包含苯氧基哌啶核结构的Hsub3/sub拮抗剂.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201480011655.7 (22)申请日 2014.03.06 P1300139 2013.03.06 HU C07D 211/44(2006.01) C07D 401/12(2006.01) A61K 31/4465(2006.01) A61K 31/454(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (71)申请人 吉瑞工厂 地址 匈牙利布达佩斯 (72)发明人 G巴特尼萨莱 GA瓦格纳 B基什 E施米特 O巴拉茨 N纳吉 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 崔锡强 (5

2、4) 发明名称 包含苯氧基哌啶核结构的 H3拮抗剂 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 通 式 (I) 的 新 的 组 胺 H3(H3) 受体亚型选择性配体和 / 或其几何异构体和 / 或立体异构体和 / 或非对映异构体和 / 或 盐和 / 或水合物和 / 或溶剂化物。本发明还 涉及包含所述化合物的药物组合物和这些化 合物作为用于治疗和 / 或预防需要调节 H3受 体的病症的药物的用途。本发明还包括通式 (I) 的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.09.01 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IB2014/059489

3、 2014.03.06 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/136075 EN 2014.09.12 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书19页 附图2页 CN 105452222 A 2016.03.30 CN 105452222 A 1.通式(I)的化合物 其中 R1、 R2彼此独立地表示氢原子， 或 C1-C6烷基， 或 C3-C7环烷基， 或 R1和R2与相邻的碱性氮原子一起形成4-10元的、 一或二环的饱和的杂环基团， 其任选地 包含一个或两个氧原子和/或硫原子， 且这些杂环基团任选地被一个或两个卤素原

4、子、 氧代 基团、 C1-C6烷基基团及其组合取代； R3表示: 氢原子、 -C(O)R4、 -C(O)-OR4、 -C(O)-NR4R5基团， 其中R4和R5彼此独立地表示氢原子、 C1-C6直链或支链的烷基基团或C3-C7环烷基基团， 其任选地被C1-C4烷基基团取代， 和/或其盐和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或水合物和/或溶剂化物和/或多 晶型物变型。 2.根据权利要求1的通式(I)的化合物， 其中R1和R2与相邻的氮原子一起形成任选地被 取代的5-元的杂环基团。 3.根据权利要求1的通式(I)的化合物， 其中R1和R2与相邻的氮原子一起形成2-甲基-吡 咯烷环。 4.根据权利要

5、求1的通式(I)的化合物， 其中R1和R2与相邻的氮原子一起形成2-(R)-甲 基-吡咯烷环。 5.根据权利要求1-4中任意一项的通式(I)的化合物， 其中R3的含义是C(O)R4， 其中 R4的含义为C1-C6直链或支链的烷基基团， 或C3-C7环烷基基团， 其任选地被C1-C4烷基基团取 代。 6.权利要求1的化合物， 其选自： 4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 1-3-4-(哌啶-4-基-氧基)-苯氧基-丙基-哌啶二盐酸盐 1-(4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮盐酸盐 环丁基-(4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧

6、基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐 (1-甲基-环丙基)-(4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸 盐 4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-甲酸乙酯盐酸盐 N-乙基-4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-甲酰胺 N-乙基-N-甲基-4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-甲酰胺盐酸盐 权利要求书 1/3 页 2 CN 105452222 A 2 4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶二盐酸盐

7、 1-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-基-乙酮盐酸 盐 环丁基-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-基-甲酮 盐酸盐 (1-甲基-环丙基)-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶- 1-基-甲酮盐酸盐 4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸乙酯盐酸盐 N-乙基-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-甲酰胺 N-乙基-N-甲基-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)

8、-哌啶-1-甲 酰胺盐酸盐。 7.药物组合物， 其包含治疗有效量的作为活性成分的权利要求1-6中任意一项所要求 保护的通式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐 和/或水合物和/或溶剂化物及一种或多种药学上可接受的辅料。 8.根据权利要求7的药物组合物， 其用于治疗和/或预防需要调节组胺H3功能的病症。 9.根据权利要求8的药物组合物， 其特征在于包含通式(I)的化合物， 其具有组胺H3受体 拮抗剂或反相激动剂作用。 10.根据权利要求7-9中任意一项的药物组合物， 其用于治疗和/或预防与神经变性疾 病(例如阿尔茨海默病、 皮克病)或年龄相关的学习和精神障碍

9、有关的认知功能障碍、 或由 于一般医学病症导致的其它的认识障碍(例如注意缺陷多动症(ADHD)或亨廷顿病)、 精神障 碍(例如情感性分裂症或精神分裂症)、 睡眠障碍(例如发作性睡病、 睡眠过度、 白天睡眠过 多(EDS)、 进食障碍、 肥胖、 与肥胖相关的代谢紊乱(例如高脂血症、 糖尿病)、 头晕、 癫痫、 焦 虑症(例如泛焦虑症、 惊恐障碍、 创伤后精神紧张性障碍或社交焦虑障碍)、 心境障碍(例如 情感低落、 带有情感低落和焦虑的适应障碍)、 中枢神经系统失调(例如激动或抑郁)、 其它 中枢神经系统障碍(例如精神分裂症)、 变态反应、 充血(例如鼻充血)、 低血压、 心血管疾病、 炎性痛、

10、其它疼痛诱导的障碍(例如神经病性疼痛)、 酒精滥用、 肠易激综合征和骨关节炎。 11.如权利要求1-6中任意一项所要求保护的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或 立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物在制备药物组合物中 的用途。 12.根据权利要求11的用途， 其特征在于制备用于治疗和/或预防需要调节组胺H3功能 的病症的药物组合物。 13.根据权利要求12的用途， 其特征在于制备的药物组合物包含具有组胺H3受体拮抗剂 或反相激动剂效应的通式(I)的化合物。 14.根据权利要求11-13中任意一项的用途， 其特征在于制备药物组合物， 所述药物组 合物用于治疗和/或预

11、防与神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、 皮克病)或年龄相关的学习 和精神障碍有关的认知功能障碍或由于一般医学病症导致的其它的认识障碍(例如注意缺 陷多动症(ADHD)或亨廷顿病)、 精神障碍(例如情感性分裂症或精神分裂症)、 睡眠障碍(例 如发作性睡病、 睡眠过度、 白天睡眠过多(EDS)、 进食障碍、 肥胖、 与肥胖相关的代谢紊乱 权利要求书 2/3 页 3 CN 105452222 A 3 (例如高脂血症、 糖尿病)、 头晕、 癫痫、 焦虑症(例如泛焦虑症、 惊恐障碍、 创伤后精神紧张性 障碍或社交焦虑障碍)、 心境障碍(例如情感低落、 带有情感低落和焦虑的适应障碍)、 中枢 神经系统失调(

12、例如激动或抑郁)、 其它中枢神经系统障碍(例如精神分裂症)、 变态反应、 充 血(例如鼻充血)、 低血压、 心血管疾病、 炎性痛、 其它疼痛诱导的障碍(例如神经病性疼痛)、 酒精滥用、 肠易激综合征和骨关节炎。 15.治疗和/或预防需要调节组胺H3受体的病症的方法， 其特征在于向有需要的受试者 施用有效量的如权利要求1-6中任意一项所要求保护的通式(I)的化合物和/或其几何异构 体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。 16.治疗和/或预防需要调节组胺H3受体的病症的方法， 其特征在于向有需要的受试者 施用有效量的根据权利要求7-9中任意一项的药物组合物。 17

13、.根据权利要求15-16中任意一项的治疗方法， 其特征在于治疗和/或预防与神经变 性疾病(例如阿尔茨海默病、 皮克病)或年龄相关的学习和精神障碍有关的认知功能障碍或 由于一般医学病症导致的其它的认识障碍(例如注意缺陷多动症(ADHD)或亨廷顿病)、 精神 障碍(例如情感性分裂症或精神分裂症)、 睡眠障碍(例如发作性睡病、 睡眠过度、 白天睡眠 过多(EDS)、 进食障碍、 肥胖、 与肥胖相关的代谢紊乱(例如高脂血症、 糖尿病)、 头晕、 癫痫、 焦虑症(例如泛焦虑症、 惊恐障碍、 创伤后精神紧张性障碍或社交焦虑障碍)、 心境障碍(例 如情感低落、 带有情感低落和焦虑的适应障碍)、 中枢神经系统

14、失调(例如激动或抑郁)、 其 它中枢神经系统障碍(例如精神分裂症)、 变态反应、 充血(例如鼻充血)、 低血压、 心血管疾 病、 炎性痛、 其它疼痛诱导的障碍(例如神经病性疼痛)、 酒精滥用、 肠易激综合征和骨关节 炎。 18.根据权利要求1的通式(I)的化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。 19.根据权利要求18的组合， 其中通式(I)的化合物如权利要求2中所定义。 20.根据权利要求18的组合， 其中通式(I)的化合物如权利要求3中所定义。 21.根据权利要求18的组合， 其中通式(I)的化合物如权利要求4中所定义。 22.根据权利要求18-21中任意一项的组合， 其中通式(I)的化合物如权

15、利要求5中所定 义。 23.根据权利要求18-22中任意一项的组合， 其中乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐、 雷 司替明、 加兰他敏或他克林。 24.根据权利要求18-23中任意一项的组合在制备药物组合物中的用途。 25.药物组合物， 其包含如权利要求1中所要求保护的通式(I)的化合物和乙酰胆碱酯 酶抑制剂及一种或多种药学上可接受的辅料。 26.根据权利要求25的药物组合物， 其特征在于包含如权利要求2-5中任意一项中所定 义的通式(I)的化合物。 27.根据权利要求25-26中任意一项的药物组合物， 其中乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌 齐、 雷司替明、 加兰他敏或他克林。 28.治疗和/或预防需要调

16、节组胺H3受体和胆碱能系统的病症的方法， 其特征在于向有 需要的受试者施用有效量的如权利要求18-23中任意一项所要求保护的组合。 29.治疗和/或预防需要调节组胺H3受体和胆碱能系统的病症的方法， 其特征在于向有 需要的受试者施用有效量的根据权利要求25-27中任意一项的药物组合物。 权利要求书 3/3 页 4 CN 105452222 A 4 包含苯氧基哌啶核结构的H3拮抗剂 发明领域 0001 本发明涉及通式(I)的新的组胺H3(H3)受体亚型选择性配体和/或其几何异构体 和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物。 本发明还涉及 包含所述化合物的药物组合物和这

17、些化合物作为用于治疗和/或预防需要调节H3受体的病 症的药物的用途。 本发明还包括通式(I)的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。 0002 发明背景 0003 很早之前已经知道组胺在变态反应的介导中具有关键作用， 且其调节胃酸分泌。 在脑中组胺不仅调节基本自身稳定功能， 而且还调节更高级的脑功能例如学习和认知功 能、 醒睡周期、 食物摄取。 0004 组胺能神经元源于下丘脑的乳头结节核， 并通过组胺能神经通路将投射送至脑的 大多数部位。 0005 组胺是与调节生理功能有关的重要的生物胺， 其生物作用由命名为H1、 H2、 H3和H4 的4种受体介导， 它们的分类基于其序列差异、 信号发放性质和

18、药理学性质(Haas和Panula, NatRevNeurosci(2003)4:121130； Leurs等,NatRevDrugDiscov(2005)4:107-120； Esbenshade等,BrJPharmacol(2008)154(6):1166-1181)。 0006 H1和H2受体是已知的药物靶点。 H1受体在过敏反应中的重要作用众所周知， H1受体 拮抗剂应用广泛。 H2受体的主要功能是胃酸分泌的调节。 H4受体的作用尚未完全研究清楚。 根据临床前证据， 它们可以涉及炎症性过程和痛觉。 0007 组胺H3受体作为自身受体控制组胺合成和释放(Arrang等,Nature(19

19、83)302: 832-837)， 且作为异身受体在乙酰胆碱和其他神经递质(去甲肾上腺素、 5-羟色胺、 多巴胺) 的释放的调节中起关键作用(Schlicker等,NaunynSchmiedebergsArchPharmacol (1988)337:588-590； Schlicker等,JNeuralTransmGenSect(1993)93:1-10； Schlicker 等,NaunynSchmiedebergsArchPharmacol(1989)340:633-638； Clapham和Kilpatrick, BrJPharmacol(1992)107:919-923； Blandi

20、na等,BrJPharmacol(1996)119:1656- 1664)。 0008 组胺H3受体拮抗剂/反相激动剂作为自身受体和异身受体通过调节H3受体的功能 在食物摄取的调节和体重控制中具有举足轻重的作用(Passani等,JPharmacolExpTher (2011)336,24-29)。 0009 组胺H3受体拮抗剂在脑中引起组胺和其它单胺的合成和释放。 根据该机制它们增 强醒觉状态、 改善认知功能、 使前庭反射正常化。 组胺H3受体反相激动剂增加组胺的突触释 放(synapticrelease)， 其通过激活突触后H1受体增强醒觉状态。 不仅促认知作用可能通 过H3自身受体介导，

21、 而且通过H3异身受体调节的其他递质系统(诸如胆碱能神经元， 其在认 知中起重要作用)也受到影响(Khateb等,Neuroscience(1995)69(2):495-506； Lin等,J Neurosci(1996)16(4):1523-1537； Passani等,TrendsPharmacolSci(2004)25:618-625； Jones,TrendsPharmacolSci(2005)26:578-586； Bonaventure等,BiochemPharmacol (2007)73:1084-1096； Ligneau等,BiochemPharmacol(2007)73:1

22、215-1224； Parmentier 说明书 1/19 页 5 CN 105452222 A 5 等,BiochemPharmacol(2007)73:1157-1171； Haas等,PhysiolRev(2008)88:1183-1241)。 0010 自从发现组胺H3受体后(Arrang等,Nature(1983)302:832-837)， 已经记载众多H3 反相激动剂或拮抗剂(Berlin等,JMedChem(2011)54:26-53；等,Expert Opin.Ther.Patents(2010)20:1147-1169； Raddatz等,CurTopMedChem(2010

23、)10:153- 169)。 尽管一些化合物已经进展到临床阶段， 但没有一种获得治疗性的应用， 仅有一种化合 物， 替洛利生(1-3-3-(4-氯苯基)丙氧基丙基哌啶)， 已经开始在发作性睡病适应症中 进行3期临床试验, (Kuhne等,ExpertOpinInvestig(2011)20:1629-1648)。 将组胺H3受体 反相激动剂或拮抗剂化合物作为药物推向市场主要缺陷如下:(等,Expert Opin.Ther.Patents(2010)20:1147-1169) 0011 磷脂质病:在组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂的结构中有一个或二个碱性氮。 磷 脂质病最可能由二碱基的性质引起，

24、但在一碱基化合物的情况中， 也可以发生磷脂质病 (RatcliffeCurrMedChem(2009)16:2816-2823)。 二碱基的JNJ-5207852由于其引起磷脂 质病被驳回(Bonaventure等,BiochemPharmacol(2007)73:1084-1096)。 0012 心血管副作用， 其与hERG钾通道相互作用:ABT-239(Hancock,BiochemPharmacol (2006)71:1103-1113) 0013 高血浆蛋白结合:ABT-239(Hancock,BiochemPharmacol(2006)71:1103-1113) 0014 基因毒性:

25、A-331440(Hancock等,BasicClinPharmacolToxicol(2004)95:144- 152) 0015 药物动力学性质不佳:JNJ-5207852(Bonaventure等,BiochemPharmacol(2007) 73:1084-1096)。 螺苯并吡喃-2,4 -哌啶衍生物， 其在结构上与本发明的化合物最相近， 但它们的结构柔性少得多， 其口服生物利用度差， 因此它们应当进一步优化。 (Dandu等, BioorgMedChemLett(2012)22:2151-2153) 0016 CYP酶相互作用:NNC38-1202(Peschke等,BioorgM

26、edChem(2004)12:2603- 2616) 0017 从潜在的组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂除去不期望的性质不是容易的任务， 鉴 于尽管若干组胺H3受体反相激动剂或拮抗剂已经在不同适应症中进行了临床研究， 但没有 一种获批。 (Kuhne等,ExpertOpinInvestig(2011)20:1629-1648) 0018 组胺H3反相激动剂和拮抗剂的潜在的治疗应用包括多种适应症， 例如神经变性疾 病和认知缺陷的治疗选项。 0019 用于阿尔茨海默病(属于神经变性疾病)的对症治疗的药物疗法主要有两种类型， 其中之一是使用乙酰胆碱酯酶酶抑制剂药物(例如多奈哌齐、 雷司替明、 加兰他敏

27、、 他克 林)， 而另一种是使用NMDA受体拮抗剂(美金刚)。 临床试验显示乙酰胆碱酯酶抑制剂与美金 刚组合施用并不优于单一疗法。 迄今为止批准的用于单一疗法的药物的功效是有限的， 它 们在改善认知功能方面仅具有微弱功效， 且该功效局限于治疗法的前6-12个月， 此外乙酰 胆碱酯酶抑制剂仅在30-40的治疗患者中有效。 常见的副作用为恶心、 呕吐、 食欲不振和 更频繁的排便。 0020 由阿尔茨海默病引起的认知功能障碍的改善代表重要的未满足的医学需求； 对新 的药物有高度需求(Gerald和Ockert,NatRevDrugDiscov(2013)12(1):19-20.； Molino 等,

28、(2013)ScientificWorldJournal2013:925702； McGleenon等,(1999)BrJClin 说明书 2/19 页 6 CN 105452222 A 6 Pharmacol48(4):471-480)。 0021 已经试验了通过与具有不同作用机制的药物共施用改善了乙酰胆碱酯酶抑制剂 的功效。 0022 在最近的临床试验中已经试验了组胺H3反相激动剂或拮抗剂化合物与乙酰胆碱 酯酶抑制剂的共施用。 在三种候选药物的情况中， 在主要终点没有改善， 因此停止了它们的 进一步开发(NCT01181310； Cho等,Psychopharmacology(2011)2

29、18(3):513-524； NCT 00420420； Egan等,CurrAlzheimerRes(2012)9(4):481-490； NCT01266525； Kirkesseli 等,JNutrHealthAging(2013)17(9):804)。 0023 事实仍然是对于阿尔茨海默病的治疗没有满意的单一疗法或组合疗法。 0024 发明概述 0025 本发明的目标为合成新结构的、 化学可变的、 选择性的和类药的H3拮抗剂和反相 激动剂。 0026 令人惊讶地发现含苯氧基-哌啶核结构的合成的化合物以高亲和性和选择性结合 于H3受体， 其是类药分子， 即它们具有可接受的药物动力学性质，

30、 例如它们的吸收良好， 它 们可以穿越血脑屏障， 它们没有心血管副作用， 它们不引起磷脂质病， 它们没有遗传毒性和 不与CYP酶相互作用。 0027 使用组胺H3受体配体可以治疗多种疾病， 其中H3配体可以为拮抗剂或反相激动剂。 0028 本发明的组胺H3受体拮抗剂和反相激动剂以及这些化合物与乙酰胆碱酯酶抑制 剂的组合用于治疗与神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、 皮克病)或年龄相关的学习和精神 障碍有关的认知功能障碍、 或由于一般医学病症导致的其它的认识障碍(例如注意缺陷多 动症(ADHD)或亨廷顿病)、 精神障碍(例如例如情感性分裂症或精神分裂症)、 睡眠障碍(例 如例如发作性睡病、 睡眠过度

31、、 白天睡眠过多(EDS)、 进食障碍、 肥胖、 与肥胖相关的代谢紊 乱(例如例如高脂血症、 糖尿病)、 头晕和癫痫。 0029 此外， 本发明的组胺H3受体拮抗剂和反相激动剂以及这些化合物与乙酰胆碱酯酶 抑制剂的组合用于治疗焦虑症(例如例如泛焦虑症、 惊恐障碍、 创伤后精神紧张性障碍或社 交焦虑障碍)、 心境障碍(例如例如情感低落、 带有情感低落和焦虑的适应障碍)、 中枢神经 系统失调(例如例如激动或抑郁)和其它中枢神经系统障碍(例如精神分裂症)。 0030 此外， 本发明的组胺H3受体拮抗剂和反相激动剂以及这些化合物与乙酰胆碱酯酶 抑制剂的组合用于治疗例如变态反应、 充血(例如鼻充血)、

32、低血压、 心血管疾病、 炎性痛、 其 它疼痛诱导的障碍(例如神经病性疼痛)、 酒精滥用、 肠易激综合征和骨关节炎。 0031 本发明的化合物以高亲和性和选择性结合于H3受体(与其他组胺受体H1、 H2和H4相 比)。 0032 发明详述 0033 本发明涉及通式(I)的化合物 0034 说明书 3/19 页 7 CN 105452222 A 7 0035 其中 0036 R1、 R2彼此独立地表示氢原子， 或 0037 C1-C6烷基基团， 或 0038 C3-C7环烷基基团， 或 0039 R1和R2与相邻的碱性氮原子一起形成4-10元的一或二环的饱和的杂环基团， 其任 选地包含一个或两个氧

33、原子和/或硫原子， 且这些杂环基团任选地被一个或两个卤素原子、 氧代基团、 C1-C6烷基基团及其组合取代； 0040 R3表示: 0041 氢原子、 -C(O)R4、 -C(O)-OR4、 -C(O)-NR4R5基团， 0042 其中R4和R5彼此独立地表示氢原子、 C1-C6直链或支链的烷基基团或C3-C7环烷基基 团， 其任选地被C1-C4烷基基团取代， 0043 和/或其盐和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或水合物和/或溶剂化物和/ 或多晶型物变型。 0044 如本文使用的术语 “C1-C6烷基” 是指包含1-6个碳原子的支链或直链的烷基基团。 0045 如本文使用的术语 “C3-

34、C7环烷基” 是指包含3至7个碳原子的碳环基团。 0046 如本文使用的术语 “卤素” 单独或作为另一个基团的部分是指氟、 氯、 溴和碘原子。 0047 有机酸和无机酸均可用于形成酸加成盐。 适合的无机酸包括但不限于氢氯酸、 硫 酸、 硝酸和磷酸。 一价有机酸的代表包括但不限于甲酸、 乙酸、 丙酸和不同的丁酸(酪酸)、 缬 草酸(戊酸)和羊油酸(己酸)。 二价有机酸的代表包括但不限于草酸、 丙二酸、 马来酸、 富马 酸和琥珀酸。 还可以使用其他有机酸， 例如羟基羧酸， 例如柠檬酸、 酒石酸或芳族羧酸类， 例 如苯甲酸或水杨酸、 以及脂肪族和芳族的磺酸， 例如甲磺酸、 萘磺酸和对甲苯磺酸。 00

35、48 优选的酸加成盐为这样的酸加成盐， 这些酸加成盐的酸成分自身是药学上可接受 的和在施用剂量上不具有治疗效果， 以及其对活性成分的效果没有不利影响。 这些酸加成 盐为药学上可接受的酸加成盐。 药学上不可接受的酸加成盐在所期望的式(I)化合物的纯 化和/或分离中可以是有益的， 并因此也将其包括在本发明的范围内。 0049 一些通式(I)的化合物 0050 0051 -其中R1、 R2和R3的含义如上文所述可以具有几何异构体、 立体异构体和/或非对 映异构体形式。 这些化合物及其混合物也包括在本发明的范围内。 0052 本发明的优选的化合物为那些式(I)的化合物： 其中R1和R2与相邻的氮原子一

36、起形 成5-元的任选地被取代的杂环。 0053 本发明的进一步优选的化合物为那些式(I)的化合物， 其中R1和R2与相邻的氮原子 一起形成2-甲基-吡咯烷环。 0054 本发明的进一步优选的化合物为那些式(I)的化合物， 其中R1和R2与相邻的氮原子 一起形成2-(R)-甲基-吡咯烷环。 说明书 4/19 页 8 CN 105452222 A 8 0055 本发明的进一步优选的化合物为那些式(I)的化合物， 其中R3的含义为C(O)R4， 其中R4的含义为C1-C6直链或支链的烷基基团或C3-C7环烷基基团， 其任选地被C1-C4烷基基 团取代。 0056 本发明的优选的通式(I)的化合物为以

37、下化合物: 0057 4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯 0058 1-3-4-(哌啶-4-基-氧基)-苯氧基-丙基-哌啶二盐酸盐 0059 1-(4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-基)-乙酮盐酸盐 0060 环丁基-(4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-基)-甲酮盐酸盐 0061 (1-甲基-环丙基)-(4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-基)-甲酮 盐酸盐 0062 4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-甲酸乙酯盐酸盐 0063 N-乙基-4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯

38、氧基-哌啶-1-甲酰胺 0064 N-乙基-N-甲基-4-4-3-(哌啶-1-基)-丙氧基-苯氧基-哌啶-1-甲酰胺盐酸盐 0065 4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 0066 4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶二盐酸盐 0067 1-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-基-乙酮 盐酸盐 0068 环丁基-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-基- 甲酮盐酸盐 0069 (1-甲基-环丙基)-4-(4-3-(2R)-2-

39、甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌 啶-1-基-甲酮盐酸盐 0070 4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸乙酯盐酸 盐 0071 N-乙基-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶-1-甲酰 胺 0072 N-乙基-N-甲基-4-(4-3-(2R)-2-甲基-吡咯烷-1-基-丙氧基-苯氧基)-哌啶- 1-甲酰胺盐酸盐 0073 本发明还包括通式(I)的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。 本发明的组合优 选地包含作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的多奈哌齐、 加兰他敏、 他克林或雷司替明。 0074 本发明的通式(I)的化

40、合物可以根据下文的反应方案合成(基团的含义如上文对 式(I)所述， PG表示用于仲胺的保护的保护基团) 0075 说明书 5/19 页 9 CN 105452222 A 9 0076 0077 0078 0079 步骤A: 0080 将式(II)的中间体、 优选含叔丁氧基羰基保护基团的化合物(Waterson等 , WO2006064218A1(2006)； 实施例1和7； Ishii等,EP1849773A1(2007)实施例29)， 与式(III) 的中间体、 优选1-氯-3-(1-哌啶基)-丙烷(Buchanan等,Bioorg.Med.Chem.Let. (2011)21: 2394-

41、2399； Sann等,Tetrahedron(2007)63:12903-12911)或(2R)-1-(3-氯丙基)-2-甲基吡 咯烷(Nakamura等,WO2010090347A1(2010)在惰性溶剂、 优选在乙腈或N,N-二甲基甲酰胺 中在有机或无机碱(优选K2CO3)的存在下进行反应。 0081 步骤B 0082 将式(IA)的中间体的保护基团裂解。 将优选使用的叔丁氧羰基保护基团用酸、 优 选用吸附在有机溶剂中的氯化氢裂解。 盐形成:将得到的式(IB)的化合物溶于极性溶剂中， 加入等摩尔量的酸， 并通过蒸发除去溶剂。 0083 步骤C 0084 可以 根据以 下方法将式( IB

42、)的中间体转化为式( I )的 烷基胺 、 羧酰胺 (carboxamides)、 脲或氨基甲酸酯， 且在给定情况下形成盐: 0085 步骤C1， 羧酰胺: 0086 将式(IB)的中间体与适合的羧酸在偶联剂的存在下反应， 或与适合的羧酰氯 (carboxylicacidchloride)在碱的存在下、 在惰性溶剂中反应。 0087 步骤C2， 脲: 0088 将式(IB)的中间体与适合的氨基甲酰氯在碱的存在下、 在惰性溶剂中反应。 0089 步骤C3， 氨基甲酸酯: 0090 将式(IB)的中间体与适合的碳酰氯在碱的存在下、 在惰性溶剂中反应。 0091 步骤C4， 盐的形成: 0092 将

43、在步骤C1、 C2、 C3中任一项中得到的式(I)的化合物溶于极性溶剂中， 加入等摩 说明书 6/19 页 10 CN 105452222 A 10 尔量的酸， 并通过蒸发除去溶剂， 或将沉淀的结晶滤出。 0093 本发明涉及药物组合物， 其包含治疗有效量的式(I)的化合物和/或其几何异构体 和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物， 和/或这些化合 物与乙酰胆碱酯酶抑制剂及一种或多种药学上可接受的载体的组合。 0094 本发明优选地涉及药物组合物， 其包含治疗有效量的式(I)的化合物和/或其几何 异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶

44、剂化物， 和/或这 些化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体的组合， 其用于治疗 和/或预防需要调节组胺H3受体的和/或强化调节胆碱能系统的病症。 0095 本发明的药物组合物最优选地包含具有H3受体拮抗剂或反相激动剂效应的式(I) 的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物 和/或溶剂化物和/或这些化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合。 0096 本发明还涉及药物组合物， 其包含式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体 异构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物和/或这些化合物与乙酰胆 碱酯酶抑制剂的组合， 其将有效治疗

45、和/或预防与年龄相关的认知功能障碍、 学习和精神障 碍(例如阿尔茨海默病、 皮克病)或由于一般医学病症导致的其它的认识障碍(例如注意缺 陷多动症(ADHD)或亨廷顿病)、 精神障碍(例如情感性分裂症或精神分裂症)、 睡眠障碍(例 如发作性睡病、 睡眠过度、 白天睡眠过多(EDS)、 进食障碍、 肥胖、 与肥胖相关的代谢紊乱 (例如高脂血症、 糖尿病)、 头晕、 癫痫、 焦虑症(例如泛焦虑症、 惊恐障碍、 创伤后精神紧张性 障碍或社交焦虑障碍)、 心境障碍(例如情感低落、 带有情感低落和焦虑的适应障碍)、 中枢 神经系统失调(例如激动或抑郁)、 其它中枢神经系统障碍(例如精神分裂症)、 变态反应

46、、 充 血(例如鼻充血)、 低血压、 心血管疾病、 炎性痛、 其它疼痛诱导的障碍(例如神经病性疼痛)、 酒精滥用、 肠易激综合征和骨关节炎。 0097 本发明还涉及式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映 异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物和/或这些化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组 合在制备药物中的用途。 0098 本发明还提供式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映 异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物和/或这些化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组 合在制备药物中的用途， 所述药物用于治疗和/或预防与年龄相关的认知功能障碍、 学习和 精神障碍(例

47、如阿尔茨海默病、 皮克病)或由于一般医学病症导致的其它的认识障碍(例如 注意缺陷多动症(ADHD)或亨廷顿病)、 精神障碍(例如情感性分裂症或精神分裂症)、 睡眠障 碍(例如发作性睡病、 睡眠过度、 白天睡眠过多(EDS)、 进食障碍、 肥胖、 与肥胖相关的代谢 紊乱(例如高脂血症、 糖尿病)、 头晕、 癫痫、 焦虑症(例如泛焦虑症、 惊恐障碍、 创伤后精神紧 张性障碍或社交焦虑障碍)、 心境障碍(例如情感低落、 带有情感低落和焦虑的适应障碍)、 中枢神经系统失调(例如激动或抑郁)、 其它中枢神经系统障碍(例如精神分裂症)、 变态反 应、 充血(例如鼻充血)、 低血压、 心血管疾病、 炎性痛、

48、 其它疼痛诱导的障碍(例如神经病性 疼痛)、 酒精滥用、 肠易激综合征和骨关节炎。 0099 本发明还提供治疗和/或预防需要调节组胺H3受体功能的病症的方法， 其包括向 待治疗的哺乳动物包括人施用有效量的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异 构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物本身或其药物组合物。 说明书 7/19 页 11 CN 105452222 A 11 0100 本发明还提供了治疗和/或预防需要调节组胺H3受体功能的病症的方法， 所述病 症例如与年龄相关的认知功能障碍、 学习和精神障碍(例如阿尔茨海默病、 皮克病)或由于 一般医学病症导致的其它的认识障碍(

49、例如注意缺陷多动症(ADHD)或亨廷顿病)、 精神障碍 (例如情感性分裂症或精神分裂症)、 睡眠障碍(例如发作性睡病、 睡眠过度、 白天睡眠过多 (EDS)、 进食障碍、 肥胖、 与肥胖相关的代谢紊乱(例如高脂血症、 糖尿病)、 头晕、 癫痫、 焦虑 症(例如泛焦虑症、 惊恐障碍、 创伤后精神紧张性障碍或社交焦虑障碍)、 心境障碍(例如情 感低落、 带有情感低落和焦虑的适应障碍)、 中枢神经系统失调(例如激动或抑郁)、 其它中 枢神经系统障碍(例如精神分裂症)、 变态反应、 充血(例如鼻充血)、 低血压、 心血管疾病、 炎 性痛、 其它疼痛诱导的病症(例如神经病性疼痛)、 酒精滥用、 肠易激综合征和骨关节炎， 所 述方法包括向待治疗受试者施用有效量的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异 构体和/或非对映异构体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物本身或其药物组合物。 0101 本发明的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映异构 体和/或盐和/或水合物和/或溶剂化物可以通过任何适宜的方法施用， 例如口服、 胃肠外、 口腔、 舌下、 鼻、 直肠或经皮施用。 0102 通式(I)的化合物与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合还可以通过多种途径和剂型施 用。 所述组合的活性成分可以组合地或单