一种烯烃的卤代氧烷基醇酯的合成方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510486565.X (22)申请日 2015.08.10 201410554453.9 2014.10.20 CN C07F 9/6574(2006.01) C07F 9/09(2006.01) C07F 9/12(2006.01) C07F 9/11(2006.01) C07C 303/26(2006.01) C07C 309/74(2006.01) C07C 309/73(2006.01) C07D 285/36(2006.01) C07C 309/66(2006.01) C07C 309/76(2006.01) C07C

2、309/65(2006.01) C07F 9/6568(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (71)申请人 中国科学院大连化学物理研究所 地址 116023 辽宁省大连市中山路 457 号 (72)发明人 赵宗保 索黑尔 刘武军 (74)专利代理机构 沈阳科苑专利商标代理有限 公司 21002 代理人 马驰 (54) 发明名称 一种烯烃的卤代氧烷基醇酯的合成方法 (57) 摘要 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种烯 烃的卤代烷氧基化产物的合成方法， 具体的说是 一种烯烃的卤代氧烷基醇酯的合成方法， 以卤化 剂、 有机酸、 环醚和

3、烯烃四组分为原料， 不对称催 化四组分的化学反应过程， 利用卤素介导的亲核 共轭加成和环醚的开环反应原理， 高产率地将结 构多样且不活泼的烯烃加成， 合成卤代氧烷基酯 R1为磷酸根或磺 酸根。本发明具有操作简单、 高效、 安全、 成本低、 可放大等特点。所得产物具有抗慢性粒细胞白血 病、 肺腺癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 脑癌或前列腺癌细胞 的活性。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书39页 附图2页 CN 105524110 A 2016.04.27 CN 105524110 A 1/2 页 2 1.

4、一种烯烃的卤代氧烷基醇酯的合成方法， 其特征在于 ： 1) 惰性气氛下， 用环醚溶解烯烃、 或用溶剂和环醚共同溶解烯烃， 再加入有机酸， 形成 混合物 ； 2) 将混合物搅拌 1-30min 后， 用步骤 1) 中所述相同量溶剂或溶剂和环醚共同溶解总 计相当于烯烃 1-4 当量的卤化剂， 并分两次以上加入 1) 所述混合物中， 加入的时间间隔为 0.5-10h ； 3) 加入卤化剂溶液后， 在 -78 60下， 反应 0.5-60h， 反应结束后， 减压除去溶剂， 直 接进行柱层析分离， 得到产物。 2.按照权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 环醚的结构式为有机 酸为 RSO3H 或

5、RPO4H， 其中 R 为 C1-C7的直连或支链烷基， C 6H5-， C12H10-， C20H14-， Cl-C6H4-， MeO-C6H4-， H3C-C6H4- 或 O2N-C6H4- ； 烯烃结构式如下， 其中， m 2-7， R2为 H， C 1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4- 或 (CH3)2CH-C6H4- ； R3为 H， C 1-C7的 直 连 或 支 链 烷 基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-

6、C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2CH-C6H4- 或 COR ， COOR 或 COH， 其中 R 为 C1-C7的直 连或支链烷基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2CH-C6H4-。 3.按照权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 步骤 2) 最终体系中烯烃、 环醚、 有机酸的 摩尔比例为 1 ： 1-100 ： 1-5。 4.按照权利要求 1 或 2 所述的方法，

7、其特征在于 ： 产物具有如下结构式， 其中 n 2-7 ； m 2-7 ； X 为 Cl， Br， I ； R1为 RSO 3或 RPO4， 其中 R 为 C1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， C12H10-， C20H14-， Cl-C6H4-， MeO-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2C6H4- 或 O2N-C6H4- ； R2为 H， C 1-C7的 直 连 或 支 链 烷 基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4- 或 (CH3)2CH-C6H4

8、- ； R3为 H， C 1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2CH-C6H4- 或 COR ， COOR 或 COH， 其中 R 为 C1-C7的直连或支链烷基， C 6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2CH-C6H4-。 权 利 要 求 书 CN 105524110 A 2 2/2 页 3 5.按照

9、权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 卤化剂为 N- 氯代丁二酰亚胺， N- 溴代丁 二酰亚胺或 N- 碘代丁二酰亚胺。 6.按照权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： 溶剂为甲苯、 CH 2Cl2或 CHCl3中的一种或 两种以上， 环醚与溶剂的体积比为 1 ： 0-20。 7.按照权利要求1所述的方法， 其特征在于， 于步骤2)中还可加入制备的手性催化剂， 催化剂加入量与底物烯烃的摩尔百分比为 0-40mol。 8.按照权利要求 7 所述的方法， 其特征在于， 在 0-60下， 于溶剂中， 搅拌摩尔比为 1 ： 1-2 的手性有机酸与无机碱 5-30min 制得。 9.按照权利要

10、求 7 或 8 所述的方法， 其特征在于 ： 合成的催化剂结构式如下， 其中， R 为 H， 9- 蒽基或 -SiPh3中的一种或两种 ； X 为 Na+， Ca2+， Mg2+， Sr2+， K+， Li+或 Ag +中的一种或两种以上。 10.按 照 权 利 要 求 7 所 述 的 方 法，其 特 征 在 于，手 性 有 机 酸 结 构 式 为 R 为 H， 9- 蒽基或 -SiPh3中的一种或两种以上 ； 无机碱为 Na， Ca， Mg， Sr， K， Li 或 Ag 的氢化物， 胺化物， 氢氧化物， C1-C4烷氧化物或碳 酸盐中的一种或两种以上 ； 合成催化剂所用的溶剂为甲苯， CH

11、2Cl2， CHCl3或四氢呋喃中的一种或两种以上， 其中有 机酸与溶剂的摩尔比为 1 ： 100-1000。 11.一种权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于 ： 所得产物应用于制备抗慢性粒细胞 白血病， 肺癌， 胰腺癌， 乳腺癌， 脑癌或前列腺癌药物中。 权 利 要 求 书 CN 105524110 A 3 1/39 页 4 一种烯烃的卤代氧烷基醇酯的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及不对称催化四组分的化学反应过程， 具体的说是卤化剂， 环醚， 烯烃和 有机酸四组分共同参与的一种合成烯烃的卤代氧烷基化酯的方法。此化合物具有抗癌活 性。 背景技术 0002 发展绿色经济和环境友好的

12、化学过程， 是化学的主要挑战之一。 多组分反应(MCR) 定义为三种或更多不同的原料的大多数原子包含在最终产品中。MCR 提供了一种简单的 合成途径， 将复杂和多样的反应物， 通过多个基本有机反应的连锁串联反应转化为单一的 产 物 (R.C.Cioc,E.Ruijter and R.V.A.Orru,Green Chem.,2014,16,29582975.)。 这 一反应过程是一个多种反应平衡网络， 然后进入不可逆转的步骤， 进而得到的产品。面临 的挑战是在这样一种反应方式中， 经过预平衡反应得到主产物， 而不产生副产物。这显然 是依赖于催化剂， 溶剂， 温度， 浓度， 原料和官能团的种类等

13、反应条件的， 这些因素在设计 新型 MCR 特别重要 (J.S.Alford,H.M.L.Davies,J.Am.Chem.Soc.2014,136,10266-10269 ； M.S.Singh,S.Chowdhury,RSC Adv.2012,2,4547-4592.)。 在 MCR 反 应 中， 反 应 物 中 的 大部分原子大部分被转化到产物中， 整个反应可以被视为 “绿色”的原子经济性反应 (D.J.C.Constable et al.Green Chem.2007,9,411-420)。 0003 烯 烃 无 论 在 工 业 和 实 验 室 中 都 是 重 要 的 加 成 受 体

14、(F.Fraser,Chem. Rev.,2003,2035-2078 ； T.Yuta,J.Am.Chem.Soc.2010,132,88628863 ； L.Deng CN patent no102348704A,2012)。杂原子亲核试剂参与的烯烃加成反应是高效合成具有生物活性的 卤代氧烷醇酯的重要方法， 具有较高的挑战性 (D.J.Adam J.Org.Chem.,2014,79,5163 5172.)。 然而， 由于烷氧基经常作为强的亲核试剂或强碱， 制备这类含有烷氧基有机化合物 的共轭加成反应报道较少(S.Chae Organometallics,2003,22,30313033.

15、)。 本发明采用 环醚这类较烷氧相对较软的碱， 进行共轭加成， 卤素试剂捕获烯醇克服了上述困难。 经过环 醚氧鎓离子的开环， 将有机酸特别的引入产物， 是 “绿色” 的原子经济性 MCR。 0004 抗癌活性方面， 烷基化试剂包括氮芥类化合物， 氮丙烷， 顺铂， 烷基或芳基磺酸 盐 等 (F.Innocenti,et.al.Pharmacogenomics,2002,283-309.) 的 不 足 之 处 在 于 他 们 不仅杀死了有害细胞也杀死了自然分化的正常细胞。尽管许多化学试剂被认可并用于 癌症的治疗， 人们还在寻找对健康细胞低毒性有效的新药。许多烷基磺酸和磷酸酯通 过烷基化或抑制核酸或

16、关键蛋白等参与许多关键细胞过程的生物分子导致细胞死亡 而具有抗癌的生物活性 (Y.Nieto,Cancer Chemotherapy and Biological Response Modifiers,2003,21,171-209 ； J.A.Stock,Biol.Cancer,1966,176-222)。因为这些化合物 可以参与许多细胞过程并抑制细胞团， 但找到副作用小， 长效特异性好的新药仍具有较大 的挑战性。 发明内容 说 明 书 CN 105524110 A 4 2/39 页 5 0005 本发明的目的在于提供一种四组分合成烯烃的卤代氧烷醇酯的方法， 具体的说是 卤化剂， 环醚， 烯

17、烃和酮和有机酸四组分共同参与的一种合成将烯烃双键卤代并烷氧基化， 并成酯的新方法。该方法具有催化剂用量低、 条件温和、 操作简便等特点。利用该方法可合 成结构多样， 含有磷酸或磺酸基具有抗癌活性的化合物。 0006 为实现上述目的， 本发明采用的技术方案为 ： 0007 催化剂的制备 ： 在 0-60下， 甲苯， CH2Cl2， CHCl3或四氢呋喃中的一种或两种以上 溶剂中， 搅拌手性有机酸与无机碱 5-30min 制得。 0008 惰性气体保护下， 以甲苯， CH2Cl2， CHCl3或 THF 中的一种或两种以上为溶剂， 将 有 机酸、 环醚、 烯烃与0-40mol上述方法制备的催化剂搅

18、拌1-30min后， 每0.5-10h缓慢加入 1-4 当量的卤化试剂溶液。卤化试剂溶液， 滴加完毕后， 再在 -78 到 60下， 反应 0.5-60h， 反应结束后， 减压除去溶剂， 直接进行硅胶柱层析分离， 得到产物， 反应通式如下 ： 0009 0010 上述反应中未加入催化剂可得到消旋体产物， 加入催化剂可得对映体过量产物。 0011 其中 n 2-7 ； 0012 X 为 Cl， Br， I ； 0013 R1为 RSO 3或 RPO4， 其中 R 为 C1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， C12H10-， C20H14-， Cl-C6H4-， MeO-C6H4-， H3C-

19、C6H4- 或 O2N-C6H4- ； 0014 R2为 H， C 1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4- 或 (CH3)2CH-C6H4- ； 0015 R3为 H， C 1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2CH-C6H4- 或 COR ， COOR 或 COH， 其中 R 为 C1-C

20、7的直 连或支链烷基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2CH-C6H4-。 0016 合成化合物所用的环醚结构式为 0017 反应中所用的有机酸为 RSO3H 或 RPO4H， 其中 R 为 C1-C7的直连或支链烷基， C 6H5-， C12H10-， C20H14-， Cl-C6H4-， MeO-C6H4-， H3C-C6H4- 或 O2N-C6H4-。 0018 所用的手性盐是手性酸与无机碱， 在 0-60下， 于溶剂中制备所得， 其结构式如 说 明

21、 书 CN 105524110 A 5 3/39 页 6 下 ： 0019 0020 结构式中， R 为 H， 9- 蒽基或 -SiPh3中的一种或两种以上 ； 0021 X 为 Na+， Ca2+， Mg2+， Sr2+， K+， Li+或 Ag +中的一种或两种以上。 0022 所用的无机碱为 Na， Ca， Mg， Sr， K， Li 或 Ag 的氢化物， 胺化物， 氢氧化物， C1-C4烷 氧化物或碳酸盐中的一种或两种以上。 0023 合成手性盐所用的溶剂为甲苯， CH2Cl2， CHCl3或 THF 中的一种或两种以上， 有 机 酸与溶剂的摩尔比为 1 ： 100-1000。 002

22、4 合成化合物所用的烯烃结构式如下 ： 0025 0026 式中， m 3-7， R2为 C 1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3C-C6H4-， H3C-C6H4- 或 (CH3)2CH-C6H4- ； 0027 R3为 H， C 1-C7的直连或支链烷基， C6H5-， -CH2C6H5， COR ， COOR 或 COH， 其中 R 为 C1-C7的烷基， C 6H5-， Cl-C6H4-， F-C6H4-， Br-C6H4-， MeO-C6H4-， O2N-C6H4-， F3

23、C-C6H4-， H3C-C6H4-， (CH3)2CH-C6H4-。 0028 所用的卤化剂为 N- 氯代丁二酰亚胺 (NCS)， N- 溴代丁二酰亚胺 (NBS) 或 N- 碘代 丁二酰亚胺 (NIS)。 0029 化合物对不同癌细胞的活性用噻唑蓝法进行测定， 抗癌活性测定实验过程如下 ： 0030 将 5000 个细胞接种到 96 孔组织培养板中， 在 37培养 24h 后， 加入 130M 不同 化合物的二甲基亚砜溶液 2l， 继续培养 36h。加入 500g/mL 的噻唑蓝溶液， 孵育 4h 后， 加入150L二甲基亚砜溶解甲臜晶体， 所得溶液在570nm下， 测定吸光度， 表征癌细

24、胞的存 活率。 0031 有益技术效果 0032 本发明可高产率地将结构多样且不活泼的烯烃加成， 通过多组分反应引入磷酸基 团和不同取代基， 方便地得到产物 ； 该方法具有催化剂用量低、 条件温和、 操作简便单、 高 效、 安全、 成本低、 可放大等优点 ； 该产物具有抗癌活性。 附图说明 0033 图 1 实施例 1 中产物 RRR,RSS,SSS,SRR-4-(2- 溴 -3- 氧 -1,3- 二苯基丙氧基 ) 丁 基 -1,1 - 连萘 -2,2 - 双基磷酸氢酯的高效液相色谱图。 0034 图 2 实 施 例 2 中 产 物 RRR,RSS-4-(2- 溴 -3- 氧 -1,3- 二

25、苯 基 丙 氧 基 ) 丁 基 -1,1 - 连萘 -2,2 - 双基磷酸氢酯的高效液相色谱图。 说 明 书 CN 105524110 A 6 4/39 页 7 0035 图 3 实 施 例 3 中 产 物 SSS,SRR-4-(2- 溴 -3- 氧 -1,3- 二 苯 基 丙 氧 基 ) 丁 基 -1,1 - 连萘 -2,2 - 双基磷酸氢酯的高效液相色谱图。 具体实施方式 0036 以下实施例有助于了解本专利， 但本发明不局限于以下内容。 0037 实施例 1 0038 0039 将 查 尔 酮 (41.6mg,0.2mmol) 和 (R/S)-1,1 - 联 萘 -2,2 - 二 基 磷

26、 酸 氢 酯 (73.1mg,0.21mmol,1.01Equiv.) 溶于 2mL THF 中 ； 室温下， 氩气氛中， 每 2h 缓慢加入 N- 溴 代丁二酰亚胺 (0.1mmol,0.5Equiv.) 一次， 共加入 4 次， 加入 N- 溴代丁二酰亚胺后， 继续反 应 24h， 减压除去溶剂， 残渣柱层析纯化 ( 乙酸乙酯 : 正己烷 ； (1:10,V/V,100mL),(1:5,V/V 100mL),(1:3,V/V,200mL)， 得到无色油状液体 121.7mg， 产率 86。 0040 产物两个非对映异构体用高效液相色谱分离 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ：

27、正 己烷 / 异丙醇 75/25， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 对映体保留时间分别为 t1 12.36min， t2 13.5min， t 3 14.6min， t4 21.5min， 如附图 1 所示。 0041 1H NMR(400MHz,CDCl 3):H 1.43-1.47(m,2H),1.53-1.60(m,2H),3.31-3.34(m ,2H),4.00-4.22(m,2H),4.89and 4.90(two d,J 9.8Hz,total 1H),5.11and 5.12(both d,J 9.8Hz,total1H),7.26-7.46

28、(m,14H),7.54-7.56(m,2H),7.91-8.03(m,6H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl3):C 25.3,27.0,47.5,69.1,82.0,120.2,120.6,121.2,125.8,126.7 ,127.2,128.1,128.4,128.9,131.0,131.4,131.8,132.2,133.6,135.4,139.1,146.5,147. 5,193.2 ； 31P NMR(CDCl 3):P 2.80. 0042 实施例 2 0043 0044 所用底物之一为 (R)-1,1 - 联萘 -2,2 - 二基磷酸氢酯， 加入 N- 溴代丁二

29、酰亚胺 后， 继续反应 10h， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得无色油状液体 56.6mg， 产率 40。 0045 产物两个非对映异构体用高效液相色谱分离 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正 己烷 / 异丙醇 75/25， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 对映体保留时间分别为 t1 12.36min， t2 13.5min， 如附图 2 所示。 0046 1H NMR(400MHz,CDCl 3):H1.39-1.49(m,2H),1.54-1.62(m,2H),3.27-3.37(m, 2H),4.08-4.24(m,2H),4.

30、88and 4.99(both d,J 9.8Hz,total 1H),5.11and 5.12(both d,J 9.8Hz,1H),7.24-7.67(m,16H),7.90-8.03(m,6H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl 3):C 25 说 明 书 CN 105524110 A 7 5/39 页 8 .2,26.9,47.4,69.1,69.4,82.0,120.2,120.6,121.4,125.8,126.7,127.2,128.1,128.4,1 28.9,131.0,131.5,132.3,133.6,135.4,138.2,146.3,147.4,193.3

31、； 31P NMR(CDCl 3):P 2.83. 0047 实施例 3 0048 0049 所用底物为 (S)-1,1 - 联萘 -2,2 - 二基磷酸氢酯， 每 2h 加入 N- 溴代丁二酰亚 胺 (17.5mg,0.5equiv.)， 加完后继续反应 10h， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到无色 油状液体 70.8mg， 产率 50。 0050 产物两个非对映异构体用高效液相色谱分离 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正 己烷 / 异丙醇 75/25， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 对映体保留时间分别为 t1 13.1min，

32、 t2 14.2min， d.r. 0， 如附图 3 所示。 0051 1H NMR(400MHz,CDCl 3):H 1.41-1.48(m,2H),1.55-1.62(m,2H),3.27-3. 37(m,2H),4.08-4.24(m,2H),4.89and 4.90(both d,J 9.8Hz,total 1H),5.11and 5.12(both d,J 9.8Hz,total 1H),7.24-7.67(m,16H),7.90-8.03(m,6H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl3):C 25.4,27.0,47.5,69.1,69.4,82.0,120.2,120.

33、6,121.2,121.4, 125.7,126.7,127.0,127.2,128.1,128.3,128.7,128.8,138.2,138.2,146.2,146.3,147.3 ,147.4,125.8,126.7,127.2,128.1,128.4,128.9,131.0,131.5,132.3,133.6,135.4,138. 2,146.3,147.4,193.4 ； 31P NMR(CDCl 3):P 2.76. 0052 实施例 4 0053 0054 每3h将N-碘代丁二酰亚胺(90mg,0.4mmol,2Equiv.)分6次加入， 加入后在60 氩气保护下， 继续反应 9

34、6h， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得无色油状液体 80mg， 产率 53。 0055 两个非对映异构体用高效液相色谱测定 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正己烷 / 异丙醇 70/20， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分别为 t1 13.9min， t2 19.5min。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):H 1.42-1.46(m,2H),1.52-1.59(m,2H),3.2 9-3.32(m,2H),4.00-4.21(m,2H),4.90and 4.91(two d,J 9.8Hz,total 1H),5

35、.72and 5.73(both d,J 9.8Hz,total1H),7.25-7.45(m,14H),7.53-7.55(m,2H),7.90-8.02(m, 6H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl 3):C 25.2,26.9,42.5,69.0,81.9,120.1,120.5,121.1,125. 7,126.6,127.1,128.0,128.3,128.8,131.0,131.2, 131.7,132.1,133.5,135.3,139.0,14 说 明 书 CN 105524110 A 8 6/39 页 9 6.3,147.4,193.2 ； 31P NMR(CDC

36、l 3):P 2.79. 0056 实施例 5 0057 0058 所用底物为二卞基磷酸酯 (58.3mg,0.21mmol,1.01Equiv.)， 氩气保护下， 加入 N- 溴代丁二酰亚胺后， 在 35反应， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到无色油状液体 78.9mg， 产率 62。 0059 两个非对映异构体用高效液相色谱测定 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正己烷 / 异丙醇 88/12， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分别为 t1 23.9min， t2 56.3min。 1H NMR(400MHz,CDCl3):

37、H 1.39-1.45(m,2H),1.51-1.58(m,2H),3.26-3. 31(m,2H),4.00-4.21(m,2H),4.90(d,J9.8Hz,1H),5.07(s,4H),5.71(d,J9.8Hz,1H), 7.19-7.28(m,15H),7.34-7.93(m,5H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl 3):C 25.9,27.3,42.3,69. 2,69.5,82.1,120.3,121.1,125.8,126.7,127.2,128.1,131.0,131.4,132.2,133.6,135.4 ,139.1,146.5,141.2,193.1 ； 3

38、1P NMR(CDCl 3):P 2.80. 0060 实施例 6 0061 0062 所用底物为二苯基磷酸酯 (52.5mg,0.21mmol,1.01Equiv.)， 加入 N- 溴代丁二酰 亚胺后， 在 25反应， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到无色油状液体 90.9mg， 产率 74.8。 0063 两个非对映异构体用高效液相色谱测定 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正己烷 / 异丙醇 88/12， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分别为 t1 25.9min， t2 47.3min。 1H NMR(400MHz,C

39、DCl3):H 1.41-1.46(m,2H),1.53-1.59(m,2H),3.27-3. 32(m,2H),4.01-4.22(m,2H),4.92and 4.93(d,J9.8Hz,1H),5.70(d,J9.8Hz,1H),7.2 9-7.236(m,15H),7.31-7.89(m,5H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl 3):C 25.3,27.0,42.5,69.1, 82.0,120.2,120.6,121.2,125.8,126.7,127.2,128.4,128.9,131.0,131.8,132.2,133.6, 135.4,139.1,146.5,147.

40、5,193.2 ； 31P NMR(CDCl 3):P 2.80. 0064 实施例 7 0065 说 明 书 CN 105524110 A 9 7/39 页 10 0066 所用底物为二丁基磷酸酯 (52.5mg,0.21mmol,1.01Equiv.)， 加入 N- 溴代丁二酰 亚胺后， 在65下反应96h， 其他实验方法和条件同实施例1， 得到无色油状液体66.2mg， 产 率 58.3。 0067 两个对映异构体用高效液相色谱测定(Chiralpak IF手性柱， 流动相 ： 正己烷/异 丙醇 88/12， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分

41、别为 t1 24.1min， t 2 46.3min。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):H 0.96(t,6H),1.33-1.37(m,4H),1.43-1.47(m ,2H),1.53-1.60(m,2H),1.64-1.69(m,4H),3.31-3.34(m,2H),4.03-4.26(m,6H),4.88(d,J 9.8Hz,1H),5.70(d,J 9.8Hz,1H),7.19-7.28(m,14H),7.34-7.44(m,3H),7.81-7.89(m ,2H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl 3):C 25.3,27.0,42.5,69.1,82.0,

42、125.8,126.7,127.2,128 .1,128.4,128.9,133.6,135.4,136.1,193.2 ； 31P NMR(CDCl3):P 2.80. 0068 实施例 8 0069 0070 所用底物为4-甲基-3-戊烯-2-酮(23L,0.2mmol)和(S)-1,1 -联萘-2,2 -二 基磷酸氢酯 (73.1mg,0.21mmol,1.01Equiv.)， 加入 N- 溴代丁二酰亚胺后， 在 25下反应， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到无色油状液体 71.0mg， 产率 41.6。 0071 两个非对映异构体用高效液相色谱测定 (Chiralpak IF 手

43、性柱， 流动相 ： 正己烷 / 异丙醇 92/8， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分别为 t1 35.9min， t 2 46.3min。 1H NMR(400MHz,CDCl3):H1.24(s,6H)1.34-1.47(m,2H),1.53-1.60(m,2H) ,2.13(s,3H),3.32-3.35(m,2H),4.01-4.25(m,2H),4.68and 4.69(two d,J9.8Hz,total 1H)7.06(d,J 7.5,2H),7.54-7.56(m,8H),7.95-8.08(m,2H) ； 13C NMR(125MH

44、z,CDCl 3):C 23.3,25.3,26.6,27.1,42.5,69.1,82.0,120.1,120.6,121.2,124.8,125.7,126.2,127. 1,127.4,127.9,146.5,147.5,199.2 ； 31P NMR(CDCl 3):P 2.80. 0072 实施例 9 0073 0074 所用底物为 4 - 氯查尔酮 (48.4mg,0.2mmol) 和 (S)-1,1 - 联萘 -2,2 - 二基磷 酸氢酯 (73.1mg,0.21mmol,1.01Equiv.)， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到无色油状 说 明 书 CN 10552411

45、0 A 10 8/39 页 11 液体 120.7mg， 产率 81.4。 0075 两个非对映异构体用高效液相色谱测定 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正 己烷 / 异丙醇 88/12， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分别为 t1 29.9min， t2 71.3min。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):H 1.41-1.50(m,2H),1.52-1.62 (m,2H),3.25-3.37(m,2H),4.08-4.25(m,2H),4.87and 4.88(both d,J 9.8Hz,total 1H),5.0

46、5and 5.06(both d,J 9.8Hz,total 1H),7.24-7.58(m,16H),7.90-8.03(m,6H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl 3):C 25.3,27.01,47.2,69.3,69.4,81.3,125.8,126.7,127.0,12 7.1,128.4,128.5,128.6,128.7,128.8,129.4,131.0,131.4,131.5,131.9,132.2,133.7,1 34.5,135.2,136.8,146.3,147.4,193.0 ； 31P NMR(CDCl 3):P 3.03. 0076 实施例 10 00

47、77 0078 所用底物为 4- 溴查尔酮 (57mg,0.2mmol) 和 (S)-1,1 - 联萘 -2,2 - 二基磷酸氢 酯 (73.1mg,0.21mmol,1.01Equiv.)， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到无色油状液体 136.2mg， 产率 86。 0079 两个非对映异构体用高效液相色谱测定 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正 己烷 / 异丙醇 88/12， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分别为 t1 23.9min， t2 56.7min。 1H NMR(400MHz,CDCl 3) 1.45-1.

48、51(m,2H),1.55-1.63( m,2H),3.26-3.39(m,2H),4.11-4.27(m,2H),4.87and 4.88(both d,J 9.8Hz,total 1H),5.06and 5.08(both d,J 9.8Hz,total 1H),7.25-7.59(m,15H),7.92-7.95(m,6H) ； 13C NMR(125MHz,CDCl 3):25.3,27.0,47.2,69.4,81.4,120.1,120.2,120.6,121.2,121 .4,122.7,125.8,126.7,126.8,127.0,127.2,128.4,128.5,128.

49、7,128.8, 129.8,131.0,1 31.4,131.5,131.6,131.8,133.7,135.2,137.3,192.9 ； 31P NMR(CDCl 3): 2.78. 0080 实施例 11 0081 0082 所用底物为 4- 氯查尔酮 (48.4mg,0.2mmol) 和 (S)-1,1 - 联萘 -2,2 - 二基磷酸 氢酯 (73.1mg,0.21mmol,1.01Equiv.)， 其他实验方法和条件同实施例 1， 得到无色油状液 体 51.9mg， 产率 35。 0083 两个非对映异构体用高效液相色谱测定 (Chiralpak IF 手性柱， 流动相 ： 正己烷 / 异丙醇 88/12， V/V， 流速 1.0mL min1， 检测器 ： 254nm)， 保留时间分别为 t1 25.8min， 说 明 书 CN 105524110 A 11 9/39 页 12 t2 32.7min。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):H 1.42-1.50(m,2H),1.55-1.63(m,2H),3.