一种布瓦西坦的制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201511028929.6 (22)申请日 2015.12.30 C07D 207/06(2006.01) (71)申请人 佛山市隆信医药科技有限公司 地址 528231 广东省佛山市南海区狮山镇虹 岭三路 181 号中国科学院南海生物医 药科技产业中心 A 座四楼 401 室 (72)发明人 黄绍智 石磊 陈奕文 许雅文 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 侯潇潇 (54) 发明名称 一种布瓦西坦的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法， 本 发明所述布瓦西坦的制备方法为

2、： 在碱性试剂存 在下， 丙二酸二酯与 (R)- 环氧氯丙烷反应得到内 酯 (II)， 内酯 (II) 与乙基金属试剂反应， 得到中 间体 (III)， 而后脱羧得到 (R)-4- 丙基 - 二氢呋 喃 -2- 酮 (IV)， 之后在卤代开环试剂作用下开环 反应得到 (R)-3- 卤代甲基己酸或 (R)-3- 卤代甲 基己酯 (V)， 使其与 (S)-2- 氨基丁酰胺或其可接 受的盐反应得到布瓦西坦。本发明的制备方法可 以直接制备高纯度(HPLC99)和立体旋转性的 布瓦西坦 ( 手性 HPLC98 )， 不使用硅胶柱分离 纯化或者手性制备柱分离纯化， 避免了繁琐的分 离提纯步骤， 降低了成本

3、， 更加适合于工业生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书12页 CN 105646319 A 2016.06.08 CN 105646319 A 1.一种布瓦西坦的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括以下步骤： (1)在碱性试剂存在下， 丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷反应得到内酯(II)， 反应式如 下： 其中， R1选自C1C6烷基、 C2C6烯烃基、 C2C6炔烃基或芳香基中的任意一种； (2)步骤(1)得到的内酯(II)与乙基金属试剂反应， 得到中间体(III)， 反应式如下： 其中， R1选自C1C6烷基、

4、C2C6烯烃基、 C2C6炔烃基或芳香基中的任意一种； (3)步骤(2)得到的中间体(III)脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)， 反应式如 下： 其中， R1选自C1C6烷基、 C2C6烯烃基、 C2C6炔烃基或芳香基中的任意一种； (4)步骤(3)得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)在卤代开环试剂作用下开环反应 得到(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)， 反应式如下： 其中， X选自氯、 溴或碘中的任意一种， R2选自氢或C1C6烷基； (5)步骤(4)得到的(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基丁酰 胺或

5、其可接受的盐反应得到布瓦西坦， 反应式如下： 权利要求书 1/3 页 2 CN 105646319 A 2 其中R2选自氢或C1C6烷基。 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于， 所述芳香基选自苯基、 苄基或取代苄 基中的任意一种， 优选苯基。 3.根据权利要求1或2所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)所述丙二酸二酯与(R)-环 氧氯丙烷的摩尔比为1:(14)； 优选地， 步骤(1)所述碱性试剂为氢氧化钠、 乙醇钠、 甲醇钠或氨基钠中的任意一种或 至少两种的组合， 优选为氨基钠； 优选地， 步骤(1)所述反应的溶剂为非质子性溶剂， 优选为二氯甲烷、 甲苯或二甲苯中 的任意一种或

6、至少两种的组合， 进一步优选为甲苯； 优选地， 步骤(1)所述反应的温度为-2030； 优选地， 步骤(1)所述反应的时间为18h。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)所述乙基金属试 剂选自二乙基锌、 乙基卤代镁或三乙基铝中的任意一种； 优选地， 所述乙基卤代镁为乙基氯代镁、 乙基溴代镁或乙基碘代镁中的任意一种或至 少两种的组合， 优选为乙基溴代镁； 优选地， 步骤(2)所述内酯(II)与乙基金属试剂的摩尔比为1:(12.5)； 优选地， 步骤(2)所述反应的溶剂为非质子性溶剂， 优选为二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙醚、 甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 甲苯、

7、 二甲苯或二甲硫醚中的任意一种或至少两种的组合， 进一步优选为甲基叔丁基醚； 优选地， 在步骤(2)的反应中加入铜试剂； 优选地， 所述铜试剂氯化亚铜、 溴化亚酮、 碘化亚铜、 氰化亚铜、 三氟磺酸铜或卤代亚铜 的二甲硫醚复合物中的任意一种或至少两种的组合， 优选碘化亚铜； 优选地， 所述铜试剂与内酯(II)的摩尔比为(0.012):1； 优选地， 步骤(2)所述反应的温度为-7835， 优选-20-15； 优选地， 步骤(2)所述反应的时间为15h。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)所述反应的溶剂 为甲基异丁基酮、 二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意

8、一种或至少两种的组合， 优选为 二甲基亚砜； 优选地， 步骤(3)所述反应的温度为90160， 优选120140； 优选地， 步骤(3)所述反应的时间为224h。 权利要求书 2/3 页 3 CN 105646319 A 3 6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(4)所述卤代开环试 剂选自氢溴酸或其乙酸溶液、 三甲基卤硅烷、 二氯亚砜、 三卤氧磷中的任意一种或至少两种 的组合， 优选三甲基溴硅烷； 优选地， 步骤(4)所述卤代开环试剂与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)的摩尔比为(1 4)： 1； 优选地， 步骤(4)所述反应的溶剂为非质子性溶剂或C1C6

9、醇中的任意一种或至少两 种的组合， 优选甲醇和/或乙酸； 优选地， 步骤(4)所述反应的温度为060， 优选2030； 优选地， 步骤(4)所述反应的时间为120h。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(5)所述(R)-3-卤代 甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基丁酰胺或其可接受的盐的摩尔比为1:(1 1.5)。 8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 当中间体(V)为(R)-3-卤 代甲基己酸时， 步骤(5)所述反应中使用碳化二亚胺、 磷正离子或磷酸酯或脲正离子中的任 意一种或至少两种的组合作为缩合剂， 优选碳化二

10、亚胺； 优选地， 当中间体(V)为(R)-3-卤代甲基己酯时， 步骤(5)所述反应中使用有机碱和/或 无机碱， 优选三乙胺。 9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(5)所述反应的溶剂 选自甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 N,N-二甲基甲酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或二 甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合， 优选N， N-二甲基甲酰胺； 优选地， 步骤(5)所述反应的温度为20140， 优选70-90； 优选地， 步骤(5)所述反应的温度为124h。 10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到的布瓦西坦。 权利要求书 3/3 页 4

11、CN 105646319 A 4 一种布瓦西坦的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物合成领域， 涉及一种布瓦西坦的制备方法。 背景技术 0002 布瓦西坦(Brivaracetam)， 结构式如下(I)， 化学名称为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯 烷-1-基)丁酰胺 0003 0004 布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发， 属于第3代抗癫痫药物,是一种新型的 突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体， 同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作 用。 2005年， 布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作， 目前正在 进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项III期

12、临床试验研究， 研究结果表明布瓦西坦对于 全身性癫痫发作具有较好的疗效。 0005 BenoitM. (J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反 应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮， 三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-(碘甲基) 己酰氯， 再与(S)-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到(S)-2-(3-丙基吡咯烷-1-基) 丁酰胺， 通过手性制备设备分离得到， 布瓦西坦-(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰 胺， 反应路线如下： 0006 在这条路线要使用硅胶柱分离纯化， 最终产品还需要采用手性制备柱分离纯化。 生产成

13、本 说明书 1/12 页 5 CN 105646319 A 5 高， 工业可行性差。 0007 WO2007031263公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料， 通过Macheal加成得到3-硝 甲基己酸甲酯， 氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮， 手性制备色谱得到(R)-4-丙基吡咯烷 酮， 再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯， 然后氨解得到2- (R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺， 最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦， 反应路线如下： 0008 这条路 线要使用硅胶柱分离纯化， 最终产品需要采用手性制备柱分离纯化。 生产成本高， 工业可行 性差。 0009

14、WO2007065634公开了一条以正戊烯为起始原料， 通过不对称二羟基反应得到(R)- 2-羟基戊醇， 然后与二氯亚砜反应得到(4R)-4-丙基-亚硫酸亚乙酯， 经过氧化得到(4R)-4- 丙基-硫酸亚乙酯， 与丙二酸二甲酯发生亲和取代关环并通过柱色谱分离得到(s)-2-丙基 环丙-1,1-二甲酸甲酯， 水解后与丙酮反应并通过柱色谱分离得到(S)-6,6-二甲基-1-丙 基-5,7-二噁螺旋2.5辛烷-4,8-二酮， 然后与(S)-2-氨基丁酰胺反应得到(4R)-1-(S)-1- 氨基-1-氧丁-2-基)-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸， 最后脱羧并柱色谱分离得到布瓦西坦， 反应 路线如下：

15、说明书 2/12 页 6 CN 105646319 A 6 0010 这条路线要3次使用硅胶柱分离纯化， 生产成本高， 工业可行性差， 而且使用到含有剧毒物 质的AD-Mix-Bata。 0011 从现有的文献报道来看， 现有的合成路线都要通过色谱柱分离纯化才能得到布瓦 西坦， 分离纯化步骤繁琐， 成本高， 不适合于工业化生产， 因此， 在本领域中， 开辟一条不需 要柱色谱分离的方法是非常有意义的。 发明内容 0012 针对于现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种布瓦西坦及其制备方法和应 用， 本发明方法无需采用柱色谱分离或手性制备色谱分离步骤， 可以直接制备得到高纯度 和立体旋转性的布瓦

16、西坦， 更适合于工业生产。 0013 为达此目的， 本发明采用以下技术方案： 0014 第一方面， 本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法， 所述方法包括以下步骤： 0015 (1)在碱性试剂存在下， 丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷反应得到内酯(II)， 反应式 如下： 0016 0017 其中， R1选自C1C6烷基、 C2C6烯烃基、 C2C6炔烃基或芳香基中的任意一种； 0018 (2)步骤(1)得到的内酯(II)与乙基金属试剂反应， 得到中间体(III)， 反应式如 说明书 3/12 页 7 CN 105646319 A 7 下： 0019 0020 其中， R1选自C1C6烷基、 C2C

17、6烯烃基、 C2C6炔烃基或芳香基中的任意一种； 0021 (3)步骤(2)得到的中间体(III)脱羧得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)， 反应 式如下： 0022 0023 其中， R1选自C1C6烷基、 C2C6烯烃基、 C2C6炔烃基或芳香基中的任意一种； 0024 (4)步骤(3)得到的(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)在卤代开环试剂作用下开环 反应得到(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)， 反应式如下： 0025 0026 其中， X选自氯、 溴或碘中的任意一种， R2选自氢或C1C6烷基； 0027 (5)步骤(4)得到的(R)-3-卤代甲基

18、己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)-2-氨基 丁酰胺或其可接受的盐反应得到布瓦西坦， 反应式如下： 0028 0029 其中R2选自氢或C1C6烷基。 0030 在本发明中， 所述C1C6烷基可以为C1、 C2、 C3、 C4、 C5或C6烷基， 具体地， 可以为甲 基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基或正己基等。 0031 在本发明中， 所述C2C6烯烃基可以为C2、 C3、 C4、 C5或C6烯烃基， 具体地， 可以为 乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 戊烯基或已烯基等。 说明书 4/12 页 8 CN 105646319 A 8 0032 在本发明

19、中， 所述C2C6炔烃基可以为C2、 C3、 C4、 C5或C6炔烃基， 具体地， 可以为 乙炔基、 丙炔基、 丁炔基、 戊炔基或已炔基等。 0033 优选地， 所述芳香基选自苯基、 苄基或取代苄基中的任意一种， 优选苯基。 0034 在本发明中， 步骤(1)所述丙二酸二酯与(R)-环氧氯丙烷的摩尔比为1:(14)， 例 如1:1、 1:1.2、 1:1.3、 1:1.4、 1:1.6、 1:1.8、 1:2、 1:2.3、 1:2.5、 1:2.8、 1:3、 1:3.3、 1:3.5、 1: 3.8或1:4。 0035 优选地， 步骤(1)所述碱性试剂为氢氧化钠、 乙醇钠、 甲醇钠或氨基钠

20、中的任意一 种或至少两种的组合， 优选为氨基钠。 0036 优选地， 步骤(1)所述反应的溶剂为非质子性溶剂， 优选为二氯甲烷、 甲苯或二甲 苯中的任意一种或至少两种的组合， 进一步优选为甲苯。 0037 优选地， 步骤(1)所述反应的温度为-2030， 例如-19、 -17、 -15、 -13、 - 10、 -8、 -4、 0、 5、 8、 10、 11、 12、 14、 16、 18、 20、 22、 24、 25、 26、 27、 28或29。 0038 优选地， 步骤(1)所述反应的时间为18h， 例如1.5h、 1.8h、 2h、 2.2h、 2.4h、 2.8h、 3h、 3.5h

21、、 3.8h、 4h、 4.5h、 4.8h、 5h、 5.5h、 5.8h、 6h、 6.5h、 6.8h、 7.5h或7.8h。 0039 在本发明的步骤(1)中， 首先丙二酸二酯亚甲基上的一个氢被碱拔掉形成碳负离 子， 碳负离子先进攻(R)-环氧氯丙烷环氧环上的亚甲基， 开环再关环成环氧环， 丙二酸二酯 上次甲基上的氢被碱拔掉形成碳负离子进攻环氧环， 形成环丙烷和羟基， 羟基进攻丙二酸 二酯上的其中一个酯基， 形成五元内酯。 0040 在步骤(1)的反应结束后经过加水洗涤， 分液， 浓缩， 减压蒸馏， 结晶等后处理得到 化学与光学纯度很高的内酯(II)。 考虑到在工业生产过程中蒸馏是一个

22、耗时耗能的操作， 因此在路线设计中优选苯基使中间体内酯(II)有更高的沸点， 能够通过结晶的方法而分离 纯化。 碱的选择上为了减少反应过程中的酯交换导致较低熔点的内酯(II)的形成， 优选氨 基钠作为反应的碱。 0041 在本发明中， 步骤(2)所述乙基金属试剂选自二乙基锌、 乙基卤代镁或三乙基铝中 的任意一种。 0042 优选地， 所述乙基卤代镁为乙基氯代镁、 乙基溴代镁或乙基碘代镁中的任意一种 或至少两种的组合， 优选为乙基溴代镁。 0043 优选地， 步骤(2)所述内酯(II)与乙基金属试剂的摩尔比为1:(12.5)， 例如1: 1.1、 1:1.3、 1:1.5、 1:1.8、 1:2

23、、 1:2.05、 1:2.1、 1:2.15、 1:2.2、 1:2.25、 1:2.3、 1:2.35、 1: 2.4、 1:2.45或1:2.5。 0044 优选地， 步骤(2)所述反应的溶剂为非质子性溶剂， 优选为二氯甲烷、 四氢呋喃、 乙 醚、 甲基四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 甲苯、 二甲苯或二甲硫醚中的任意一种或至少两种的组 合， 进一步优选为甲基叔丁基醚。 0045 优选地， 在步骤(2)的反应中加入铜试剂。 0046 优选地， 所述铜试剂氯化亚铜、 溴化亚酮、 碘化亚铜、 氰化亚铜、 三氟磺酸铜或卤代 亚铜的二甲硫醚复合物中的任意一种或至少两种的组合， 优选碘化亚铜。 0047

24、 优选地， 所述铜试剂与内酯(II)的摩尔比为(0.012):1， 例如0.02:1、 0.05:1、 0.08:1、 0.1:1、 0.3:1、 0.5:1、 0.8:1、 1:1、 1.2:1、 1.4:1、 1.6:1、 1.8:1、 1.9:1或2:1。 说明书 5/12 页 9 CN 105646319 A 9 0048 优选地， 步骤(2)所述反应的温度为-7835， 例如-75、 -70、 -65、 -60、 - 50、 -40、 -30、 -20、 -18、 -16、 -14、 -12、 -10、 -5、 0、 5、 8、 10、 15 、 18、 20、 25、 28或30，

25、 优选-20-15。 0049 优选地， 步骤(2)所述反应的时间为15h， 例如1h、 1.5h、 2h、 2.5h、 3h、 3.5h、 4h、 4.5h或5h。 0050 在本发明中， 步骤(2)的反应类似于 , 不饱和酯的1.4加成反应， 在各种金属烷基 化试剂中铜试剂的1,4加成反应选择性最高。 通常情况下烷基化铜试剂是由烷基锂或者格 氏试剂与铜盐或者铜络合物反应得到。 反应过程中乙基金属试剂在低温下先于铜盐或者铜 的络合物反应得到乙基铜试剂， 然后低温下再与内酯(II)发生加成开环丙烷反应， 经过淬 灭， 浓缩， 结晶等后处理得到中间体(III)。 0051 在本发明中， 步骤(3

26、)所述反应的溶剂为甲基异丁基酮、 二甲基亚砜或N-甲基吡咯 烷酮中的任意一种或至少两种的组合， 优选为二甲基亚砜。 0052 优选地， 步骤(3)所述反应的温度为90160， 例如93、 95、 98、 100、 105 、 110、 113、 115、 118、 121、 123、 125、 127、 130、 132、 134、 135、 137、 140、 145、 148、 150、 155或158。 0053 优选地， 步骤(3)所述反应的时间为2-24h， 例如3h、 5h、 7h、 9h、 11h、 13h、 15h、 17h、 19h、 20h、 22h或24h。 0054 在

27、本发明中， 步骤(3)的脱羧反应的进行是在高温下酯基先水解成羧酸， 然后脱去 一个二氧化碳， 反应结束后加水， 并用有机溶剂萃取， 浓缩得到(R)-4-丙基-二氢呋喃-2- 酮。 0055 在本发明中， 步骤(4)所述卤代开环试剂选自氢溴酸或其乙酸溶液、 三甲基卤硅 烷、 二氯亚砜、 三卤氧磷中的任意一种或至少两种的组合， 优选三甲基溴硅烷。 0056 优选地， 步骤(4)所述卤代开环试剂与(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(IV)的摩尔比 为(14)： 1， 例如1:1、 1.3:1、 1.5:1、 1.8:1、 2:1、 2.5:1、 2.8:1、 3:1、 3.2:1、 3.4:1、 3

28、.6:1、 3.8:1或4:1。 0057 优选地， 步骤(4)所述反应的溶剂为非质子性溶剂或C1C6醇(例如C1、 C2、 C3、 C4、 C5或C6醇)中的任意一种或至少两种的组合， 优选甲醇和/或乙酸。 例如当R2为C1C6烷基 时， 可以使用甲醇， 当R2为氢时可以使用乙酸。 0058 优选地， 步骤(4)所述反应的温度为060， 例如3、 5、 8、 10、 15、 18、 21、 22、 23、 24、 25、 26、 28、 30、 33、 35、 38、 40、 45、 48、 50、 55 或58， 优选2030。 0059 优选地， 步骤(4)所述反应的时间为120h， 例

29、如3h、 5h、 7h、 8h、 9h、 10h、 11h、 12h、 13h、 14h、 15h、 16h、 17h、 18h或19h。 0060 在本发明中， 步骤(5)所述(R)-3-卤代甲基己酸或(R)-3-卤代甲基己酯(V)与(S)- 2-氨基丁酰胺或其可接受的盐的摩尔比为1:(11.5)， 例如1:1、 1:1.1、 1:1.15、 1:1.2、 1: 1.25、 1:1.3、 1:1.35、 1:1.4、 1:1.45或1:1.5。 0061 当中间体(V)为(R)-3-卤代甲基己酸时， 步骤(5)所述反应中使用碳化二亚胺、 磷 正离子或磷酸酯或脲正离子中的任意一种或至少两种的组

30、合作为缩合剂， 优选碳化二亚 胺； 说明书 6/12 页 10 CN 105646319 A 10 0062 优选地， 当中间体(V)为(R)-3-卤代甲基己酯时， 步骤(5)所述反应中使用有机碱 和/或无机碱， 优选三乙胺。 0063 在本发明中， 步骤(5)所述反应的溶剂选自甲苯、 二甲苯、 二氯甲烷、 N,N-二甲基甲 酰胺、 N,N-二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合， 优选N， N-二甲基甲酰胺。 0064 优选地， 步骤(5)所述反应的温度为20140， 例如25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 65、 70、 75、

31、 80、 85、 90、 95、 100、 120或130。 0065 优选地， 步骤(5)所述反应的温度为1-24h， 例如3h、 5h、 8h、 9h、 10h、 11h、 12h、 13h、 14h、 15h、 16h、 17h、 18h、 19h、 20h、 21h、 22h或23h。 0066 在本发明的步骤(5)中， 当R2为C1C6烷基时， 在碱性条件下， (R)-3-卤代甲基己 酯(V)与(S)-2-氨基丁酰胺先发生反应， 然后氨基进攻酯基关环得到布瓦西坦。 当R2为氢 时， (R)-3-卤代甲基己酸(V)与(S)-2-氨基丁酰胺上的羧基在碳化二亚胺、 磷正离子或磷酸 酯、 脲

32、正离子等缩合剂存在的条件下形成酰胺键， 然后与卤代烃发生反应关环得到布瓦西 坦。 0067 本发明的制备方法可以避免采用柱色谱分离纯化等不适合工业化放大的方法， 可 以直接制备高纯度(HPLC99)和高立体选择性的布瓦西坦(手性HPLC98)。 0068 第二方面， 本发明提供了利用如第一方面所述的制备方法制备得到的布瓦西坦。 0069 相对于现有技术， 本发明具有以下有益效果： 0070 本发明的制备方法可以直接制备高纯度(HPLC99)和高立体旋转性的布瓦西坦 (手性HPLC98)， 不使用硅胶柱分离纯化或者手性制备柱分离纯化等操作步骤， 避免了繁 琐的分离提纯步骤， 降低了成本， 更加适

33、合于工业生产。 具体实施方式 0071 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。 本领域技术人员应该明 了， 所述实施例仅仅是帮助理解本发明， 不应视为对本发明的具体限制。 0072 实施例1 0073 在本实施例中， 通过以下方法制备布瓦西坦， 具体包括以下步骤： 0074 (1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备 0075 在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)， 氨基钠(8.58g， 0.22mol)， 并降温至10， 慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g， 0.1mol)， 控制温度不超过15， 滴完后在 1015搅拌60分钟， (R)-环氧氯丙烷(10.

34、18g， 0.11mol)慢慢滴入控制温度不超过30， 加完后在20搅拌5小时， 慢慢加入水(100mL)控制温度不超过30， 分层， 甲苯层用水 (100mL)与饱和食盐水(100mL)， 浓缩部分甲苯， 然后降温析出固体， 过滤干燥得到19.96g淡 黄色固体内酯(II)(R1为苯基)， 收率91， ee(对映体过量百分数)99。 0076 步骤(1)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm, 7.307.25(m,5H), 4.284.24(m,1H),4.05(d,1H),2.692.63(m,1H),2.031.99(m,1H),1.361.31(m,

35、1H)。 0077 (2)中间体(III)(其中R1为苯基)的制备 0078 向500mL具有机械搅拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亚铜 说明书 7/12 页 11 CN 105646319 A 11 (22.86g， 0.12mol)， 然后N2保护下降温到010， 慢慢滴入乙基溴化镁乙醚溶液(3M， 67mL， 0.21mol)， 控制温度不超过10， 加完后在010搅拌1小时， 1000mL具有机械搅拌 的三口瓶加入内酯(II)(R1为苯基， 21.80g， 0.10mol)， 甲基叔丁基醚(300mL)降温到-20- 15， 将上述乙基铜镁试剂在2小时内慢慢滴入到

36、内酯(II)中， 控制温度不超过30， 滴完 反应2小时， 慢慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)， 搅拌分层， 水相用甲基叔丁基醚(2 100mL)， 合并甲基叔丁基醚层， 浓缩得到黄色固体， 重结晶得到中间体(III)(R1为苯基) 12.91g， 收率52。 0079 步骤(2)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm, 7.327.27(m,5H), 4.424.46(t,1H), 4.174.21(q,2H), 3.803.84(t,1H), 3.153.17(d,1H), 3.01 3.03(d,1H), 1.551.59(m,2H), 1.231.29

37、(m,2H), 0.880.92(t,3H)。 0080 (3)(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备 0081 在250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入中间体(III )(R1为苯基 )(12 .4g , 0.05mol)， 二甲基亚砜(60mL)， 水(5mL)， LiCl(2.12， 0.05mol)， 然后加热到130， 反应16小 时， 滴加入水(180mL)中， 然后用乙酸乙酯(3100mL)萃取， 合并乙酸乙酯层用无水硫酸镁 干燥， 浓缩得到黄色油状物4.68g， 收率73。 0082 步骤(3)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm, 4.374

38、.40(1H, dd), 3.843.88(1H,q), 2.512.62(2H,m), 2.092.15(1H,m), 1.501.59(2H,m), 1.321.38(2H,m),0.870.92(3H,t)。 0083 (4)(R)-3-溴代甲基己酸甲酯的制备 0084 250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(3 .20g , 0.025mol)， 甲醇(50mL)， 降温到-50， 慢慢滴入三甲基溴硅烷(8.69g,0.08mol)， 控制温 度小于5， 然后自然升温到室温搅拌过夜， 加入5硫代硫酸钠水溶液(5mL)， 浓缩得到微 红色液体， 加入乙酸乙

39、酯(100mL)， 分相去除水相， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩得到浅黄色油状 物， HPLC98， 收率为100， ee99。 0085 步骤(4)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm, 3.62(3H,s), 3.40 3.45(1H,dd), 3.103.15(1H,dd), 2.472.52(2H,m), 2.152.19(1H,m), 1.50 1.59(2H,m), 1.321.38(2H,m),0.870.92(3H,t)。 0086 (5)布瓦西坦的制备 0087 250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入上述油状物(0.025mol)， DMF(50m

40、L)， 三乙胺 (3.03g,0.03mol)和(S)-2-氨基丁酰胺(2.55g， 0.025mol)然后升温到90， 反应16小时， 加 入水(20mL)， 分层， 用水(20mL)洗涤甲苯层， 分层丢弃水相， 浓缩甲苯层得浅黄色固体， 异丙 醚重结晶得到白色布瓦西坦3.82g， 收率77， HPLC99， ee98。 0088 步骤(5)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm, 6.17(1H,s) 5.34 (1H,s), 4.37-4.42(1H,m), 3.47-3.55(1H,m), 2.99-3.03(1H,m), 2.45-2.52(1H,m),

41、 2.27-2.36(1H,m), 2.02-2.16(1H,m), 1.87-1.99(1H,m), 1.63-1.73(1H,m), 1.34-1.45 (2H,m), 1.29-1.36(2H,m), ppm0.85-0.90(6H,m)。 实施例2 0089 在本实施例中， 通过以下方法制备布瓦西坦， 具体包括以下步骤： 0090 (1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备 0091 在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)， 氨基钠(8.58g， 0.22mol)， 说明书 8/12 页 12 CN 105646319 A 12 并降温至10， 慢慢滴入丙二酸二苯酯

42、(25.62g， 0.1mol)， 控制温度不超过15， 滴完后在 1015搅拌60分钟， (R)-环氧氯丙烷(10.18g， 0.11mol)慢慢滴入控制温度不超过30， 加完后在在30搅拌5小时， 慢慢加入水(100mL)控制温度不超过30， 分层， 甲苯层用水 (100mL)与饱和食盐水(100mL)， 浓缩部分甲苯， 然后降温析出固体， 过滤干燥得到19.96g淡 黄色固体内酯(II)(R1为苯基)， 收率91， ee99。 0092 步骤(1)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3):ppm, 7.307.25(m, 5H),4.284.24(m,1H),4.0

43、5(d,1H),2.692.63(m,1H),2.031.99(m,1H),1.361.31 (m,1H)。 0093 (2)中间体(III)(其中R1为苯基)的制备 0094 向500mL具有机械搅拌的三口瓶中加入干燥的甲基叔丁基醚(300mL)和碘化亚铜 (22.86g， 0.12mol)， 然后N2保护下降温到010， 慢慢滴入乙基溴化镁乙醚溶液(3M， 67mL， 0.21mol)， 控制温度不超过10， 加完后在010搅拌1小时， 1000mL具有机械搅拌 的三口瓶加入内酯(II)(R1为苯基， 21.80g， 0.10mol)， 甲基叔丁基醚(300mL)降温到-20- 15， 将

44、上述乙基铜镁试剂在2小时内慢慢滴入到内酯(II)中， 控制温度不超过30， 滴完 反应5小时， 慢慢加入饱和氯化铵溶液(100mL)， 搅拌分层， 水相用甲基叔丁基醚(2 100mL)， 合并甲基叔丁基醚层， 浓缩得到黄色固体， 重结晶得到中间体(III)(R1为苯基) 13.65g， 收率55。 0095 步骤(2)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm, 7.327.27(m, 5H), 4.424.46(t,1H), 4.174.21(q,2H), 3.803.84(t,1H), 3.153.17(d,1H), 3.013.03(d,1H), 1.551.

45、59(m,2H), 1.231.29(m,2H), 0.880.92(t,3H)。 0096 (3)(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮的制备 0097 在250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入中间体(III )(R1为苯基 )(12 .4g , 0.05mol)， 二甲基亚砜(60mL)， 水(5mL)， LiCl(2.12， 0.05mol)， 然后加热到120， 反应24小 时， 滴加入水(180mL)中， 然后用乙酸乙酯(3100mL)萃取， 合并乙酸乙酯层用无水硫酸镁 干燥， 浓缩得到黄色油状物4.81g， 收率75。 0098 步骤(3)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz

46、,CDCl3),ppm, 4.374.40(1H, dd), 3.843.88(1H,q), 2.512.62(2H,m), 2.092.15(1H,m), 1.501.59(2H,m), 1.321.38(2H,m),0.870.92(3H,t)。 0099 (4)(R)-3-溴代甲基己酸的制备 0100 250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮(3 .20g , 0.025mol)， 氢溴酸乙酸溶液(33， 150mL)升温到80， 反应16小时， 加入5硫代硫酸钠水 溶液(5mL)， 浓缩得到微红色液体， 加入二氯甲烷(100mL)， 用10氢氧化钠水溶液调

47、节pH 9， 分相去除水相， 用无水硫酸钠干燥， 浓缩得浅黄色油状物(4.23g)， 收率81， ee99。 0101 步骤(4)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3),ppm, 11.3(1H,s), 3.42 3.47(1H,dd), 3.083.13(1H,dd), 2.492.55(2H,m), 2.122.16(1H,m), 1.53 1.61(2H,m), 1.301.36(2H,m),0.870.92(3H,t)。 0102 (5)布瓦西坦的制备 0103 250mL具有机械搅拌的三口瓶中加入(R)-3-溴代甲基己酸(3.14g， 0.015mol)， D

48、MF (50mL)， EDCI(3.16g， 0.0165mol)， HOBt(2.43g,0.018mol)， DIPEA(4.85g， 0.0375mol)， 在室 说明书 9/12 页 13 CN 105646319 A 13 温下搅拌1小时， 然后加入(S)-2-氨基丁酰胺(1.53g， 0.015mol)， 室温下搅拌6小时， 然后升 温到80搅拌反应16小时， 降温加入水(200mL)， 用乙酸乙酯(3200mL)萃取， 合并乙酸乙 酯， 用Na2SO4干燥， 浓缩得到浅黄色固体， 异丙醚重结晶得到白色固体布瓦西坦(2.53g)， 收 率85， HPLC99， ee99。 0104

49、 步骤(5)产物核磁表征结果如下： 1HNMR(400MHz,CDCl3)ppm, 6.17(1H,s) 5.34 (1H,s), 4.37-4.42(1H,m), 3.47-3.55(1H,m), 2.99-3.03(1H,m), 2.45-2.52(1H,m), 2.27-2.36(1H,m), 2.02-2.16(1H,m), 1.87-1.99(1H,m), 1.63-1.73(1H,m), 1.34-1.45 (2H,m), 1.29-1.36(2H,m), ppm0.85-0.90(6H,m) 0105 实施例3 0106 在本实施例中， 通过以下方法制备布瓦西坦， 具体包括以下步骤： 0107 (1)内酯(II)(其中R1为苯基)的制备 0108 在1000mL具有机械搅拌的三口瓶中加入甲苯(300mL)， 氨基钠(8.58g， 0.22mol)， 并降温至10， 慢慢滴入丙二酸二苯酯(25.62g， 0.1mol)， 控制温度不超过15， 滴完后在 1015搅拌60分钟， (R)-环氧氯丙烷(9.25g， 0.1mol)慢慢滴入控制温度不超过30， 加