-C10环烃基(C1-C8亚烃基)氧基、 C3- C10环烃基氧基、 C5-C12芳基、 C5-C12芳基氧基、 C5-C12芳基(C1-C8亚烃基)氧基； 0056 R6和R7分别选自氢、 C1-C8烃基、 C5-C12芳基、 C(O)R8或SO2R8， 或者R6和R7一起表示1, 4-亚丁基、 1,5-亚戊基、 1,6-亚己基或CH2CH2XCH

39、2CH2， 其中X选自O、 S或NR8； 0057 R8选自氢、 C1-C8烃基、 卤素取代的C1-C8烃基、 (C1-C8烃基取代的氨基)取代的C1-C8 烃基或C3-C12杂环烃基取代的C1-C8烃基。 0058 详述 0059 在以下的说明中， 包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理 解。 然而， 相关领域的技术人员会认识到， 不采用一个或多个这些具体的细节， 而采用其它 方法、 部件、 材料等的情况下可实现实施方案。 0060 除非本申请中另外要求， 在整个说明书和其后的权利要求书中， 词语 “包括” 和 “包 含” 应解释为开放式的、 含括式的意义， 即 “包括但不限于

40、” 。 0061 在整个本说明书中提到的 “一实施方案” 或 “实施方案” 或 “在另一实施方案中” 或 说明书 5/31 页 11 CN 107501290 A 11 “在某些实施方案中” 意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考 要素、 结构或特征。 因此， 在整个说明书中不同位置出现的短语 “在一实施方案中” 或 “在实 施方案中” 或 “在另一实施方案中” 或 “在某些实施方案中” 不必全部指同一实施方案。 此外， 具体要素、 结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。 0062 定义 0063 由表明在所示化学基团中找到的碳原子总数的简化符号在前面标示

41、本文中命名 的某些化学基团。 例如， C7-C12烷基描述具有总数为7至12个碳原子的如下定义的烷基， 并且 C4-C12环烃基烷基描述具有总数为4至12个碳原子的如下定义的环烃基烷基。 简化符号中碳 原子总数并不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳。 0064 因此， 非另有相反的说明， 否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以 下的意思： 0065 “羟基” 是指-OH基团。 0066 “氰基” 指-CN基团。 0067 “硝基” 指-NO2基团。 0068 本申请所用的术语 “烃基” 是指脂肪族烃基团。 烃基部分可以是 “饱和的烷基” 基 团， 意为其不包含任何烯或炔部分。 烃基部

42、分还可以是 “不饱和的烷基” 部分， 意为其包含至 少一个烯或炔部分。“烯” 部分是指由两至八个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团， 并 且由单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团， 例如乙烯基、 丙-1-烯基、 丁-1-烯 基、 戊-1-烯基、 戊-1,4-二烯基等， 并且 “炔” 部分是指由两至八个碳原子和至少一个碳-碳 三键组成的基团， 并且由单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团。 烃基部分， 无 论饱和的或不饱和的， 可以是支链的、 直链的。 0069 烃基基团可具有1至8个碳原子(在本申请中每次出现时， 诸如 “1至8” 的数值范围 是指给定范围中的每一整数； 如 “

43、1至8” 意为所述烃基基团可由1个碳原子、 2个碳原子、 3个 碳原子等直至并包括8个碳原子， 尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语 “烃基” 的出 现)。 0070 本申请所用的 “烃氧基” 是指通式-OR， 其中R是上文所定义的烃基， 如甲氧基、 乙氧 基、 正丙氧基、 1-甲基乙氧基(异丙氧基)、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧 基、 叔戊氧基等等。 0071 本申请所用的 “烃硫基” 是指通式-SR， 其中R是上文所定义的烃基， 如甲硫基、 乙硫 基、 正丙硫基、 1-甲基乙硫基(异丙硫基)、 正丁硫基、 异丁硫巯基、 仲丁硫基、 叔丁硫基等等。 0072 本申请

44、所用的 “亚烃基” 指仅由碳和氢组成的， 并且具有一至八个碳原子， 连接分 子的其余部分与残基基团的直链或支链二价烃链， 例如亚甲基、 亚乙基、 亚丙基、 正亚丁基、 亚乙烯基、 亚丙烯基、 正亚丁烯基。 亚烷基链可以通过链中的一个碳或通过链中的任意二个 碳与分子的其余部分和残基基团相连。 0073 本申请所用的 “芳基” 是指具有完全离域的 电子体系的碳环(全碳)或两个或多个 稠合环(共享两个相邻碳原子的环)。 芳基基团包括但不限于芴基、 苯基及萘基。 。 芳基基团 例如可以具有五至十二个碳原子。 0074 本申请所用的术语 “卤素” 指溴、 氯、 氟或碘。 0075 “环烃基” 指仅由碳和

45、氢原子组成的， 具有三至十个碳原子的， 尤其具有三至六个 说明书 6/31 页 12 CN 107501290 A 12 碳原子的， 并且其为饱和或不饱和的， 并且通过单键与分子的其余部分相连的稳定的非芳 香族单环或双环烃基团， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环癸基等。 0076 本申请所用的 “杂环烃基” 指由碳原子和一至五个选自氮、 氧和硫的杂原子组成的 稳定的三至十二员的非芳香族环基团。 这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧环戊 基、 十氢异喹啉基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 异噻唑烷基、 异噁唑烷基、 吗啉基、 八氢吲哚基、 八 氢异吲哚基、 2-氧代哌嗪基、 2-氧代哌

46、啶基、 2-氧代吡咯烷基、 噁唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 4- 哌啶酮基、 吡咯烷基、 吡唑烷基、 噻唑烷基、 四氢呋喃基、 三噻烷基、 四氢吡喃基、 硫代吗啉 基、 噻吗啉基、 1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。 0077 “药物可接受的载体、 稀释剂或赋形剂” 包括但不限于已经被美国食品与药品管理 局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、 载体、 赋形剂、 助流剂、 甜味剂、 稀释剂、 防腐剂、 染料/着色剂、 香味增强剂、 表面活性剂、 润湿剂、 分散剂、 助悬剂、 稳定剂、 等渗压剂、 溶剂或 乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。 0078 “药物可接受的

47、盐” 包括 “药物可以接受的酸加合盐” 和 “药物可以接受的碱加合 盐” 。 0079 “药物可接受的酸加合盐” 指保持游离碱的生物学有效性和性质的那些盐， 所述酸 加合盐是在生物学或其它方面合适的并且是使用无机酸或有机酸来形成的， 所述无机酸例 如但不限于盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等， 所述有机酸例如但不限于乙酸、 2,2-二氯乙 酸、 己二酸、 褐藻酸、 抗坏血酸、 天冬氨酸、 苯磺酸、 苯羧酸、 4-乙酰胺基苯羧酸、 樟脑酸、 樟 脑-10-磺酸、 癸酸、 己酸、 辛酸、 碳酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 环己烷基氨基磺酸、 十二烷基硫酸、 乙 烷-1,2-二磺酸、 乙烷磺酸、 2

48、-羟基乙烷磺酸、 甲酸、 富马酸、 粘酸、 龙胆酸、 葡庚糖酸、 葡糖 酸、 葡糖醛酸、 谷氨酸、 戊二酸、 2-氧代-戊二酸、 甘油磷酸、 乙醇酸、 马尿酸、 异丁酸、 乳酸、 乳 糖醛酸、 月桂酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二酸、 扁桃酸、 甲烷磺酸、 黏酸、 萘-1,5-二磺酸、 萘-2-磺 酸、 1-羟基-2-萘甲酸、 烟酸、 油酸、 乳清酸、 草酸、 棕榈酸、 双羟萘酸、 丙酸、 焦谷氨酸、 丙酮 酸、 水杨酸、 4-氨基水杨酸、 癸二酸、 硬脂酸、 丁二酸、 酒石酸、 硫氰酸、 对甲苯磺酸、 三氟乙 酸、 十一碳烯酸等。 0080 “药物可接受的碱加合盐” 指保持游离酸的生物学有效性

49、和性质的那些盐， 所述碱 加成盐是在生物学或其它方面合适的。 向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。 由 无机碱衍生的盐包括但不限于钠、 钾、 锂、 铵、 钙、 镁、 铁、 锌、 铜、 锰、 铝盐等。 优选的无机盐为 铵、 钠、 钾、 钙及镁盐。 由有机碱衍生的盐包括但不限于伯、 仲和叔胺的盐、 包括天然存在的 取代的胺在内的取代的胺、 环胺和碱性离子交换树脂的盐， 例如氨、 异丙胺、 三甲胺、 二乙 胺、 三乙胺、 三丙胺、 二乙醇胺、 乙醇胺、 二甲氨基乙醇、 2-二甲氨基乙醇、 2-二乙氨基乙醇、 二环己胺、 赖氨酸、 精氨酸、 组氨酸、 咖啡因、 普鲁卡因、 海巴明、 胆碱、 甜菜碱、 苄胺、 苯乙二 胺、 乙二胺、 葡萄糖胺、 甲基葡糖胺、 可可碱、 三乙醇胺、 氨基丁三醇、 嘌呤、 哌嗪、 哌啶、 N-乙 基哌啶、 聚胺树脂等。 特别优选的有机碱是异丙胺、 二乙胺、 乙醇胺、 三甲胺、 二环己胺、 胆碱 和咖啡因。 0081 “药物组合物” 指本申请化合物与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送 至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。 这样的介质包括所有药物可接受的载体、 稀 释剂或赋形剂。 0082 “治疗有效量” 指当对哺乳动物例如人类给药时， 本申请化合物足以有效治疗(如 说明书 7/31 页 13 CN