二环杂芳基的醚衍生物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102596963 A (43)申请公布日 2012.07.18 CN 102596963 A *CN102596963A* (21)申请号 201080050656.4 (22)申请日 2010.09.10 61/241,182 2009.09.10 US C07D 487/04(2006.01) A61K 31/4985(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 诺瓦提斯公司 地址 瑞士巴塞尔 申请人 IRM 责任有限公司 (72)发明人 陈蓓 RA费尔赫斯特 A弗劳尔舍默 P菲雷 V瓜格纳

2、诺 蒋松春 陆文硕 TH马尔西利耶 C麦卡蒂 P-Y米歇里斯 F施陶费尔 S斯图兹 A沃佩尔 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 安佩东 黄革生 (54) 发明名称 二环杂芳基的醚衍生物 (57) 摘要 本发明涉及式 I 化合物， 其中取代基如说 明书中所定义 ； 本发明还涉及制备该化合物的 方法 ； 包含该化合物的药物组合物 ； 作为药物 的该化合物 ； 用于治疗增殖性疾病的该化合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.05.09 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/063334 2010.09.10 (87)PCT申

3、请的公布数据 WO2011/029915 EN 2011.03.17 (51)Int.Cl. 权利要求书 6 页 说明书 173 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 6 页 说明书 173 页 1/6 页 2 1. 式 I 化合物或其盐 其中 A1代表 N、 A2代表 C、 A3代表 N 且 A4代表 CH ； 或 A1代表 CH、 A2代表 N、 A3代表 C 且 A4代表 N ； R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成具有1-3个氧原子、 0-3个氮原子和0-2个硫原 子的 3-12 元单环或二环、 饱和或部分饱和的杂环基 ； 所述的杂环基任选地被

4、 1 至 3 个彼此 独立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7烷 基氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 且 R1c代表氢或 C1-7烷基 ； 或 R1a和 R1b和 R1c与它们所连接的原子一起形成具有 1-3 个氧原子、 0-3 个氮原子和 0-2 个硫原子的6-12元二环饱和或部分饱和的杂环基 ； 所述的杂环基任选地被1至3个彼此独 立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7烷基氨基 ；

5、 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 或 R1a代表支链 C3-8烷基或 C3-10环烷基 ； R1b代表氢或 C1-7烷基 ； 且 R1c代表氢或 C1-7烷基 ； m 代表 1 或 2 ； n 代表 1 或 2 ； A5-R2代表 N-R2、 NC(H)R2R3、 CR2R3或 CR3-CH2-R2； R3代表氢、 C1-7烷基或羟基 ； 并且 R2代表具有1-3个氮原子、 0-3个氧原子和0-3个硫原子的3-12元单环或二环、 饱和或 部分饱和的杂环基 ； 所述的杂环基任选地被1至4个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： 卤素 ； 氰基 ； 氧代 ； 羟基 ； 羧基 ； 氨基 ； 硝基

6、； SO2R4； COR5； C1-7烷基 ； 任选地被一个羟基取代的 卤代 C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 哌嗪基 C1-3烷基 ； 氨基羰基 ； C1-7烷基氨基羰基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基羰基 ； 或 R2代表 OH ； SH ； C1-7烷氧基 ； C1-7烷硫基 ； 任选地被一个 SO2R4或 NHR4基团取代的 C1-7烷 权 利 要 求 书 CN 102596963 A 2 2/6 页 3 基 ； NHR5； NHC(O)R5； NHC(O)NHR5； NHC(O)OR5； SO2R4； NHSO2R5； NHNHC(O)R4； 任选地

7、被一个甲 基、 CH2OH 或 C(O)OR7取代的咪唑基 ； 任选地被一个甲基取代的四唑基 ； 或唑基 ； 或 R2和 R3与部分一起形成 5， 7- 二氧杂 - 螺 3.4 辛烷基、 5- 氧杂 -7- 氮 杂 - 螺 3.4 辛烷基或 5- 氧杂 -8- 氮杂 - 螺 3.5 壬烷基， 它们均任选地被 1 至 3 个彼此 独立地选自下列的取代基所取代 ： 卤素 ； 氰基 ； 氧代 ； 羟基 ； 氨基 ； 硝基 ； C1-7烷基 ； C1-7烷氧 基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 氨基羰基 ； C1-7烷基氨基羰基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基羰基 ； R4代表氢或 C1-7烷基 ；

8、 并且 R5代表氢 ； C1-7烷基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； C1-7烷基 ； 卤素 ； 任选地被 1 个或 2 个 C1-3烷基取 代的 C3-7环烷基 ； 任选地被一个 C1-3烷基取代的哌嗪基 ； 四氢吡喃基 ； 任选地被一个甲基或 氰基取代的吡啶基。 2. 权利要求 1 所述的化合物， 如式 I-1 所示 3. 权利要求 1 或 2 所述的化合物， 其中 R1a和 R1b与它们所连接的原子一起形成含有 1-3 个氧原子的 3-12 元单环饱和杂环基， 所述的杂环基任选地被 1 至 3 个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧 基 ； 卤素 ； 氰基

9、； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7烷基氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 且 R1c代表氢 ； 或 R1a、 R1b和 R1c与它们所连接的原子一起形成二环杂环基， 所述的杂环基 选自下面的基团 ： 权 利 要 求 书 CN 102596963 A 3 3/6 页 4 所述的杂环基通过标记的碳原子结合到分子上， 并且 所述的杂环基任选地被 1 至 3 个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； 卤代 C1-7烷氧基 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7烷基氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 或 R1a代表支链 C3-

10、8烷基或 C3-10环烷基、 R1b代表氢且 R1c代表氢。 4. 权利要求 3 所述的化合物， 其中 R1a和 R1b与它们所连接的原子一起形成四氢呋喃基或四氢 -2H- 吡喃基， 它们任选地被 1 至 3 个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧 代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7烷基氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 且 R1c代表氢 ； 或 R1a、 R1b和 R1c与它们所连接的原子一起形成 8- 氧杂二环 3.2.1 辛烷基、 7- 氧杂二环 2.2.1 庚烷基或 d9-7- 氧杂二环 2.2.1 庚

11、烷基， 它们任选地被 1 至 3 个彼此独立地选自 下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7烷基 氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 或 R1a代表支链 C3-8烷基或 C3-10环烷基、 R1b代表氢 ； 且 R1c代表氢。 5. 权利要求 1 或 2 所述的化合物， 其中 A5-R2代表 CHR2或 CH-CH2-R2。 6. 权利要求 1 或 2 所述的化合物， 其中 m 代表 1。 7. 权利要求 1 或 2 所述的化合物， 其中 m 和 n 代表 2。 8. 权利要求 1 或 2 所述

12、的化合物， 其中 m 和 n 代表 1。 9. 权利要求 5 所述的化合物， 其中 R2选自氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂环庚 烷基、 哌嗪基、 四氢吡喃基、 吗啉基和硫代吗啉基， 它们均任选地被1至4个彼此独立地选自 下列的取代基所取代 ： 卤素 ； 氰基 ； 氧代 ； 羟基 ； 羧基 ； 氨基 ； 硝基 ； SO2R4； COR5； C1-7烷基 ； 任 选地被1个羟基取代的卤代C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 羟基-C1-7烷基 ； 哌嗪基C1-3烷基 ； 氨基羰 基 ； C1-7烷基氨基羰基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基羰基。 10.权利要求9所述的化合物， 其中

13、R2选自氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 氮杂环庚 烷基、 哌嗪基、 四氢吡喃基、 吗啉基和硫代吗啉基， 它们均任选地被1个或2个彼此独立地选 权 利 要 求 书 CN 102596963 A 4 4/6 页 5 自下列的取代基所取代 ： C1-3烷基 ； 氟 ； 羟基 ； 氧代 ； 羧基 ； C1-3烷氧基羰基 ； 任选地被 1 个羟 基取代卤代 C1-3烷基 ； 羟基 -C1-3烷基 ； 哌嗪基 C1-3烷基 ； 氨基羰基 ； C1-3烷基氨基羰基 ； 甲氧 基羰基 ； 甲基磺酰基 ； 和甲基羧基。 11. 权利要求 10 所述的化合物， 其中 R2选自下面的基团 ： 其中标记的原子连

14、接到 A5上。 12. 权利要求 1 或 2 所述的化合物， 其中 A5-R2代表 CR2R3。 13. 权利要求 1 所述的化合物， 为式 I-7 的化合物 其中 R1a和R1b与它们所连接的原子一起形成四氢呋喃基环， 其任选地被1至3个彼此独立地 选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7 烷基氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 且 R1c代表氢或 C1-7烷基 ； 或 R1a和 R1b和 R1c与它们所连接的原子一起形成 7- 氧杂二环 2.2.1 庚烷基或 d9-7- 氧 杂二环 2.

15、2.1 庚烷基， 它们任选地被 1 至 3 个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7 烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 ； C1-7烷基氨基和二(C1-7烷基)氨基 ； A5-R2代表 CR2R3或 CR3-CH2-R2； R3代表氢、 C1-7烷基或羟基 ； 并且 R2代表哌嗪基、 硫代吗啉基或 2- 硫杂 -5- 氮杂 - 二环 2.2.1 庚烷基， 它们任选地被 1 至 4 个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： 卤素 ； 氰基 ； 氧代 ； 羟基 ； 羧基 ； 氨基 ； 硝基 ； SO2R4； COR5； C1-7烷基 ； 任

16、选地被 1 个羟基取代的卤代 C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 哌嗪基 C1-3烷基 ； 氨基羰基 ； C1-7烷基氨基羰基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基羰基 ； 或 R2代表 OH ； 或 权 利 要 求 书 CN 102596963 A 5 5/6 页 6 R2和 R3与部分一起形成 5- 氧杂 -7- 氮杂 - 螺 3.4 辛烷基， 其任选地被 1 至 3 个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： 卤素 ； 氰基 ； 氧代 ； 羟基 ； 氨基 ； 硝基 ； C1-7烷 基 ； C1-7烷氧基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 氨基羰基 ； C1-7烷基氨基羰

17、基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基羰基 ； R4代表氢或 C1-7烷基 ； 并且 R5代表氢 ； C1-7烷基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 卤代 C1-7烷基 ； 任选地被 1 个或 2 个 C1-3烷基取 代的 C3-7环烷基 ； 任选地被 1 个 C1-3烷基取代的哌嗪基 ； 四氢吡喃基 ； 或任选地被一个甲基 或氰基取代的吡啶基。 14. 权利要求 1 所述的化合物， 该化合物是 ： 顺式 -7-3-(1， 1- 二氧代硫代吗啉 -4- 基 ) 甲基 环丁基 -5-3-(2S)- 四氢呋 喃 -2- 基甲氧基 苯基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 胺 ； 7-3-(1

18、， 1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基-5-3-(7-氧杂-二环2.2.1 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基胺 ； d2-7- 顺式 -3-(1， 1-2 氧代 -1- 硫代吗啉 -4- 基甲基 )- 环丁基 -5-3-(7- 氧杂 - 二 环 2.2.1 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基胺 ； d9-7-顺式-3-(1， 1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基甲基)-环丁基-5-3-(7-氧杂-二 环 2.2.1 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -

19、4- 基胺 ； 或 7-顺式-3-(1， 1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-环丁基-5-3-(7-氧杂-二环2.2.1 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基胺 ； 或其盐。 15. 权利要求 1 所述的化合物， 该化合物是 ： (R)-1-(顺式-3-4-氨基-5-3-(7-氧杂-二环2.2.1庚-1-基甲氧基)-苯基-吡 咯并 2， 3-d 嘧啶 -7- 基 - 环丁基甲基 )- 吡咯烷 -2- 甲酸酰胺 ； (S)-1-(反式-3-4-氨基-5-3-(7-氧杂-二环2.2.1庚-1-基甲氧基)-苯基-吡 咯并 2， 3-d 嘧啶 -7- 基 -

20、环丁基甲基 )- 吡咯烷 -2- 甲酸酰胺 ； 或 (R)-1-(反式-3-4-氨基-5-3-(7-氧杂-二环2.2.1庚-1-基甲氧基)-苯基-吡 咯并 2， 3-d 嘧啶 -7- 基 - 环丁基甲基 )- 吡咯烷 -2- 甲酸酰胺 ； 或其盐。 16. 权利要求 1 所述的化合物， 该化合物是 ： 1-4- 顺式 -3-(4- 氨基 -5-3-(S)-1-( 四氢呋喃 -2- 基 ) 甲氧基 - 苯基 - 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -7- 基 )- 环丁基 - 哌嗪 -1- 基 - 乙酮 ； 7- 顺式 -3-(4- 甲磺酰基 - 哌嗪 -1- 基 )- 环丁基 -5-3-(7- 氧杂

21、- 二环 2.2.11 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基胺 ； 3-3-( 甲基 - 哌嗪 -1- 基 )- 环丁基 -1-3-(7- 氧杂 - 二环 2.2.1 庚 -1- 基甲氧 基 - 苯基 - 咪唑并 1， 5-a 吡嗪 -8- 基胺 ； 或 1-顺式-4-(3-4-氨基-5-3-(7-氧杂-二环2.2.1庚-1-基甲氧基)-苯基-吡 咯并 2， 3-d 嘧啶 -7- 基 - 环丁基 )- 哌嗪 -1- 基 - 乙酮 ； 或其盐。 17. 权利要求 1 所述的化合物， 该化合物是 ： 权 利 要 求 书 CN 102596963 A 6

22、 6/6 页 7 (3-4- 氨基 -5-3-(7- 氧杂 - 二环 2.2.1 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 - 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -7- 基 - 环丁基甲基 )- 氨基甲酸甲酯或其盐。 18. 权利要求 1 所述的化合物， 该化合物是 ： ( 内型 )-5-3-(7- 氧杂 - 二环 2.2.1 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 -7-3-(1S， 2S， 4S)-2- 氧代 -2- 硫杂 -5- 氮杂 - 二环 2.2.1 庚 -5- 基甲基 )- 环丁基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基胺 ； 5- 顺式 -3-(7- 氧杂 - 二环 2.2.1 庚 -1

23、- 基甲氧基 )- 苯基 -7-3-(1- 氧代 - 硫代 吗啉 4- 基甲基 )- 环丁基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基胺 ； 或 5-3-(7- 氧杂 - 二环 2.2.1 庚 -1- 基甲氧基 )- 苯基 -7- 顺式 -3-(1- 氧代 - 硫代 吗啉 -4- 基 )- 环丁基 -7H- 吡咯并 2， 3-d 嘧啶 -4- 基胺 ； 或其盐。 19.包含治疗有效量的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物和一种或多种可 药用载体的药物组合物。 20.包含治疗有效量的权利要求1至18中的任一项所述的式I化合物和抗增殖剂的药 物组合物。 21. 用作药物的权利要求 1

24、 至 18 中的任一项所述的式 I 化合物。 22. 权利要求 1 至 18 中的任一项所述的式 I 化合物在制备用于治疗 IGF-1R 介导的病 症或疾病的药物中的用途， 其中该病症或疾病对 IGF-IR 酪氨酸激酶的抑制有响应。 23. 权利要求 1 至 18 中的任一项所述的式 I 化合物用于治疗 IGF-1R 介导的病症或疾 病的用途， 其中该病症或疾病对 IGF-IR 酪氨酸激酶的抑制有响应。 24. 权利要求 23 所述的用途， 其中所述的病症或疾病选自多发性骨髓瘤、 成神经细胞 瘤、 滑膜瘤、 肝细胞瘤、 尤文氏肉瘤、 肾上腺皮质癌 (ACC) 或选自骨肉瘤、 黑瘤、 乳腺肿瘤、

25、 肾 脏、 前列腺、 结肠直肠、 甲状腺、 卵巢、 胰腺、 肺、 子宫和胃肠道肿瘤的实体瘤。 25. 权利要求 23 所述的用途， 其中所述的病症或疾病选自急性肺损伤和肺纤维化。 26. 在有需要的个体中调节 IGF-1R 活性的方法， 该方法包括向个体施用治疗有效量的 权利要求 1 或 2 所述的式 I 化合物的步骤。 27. 治疗 IGF-1R 介导的病症或疾病的方法， 该方法包括向个体施用治疗有效量的权利 要求 1 或 2 所述的式 I 化合物的步骤。 权 利 要 求 书 CN 102596963 A 7 1/173 页 8 二环杂芳基的醚衍生物 0001 发明背景 0002 本发明涉及

26、新的二环杂芳基的醚衍生物 ； 该衍生物的制备方法 ； 包含任选地与一 种或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物的药物组合物 ； 作为药物的任选地与一种 或多种其它药用活性化合物相组合的该衍生物 ； 用于治疗增殖疾病例如肿瘤疾病 ( 还包 括用于治疗哺乳动物、 特别是人的该疾病的方法 ) 的任选地与一种或多种其它药用活性化 合物相组合的该衍生物 ； 和该衍生物在制备用于治疗增殖疾病例如肿瘤的药物组合物 ( 药 物 ) 中的用途。 0003 胰岛素样生长因子 (IGF-1) 信号传导高度牵涉于癌症， 其中以 IGF-1 受体 (IGF-1R) 作为主导因素。IGR-1R 对于肿瘤转化和恶性细胞存

27、活非常重要， 但仅仅部分 牵涉于正常细胞生长。靶向 IGF-1R 已被提出是有希望的癌症疗法选择 (Larsson 等人， Br.J.Cancer 92 ： 2097-2101(2005)。WO 2005/097800 公开了某些作为 IGF-1R 抑制剂的 具有治疗活性的 6， 6- 二环取代的杂二环衍生物。WO 2005/037836 公开了某些作为 IGF-1R 抑制剂的具有治疗活性的咪唑并吡嗪衍生物。WO 97/028161 公开了某些作为酪氨酸蛋 白激酶抑制剂的具有治疗活性的吡咯并嘧啶衍生物。WO 2002/092599 公开了某些作为 IGF-1R 抑制剂的具有治疗活性的吡咯并嘧啶

28、衍生物。Mulvihill 等 (Bioorg.Med.Chem. Lett.17(2007)1091 ff) 公开了某些作为 IGF-1R 抑制剂的咪唑并吡嗪化合物。 0004 由于 IGF-1R 的不断出现的与疾病相关的作用， 持续需要可用于治疗和预防对 IGF-1R 的抑制有响应的疾病的化合物， 尤其需要具有提高的效能、 耐受性和 / 或选择性的 化合物。 0005 令人惊奇地是， 现已发现以下所述的式 I 化合物是胰岛素样生长因子 I 受体 (IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的有效抑制剂， 并且可抑制IGF-IR依赖型细胞增殖。 存在具有 以下所定义的骨架的取代基被认为对于本发明化合物作

29、为 IGF-IR 酪氨酸激酶抑制剂的效 能、 耐受性和 / 或选择性及其抑制 IGF-IR 依赖型细胞增殖的潜能是重要的。因此， 式 I 化 合物可用于例如治疗其中抑制 IGF-IR 酪氨酸激酶和 / 或 IGF-IR 依赖型细胞增殖对其治疗 以及预防表现出有益的效果的疾病。所述的疾病包括增殖性疾病， 例如肿瘤、 例如乳腺、 肾 脏、 前列腺、 结肠直肠、 甲状腺、 卵巢、 胰腺、 神经元、 肺、 子宫和胃肠道肿瘤以及骨肉瘤和黑 瘤。与已知的 IGF-1R 抑制剂相比， 本发明化合物表现出改善的效能、 耐受性和 / 或选择性。 不受理论的限制， 据信有多种因素造成了效能和耐受性的改善， 例如，

30、 增加的代谢稳定性和 减少的多重激酶活性代谢物的形成。尽管已经证实已知的化合物可以通过抑制 IGF-1 受体 活性在体内模型中产生所需的效果， 但发现它们会发生广泛的代谢。这不仅限制了该衍生 物的药动学性能， 而且会产生表现出多种强的激酶活性的代谢产物。 0006 发明概述 0007 本发明涉及式 I 化合物， 0008 说 明 书 CN 102596963 A 8 2/173 页 9 0009 其中 A1-A5、 R1a、 R1b、 R1c、 R2、 m 和 n 如以下所定义 ； 制备该化合物的方法 ； 包含该化 合物的药物组合物 ； 作为药物的该化合物 ； 和用于治疗增殖性疾病的该化合物。

31、 0010 发明详述 0011 第一方面， 本发明涉及式 (I) 化合物或其盐， 0012 0013 其中 0014 A1代表 N、 A2代表 C、 A3代表 N 且 A4代表 CH ； 或 0015 A1代表 CH、 A2代表 N、 A3代表 C 且 A4代表 N ； 0016 R1a和 R1b与它们所连接的原子一起形成具有 1-3 个氧原子、 0-3 个氮原子和 0-2 个硫原子的 3-12 元单环或二环、 饱和或部分饱和的杂环基 ； 所述的杂环基任选地被 1 至 3 个彼此独立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝

32、基 ； 氨基 ； C1-7烷基氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 且 0017 R1c代表氢或 C1-7烷基 ； 或 0018 R1a和 R1b和 R1c与它们所连接的原子一起形成具有 1-3 个氧原子、 0-3 个氮原子和 0-2 个硫原子的 6-12 元二环饱和或部分饱和的杂环基 ； 所述的杂环基任选地被 1 至 3 个彼 说 明 书 CN 102596963 A 9 3/173 页 10 此独立地选自下列的取代基所取代 ： C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 卤素 ； 氰基 ； 羟基 ； 氧代 ； 硝基 ； 氨基 C1-7烷基氨基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基 ； 或

33、0019 R1a代表支链 C3-8烷基或 C3-10环烷基 ； 0020 R1b代表氢或 C1-7烷基 ； 且 0021 R1c代表氢或 C1-7烷基 ； 0022 m 代表 1 或 2 ； 0023 n 代表 1 或 2 ； 0024 A5-R2代表 N-R2、 NC(H)R2R3、 CR2R3或 CR3-CH2-R2； 0025 R3代表氢、 C1-7烷基或羟基 ； 并且 0026 R2代表具有 1-3 个氮原子、 0-3 个氧原子和 0-3 个硫原子的 3-12 元单环或二环、 饱和或部分饱和的杂环基 ； 所述的杂环基任选地被 1 至 4 个彼此独立地选自下列的取代基 所取代 ： 卤素

34、； 氰基 ； 氧代 ； 羟基 ； 羧基 ； 氨基 ； 硝基 ； SO2R4； COR5； C1-7烷基 ； 任选地被一个羟 基取代的卤代 C1-7烷基 ； C1-7烷氧基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 哌嗪基 C1-3烷基 ； 氨基羰基 ； C1-7烷基 氨基羰基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基羰基 ； 或 0027 R2代表OH ； SH ； C1-7烷氧基 ； C1-7烷硫基 ； 任选地被一个SO2R4或NHR4基团取代的C1-7 烷基 ； NHR5； NHC(O)R5； NHC(O)NHR5； NHC(O)OR5； SO2R4； NHSO2R5； NHNHC(O)R4； 任选地被一个

35、甲 基、 CH2OH 或 C(O)OR4取代的咪唑基 ； 任选地被一个甲基取代的四唑基 ； 或唑基 ； 或 0028 R2和R3与部分一起形成5， 7-二氧杂-螺3.4辛烷基、 5-氧杂-7-氮 杂 - 螺 3.4 辛烷基或 5- 氧杂 -8- 氮杂 - 螺 3.5 壬烷基， 它们均任选地被 1 至 3 个彼此 独立地选自下列的取代基所取代 ： 卤素 ； 氰基 ； 氧代 ； 羟基 ； 氨基 ； 硝基 ； C1-7烷基 ； C1-7烷氧 基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 氨基羰基 ； C1-7烷基氨基羰基 ； 和二 (C1-7烷基 ) 氨基羰基 ； 0029 R4代表氢或 C1-7烷基 ； 并且

36、 0030 R5代表氢 ； C1-7烷基 ； 羟基 -C1-7烷基 ； 卤代 C1-7烷基 ； 任选地被 1 个或 2 个 C1-3烷 基取代的 C3-7环烷基 ； 任选地被一个 C1-3烷基取代的哌嗪基 ； 四氢吡喃基 ； 任选地被一个甲 基或氰基取代的吡啶基。 0031 参考下面的描述、 包括下面的术语表以及实施例可更全面地理解本发明。正如本 文所用的那样， 术语 “包括” 、“含有” 和 “包含” 在本文中以其开放式的、 非限制性的含义使 用。 0032 当提及式 I 化合物时， 其意指还包括式 I 化合物的互变异构体、 N- 氧化物和 S- 氧 化物。 0033 当化合物、 盐等使用复

37、数形式时， 应理解其还指单一化合物、 盐等。 0034 本文给出的任何结构式旨在代表具有结构式所示的结构的化合物以及某些变型 或形式。 尤其是， 本文给出的任何结构式的化合物可具有不对称中心， 因此以不同的对映体 形式存在。如果有至少一个不对称碳原子存在于式 I 化合物中， 则该化合物可以旋光性形 式或以光学异构体的混合物的形式、 例如以外消旋混合物的形式存在。所有的光学异构体 及其混合物、 包括外消旋混合物都是本发明的一部分。 因此， 本文给出的任何结构式旨在代 说 明 书 CN 102596963 A 10 4/173 页 11 表外消旋体、 一种或多种对映体形式、 一种或多种非对映体形式

38、、 一种或多种阻转异构体形 式及其混合物。此外， 某些结构还可以几何异构体 ( 即顺式和反式异构体 )、 互变异构体或 阻转异构体的形式存在。 0035 “对映体” 是一对互为不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映体的 1 1 的混 合物是 “外消旋” 混合物。在适当的情况下， 将该术语用于指定外消旋混合物。 “非对映 体” 是具有至少两个不对称原子、 但彼此不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学根据 Cahn-lngold-Prelog R-S 系统指定。当化合物是纯对映体时， 在每个手性碳上的立体化学 可指定为 R 或 S。其绝对构型未知的拆分的化合物可根据它们在钠 D 线的波长下旋转平面 偏

39、振光的方向(右旋-或左旋)被指定为(+)或(-)。 本文所述的某些化合物含有一个或多 个不对称中心或轴， 因此可产生对映体、 非对映体和根据绝对立体化学可被定义为 (R)- 或 (S)-的其它立体异构体形式。 本发明包括所有可能的异构体， 包括外消旋混合物、 光学纯形 式和中间态的混合物。旋光性 (R)- 和 (S)- 异构体可利用手性合成子或手性试剂制备， 或 利用常规技术拆分。如果该化合物含有双键， 则取代基可以是 E 或 Z 构型。如果该化合物 含有二取代的环烷基， 则环烷基取代基可具有顺式 - 或反式 - 构型。还包括所有的互变异 构形式。 0036 本文给出的任何结构式有意代表该化合

40、物的水合物、 溶剂化物和多晶型， 及其混 合物。 0037 本文给出的任何结构式还有意代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。 同位素标记的化合物具有本文所给的结构式所示的化合物， 所不同的是一个或多个原子被 具有选择的原子质量或质量数的原子所代替。 可引入本发明化合物的同位素的实例分别包 括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟和氯的同位素， 例如 2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本 发明包括本文所定义的各种同位素标记的化合物， 例如其中存在放射性同位素例如 3H、13C 和 14C 的那些化合物。所述的同位素标记的化合物可用于代

41、谢研究 ( 优选用14C)、 反应动力 学研究 ( 用例如 2H 或3H)、 检测或成像技术、 例如正电子发射断层成像术 (PET) 或单光子发 射计算机断层成像术 (SPECT)， 包括药物或底物组织分布试验或患者的放射性治疗。尤其 是 18F 标记的化合物特别优选用于 PET 或 SPECT 研究。本发明的同位素标记的化合物及其 前药通常可通过进行以下流程中或实施例和制备例中所公开的方法、 通过将非同位素标记 的试剂用易于得到的同位素标记的试剂代替来制备。 0038 本发明的可药用溶剂化物包括其中的结晶溶剂可被同位素取代的 ( 例如 D2O、 d6- 丙酮、 d6-DMSO) 那些溶剂化物

42、。 0039 另外， 用较重的同位素、 尤其是氘 ( 即 2H 或 D) 取代可提供某些由于更大的代谢稳 定性所产生的治疗优势， 例如体内半衰期的增加或减少的剂量需求或治疗指数的改善。可 以理解， 在该上下文中的氘可被认为是式 I 化合物的取代基。该较重的同位素、 特别是氘的 浓度可通过同位素富集因子定义。本文所用的术语 “同位素富集因子” 是指特定同位素的 同位素丰度和天然丰度之间的比值。如果将本发明化合物中的取代基指定为氘， 对于所有 指定的氘原子， 该化合物的同位素富集因子为至少 3500( 在每个指定的氘原子处 52.5的 氘的引入 )、 至少 4000(60的氘引入 )、 至少 45

43、00(67.5的氘引入 )、 至少 5000(75的氘 引入 )、 至少 5500(82.5的氘引入 )、 至少 6000(90的氘引入 )、 至少 6333.3(95的氘引 入 )、 至少 6466.7(97的氘引入 )、 至少 6600(99的氘引入 ) 或至少 6633.3(99.5的氘 说 明 书 CN 102596963 A 11 5/173 页 12 引入)。 在本发明化合物中， 未具体指定为特定同位素的任何原子都是指代表该原子的任何 稳定同位素。除非另有指示， 当将一个位置具体指定为 “H” 或” 氢” 时， 该位置应理解成以 其天然丰度的同位素组成具有氢。因此， 在本发明化合物

44、中， 具体指定为氘 (D) 的任何原子 都是指代表氘、 例如在以上给出的范围内。 0040 含有能够充当氢键的供体和 / 或受体的本发明化合物、 即式 I 化合物能够与适当 的共结晶形成体形成共结晶。这些共结晶可从式 I 化合物通过已知的共结晶形成方法制 备。所述的方法包括研磨、 加热、 共升华、 共熔化或在式 I 化合物的溶液中与共结晶形成体 在结晶条件下接触并分离由此形成的共结晶。适当的共结晶形成体包括 WO 2004/078163 中所述的那些。因此本发明进一步提供了包含式 I 化合物的共结晶。 0041 当提及本文给出的任何结构式时， 对于具体的变量来说， 从可能的物质列表中选 择特定

45、的基团并不意味着限定出现在别处的变量的基团。换言之， 在变量出现一次以上的 情况下， 从指定的列表中进行的基团选择与结构式中其它位置的相同变量的基团选择无关 ( 其中上下文中被表征为优选的实施方案中的一个或多个直至所有更一般的表述可用更具 体的定义所代替， 由此分别产生本发明的更优选的实施方案 )。 0042 上下文所用的一般术语在本公开的上下文的范围内优选具有下面的含义， 除非另 有指示 ： 0043 含碳的基团、 部分或分子含有 1 至 7 个、 优选 1 至 6 个、 更优选 1 至 4 个或 1 至 3 个、 最优选 1 或 2 个碳原子。具有 1 个以上的碳原子的任何非环状含碳基团是

46、直链或支链 的。前缀 “低级” 是指具有 1 至 7 个、 优选 1 至 4 个或 1 至 3 个碳原子的基团， 所述的基团 是直链的或具有一个或多个分支的支链。 0044 术语 “烷基” 是指直链或支链烷基， 优选代表直链或支链 C1-12烷基， 例如甲基、 乙 基、 正或异丙基、 正、 异、 仲或叔丁基、 正戊基、 正己基、 正庚基、 正辛基、 2- 乙基己基、 正壬基、 正癸基、 正十一烷基、 正十二烷基。 “低级烷基” 是例如甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基或正庚基。因此 C1-7烷基分别是具 有 1 至

47、7 个碳原子的直链或支链 ( 具有一个或多个分支 ) 烷基， 并且包括甲基、 乙基、 正丙 基、 2- 丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基等。 0045 其它基团如 “烷氧基” 、“烷氧基烷基” 、“烷氧基羰基” 、“烷氧基 - 羰基烷基” 、“烷基 磺酰基” 、“烷基磺酰氧基” 、“烷基氨基” 、“卤代烷基” 的所有烷基部分均具有与 “烷基” 的上 述定义所述的相同含义。 0046 术语 “烷氧基” 是指烷基 -O-， 其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括 但不限于甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 2- 丙氧基、 丁氧基、 叔丁氧基、 戊氧基、 己氧基、 环丙基氧 基、 环己基氧基等。烷

48、氧基通常具有约 1-7 个、 更优选约 1-4 个或 1-3 个碳。 0047 术语 “卤代烷基” 是指被一个或多个本文所定义的卤素取代的本文所定义的烷基。 卤代烷基可以是单卤代烷基、 二卤代烷基或多卤代烷基， 包括全卤代烷基。 单卤代烷基在烷 基内具有 1 个碘、 溴、 氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可在烷基内具有两个或多个相同的 卤素原子或不同卤素基团的组合。多卤代烷基通常含有最多 12 或 10 或 8 或 6 或 4 或 3 或 2 个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氯甲基、 二氯甲 基、 三氯甲基、 五氟乙基、 七氟丙基、 二氟氯甲基、 二氯氟甲

49、基、 二氟乙基、 二氟丙基、 二氯乙 基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子取代的烷基。 说 明 书 CN 102596963 A 12 6/173 页 13 0048 术语 “氨基” 是指 NH2基团。 0049 术语 “氨基羰基” 是指 C(O)NH2基团。 0050 术语 “芳基” 是指在环部分具有 6-20 个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有 6-20 个碳原子的单环、 二环或三环芳基。 此外， 本文所用的术语 “芳基” 是指可以是单个芳环或稠 合在一起的多个芳环的芳族取代基。 非限制性实例包括苯基、 萘基或四氢萘基， 它们均任选 地被 1-4 个取代基例如烷基、 三氟甲基、 环烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 酰基、 烷基 -C(O)-O-、 芳基-O-、 杂芳基-O-、 氨基、 硫醇、 烷基-S-、 芳基-S-、 硝基、 氰基、 羧基、 烷基-O-C(O)-、 氨基 甲酰基、 烷基 -S(O)-、 磺酰基、 磺酰氨基、 苯基和杂环基所取代。 0051 术语 “羧基” 是指 COOH 基团。 0052 术语 “环烷基” 是指饱和或部分饱和的、 单环、 稠合的多环或螺多环的碳环， 每个碳 环具有 3 至 12 个、 优选 3 至 10 个、 最优选 3 至 7 个环原子。环烷基的说明性实例包括下面 的基团 ：