一种制备阿戈美拉汀的新方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 102766063 B (45)授权公告日 2014.06.18 CN 102766063 B (21)申请号 201210273486.7 (22)申请日 2012.08.01 C07C 233/18(2006.01) C07C 231/02(2006.01) (73)专利权人 福建广生堂药业股份有限公司 地址 355300 福建省宁德市柘荣县东源乡富 源工业区 (72)发明人 姚建堤 陈首鹤 陈仕魁 杨喜鸿 苏葳 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 ( 普通合伙 ) 11130 代理人 王为 CN 102001960 A,2011.04.06, 说明书第

2、 0010-0016 段， 权利要求 1-7， 实施例 1-4. CN 101709036 A,2010.05.19, 说明书第 0013-0018 段， 实施例 1-6. 冯友健 等 . 取代芳乙酸酯型拟除虫菊酯的 合成 .南京大学学报 .1989, 第 25 卷 ( 第 2 期 ),295-301. 赵永娟 等 . 抗抑郁药阿戈美拉汀合成 综述 .齐鲁药事 .2011, 第 30 卷 ( 第 10 期 ),603-605. (54) 发明名称 一种制备阿戈美拉汀的新方法 (57) 摘要 本发明涉及抗抑郁药的制备， 特别涉及一种 制备阿戈美拉汀的新方法， 本发明的合成方法， 步骤如下 ： 步

3、骤一、 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙酰 胺的制备 ： 用 7- 甲氧基 -1- 萘基乙腈为原料， 在 酸性条件下加热， 后倒入到水中制得。步骤二、 N-2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基乙酰胺 （阿戈美 拉汀） 的制备 ： 步骤一得到的 2-(7- 甲氧基 -1- 萘 基 ) 乙酰胺在还原剂和路易斯酸存在的条件下， 生成 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙胺， 其在傅酸剂， 乙酰化试剂存在下， 不经提纯直接乙酰化制得。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李冠琼 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专

4、利 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102766063 B CN 102766063 B 1/1 页 2 1. 一种阿戈美拉汀的制备方法， 其特征在于， 步骤如下 ： 取10ml浓硫酸于50ml的烧瓶中， 搅拌下缓慢加入7-甲氧基-1-萘基乙腈10g， 搅拌均 匀后， 控制 50搅拌反应 2h,TLC 跟踪至反应没有起始原料， 反应完毕， 自然降温后， 缓慢倒 入到100ml冰水中， 后用浓氨水调节pH至中性偏碱， 析出固体， 过滤， 滤饼用少许水洗涤， 烘 干， 得到 9.8g 白色固体 （7- 甲氧基 -1- 萘基） 乙酰胺， 取上述 （7- 甲氧基 -1-

5、 萘基） 乙酰胺 固体7.2g， 硼氢化钠3.2g， 三氯化铝15g， 四氢呋喃100ml加入到反应瓶中， 回流反应至底物 消失， 加入稀盐酸， 用乙酸乙酯提取 2 次， 水层用氨水调到偏碱性， 再用乙酸乙酯提取 2 次， 合并乙酸乙酯层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤， 加入三乙胺 5ml， 在冰水浴条件下， 控制反应温 度在 0左右， 缓慢滴加含有 2.4g 乙酰氯 / 乙酸乙酯溶液 ,TLC 跟踪反应至底物消失为止， 水洗 2 次， 浓缩乙酸乙酯层， 得到 7.2g 棕色固体， 用乙醇 / 水结晶得到 5.7g 阿戈美拉汀。 权 利 要 求 书 CN 102766063 B 2 1/4 页

6、3 一种制备阿戈美拉汀的新方法 技术领域 0001 本发明涉及一种工业生产阿戈美拉汀的新方法技术领域。 背景技术 0002 阿戈美拉汀 （agomelatine)， 化学名为 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺， 其结构式如下式 (I) 所示。其商品名为 Valdoxan， 是法国施维雅 （Servier） 公司研发的第 一个褪黑激素类抗抑郁药， 并于 2009 年在德国、 英国等上市， 能有效治疗抑郁症， 改善睡眠 参数和保持性功能等特点。 0003 0004 阿戈美拉汀具有双重特性， 一方面是褪黑激素受体的激动剂 ； 另一方面， 其又是 5-HT2C 受体的拮抗剂。这些

7、性质使其具有中枢神经系统活性， 尤其是使其具有治疗重症抑 郁、 季节性情感障碍、 睡眠障碍、 心血管病状、 消化系统病状、 由于时差导致的失眠和疲劳、 食欲障碍和肥胖的活性等。 0005 阿戈美拉汀的制备方法和在治疗中的应用已经在欧洲专利 EP0447285 和 EP15694202 中进行了描述。 0006 鉴于该化合物的药用价值， 能够容易转移至工业规模且能以较好收率和极佳的纯 度提供阿戈美拉汀的有效方法来制备这一化合物是很重要的。 0007 专利说明书 EP0447285 描述了由 7- 甲氧基 -1- 四氢萘酮开始经八步来制备， 其平 均收率低于 30%。 0008 专利说明书 EP1

8、5694202 中， 申请人建立了一种经四步反应且可实现工业化的合 成途径， 可以以高再现性的方式获得定义明确的结晶形式的阿戈美拉汀。 0009 现有技术中制备阿戈美拉汀的方法路线如下 ： 0010 说 明 书 CN 102766063 B 3 2/4 页 4 0011 其具体步骤如下 ： 0012 一、 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙胺的制备。步骤 ： 用 7- 甲氧基 -1- 萘基乙腈为原 料， 以雷尼镍为催化剂， 高压氢气条件下制得。 0013 二、 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙胺盐酸盐的制备。步骤 ： 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙胺溶解在乙酸乙酯中，

9、通入 HCl 气体， 析出固体制得。 0014 三、 阿戈美拉汀即 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺的制备。步骤 ： 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙胺盐酸盐在乙酸乙酯中， 傅酸剂存在下， 与乙酰氯反应。 0015 上述路线工艺复杂， 步骤多， 对环境有污染， 因此研究新的合成途径， 尤其是步骤 简单， 生产操作简便， 对环境污染少的新合成途径研究目前仍然具有极其重要的意义。 发明内容 0016 本发明提供一种合成阿戈美拉汀的新方法。 0017 本发明的合成路线是在上述合成路线的基础上作了改进， 具体路线如下 ： 0018 0019 本发明的合成方法， 步骤如下

10、： 0020 步骤一、 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙酰胺的制备 ： 0021 用 7- 甲氧基 -1- 萘基乙腈为原料， 在酸性条件下加热， 后倒入到水中制得。 0022 步骤二、 N-2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙基 乙酰胺 （阿戈美拉汀） 的制备 ： 0023 步骤一得到的 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙酰胺在还原剂和路易斯酸存在的条件 下， 生成 2-(7- 甲氧基 -1- 萘基 ) 乙胺， 其在傅酸剂， 乙酰化试剂存在下， 不经提纯直接乙酰 化制得。 0024 在步骤一中， 其中所述酸为无机酸或有机酸， 选自 ： 硫酸、 硝酸、 磷酸、 醋酸， 优选浓

11、硫酸。 0025 在步骤二中， 其中述还原剂选自 ： 硼氢化钠、 硼氢化钾、 氢化锂铝， 本发明优选硼氢 化钠 ； 所述路易斯酸选自 ： 三氯化铝、 四氯化钛、 氯化镍和三氟化硼乙醚， 本发明优选三氯 化铝 ； 所述缚酸剂选自 ： 吡啶、 三乙胺， 本发明优选三乙胺 ； 所述乙酰化试剂选自 ： 乙酰氯、 说 明 书 CN 102766063 B 4 3/4 页 5 乙酸酐， 本发明优选乙酰氯。 0026 本发明的合成方法， 是在温和反应条件下进行的， 如反应温度为 0-50。 0027 本发明的优点在于 ： 0028 1、 合成路线缩短， 减少成盐步骤， 由原来的三步缩为二步 ； 0029 2

12、、 本发明制备过程中在不影响纯度情况下， 收率提高 ； 0030 3、 本发明利用水解后再还原， 避开原有的高压反应， 反应条件温和， 对设备没有特 殊要求， 更易于操作 ； 0031 4、 避免使用重金属催化剂镍， 降低了对环境的污染 ； 0032 5、 本发明避开易燃易爆气体氢气的使用， 生产和后处理操作更为安全。 附图说明 0033 图 1 为阿戈美拉汀的 1H-NMR 图谱。 0034 图 2 为阿戈美拉汀的 13C-NMR 图谱。 具体实施方式 0035 下面通过几个具体实施例进一步说明本发明， 对于实施例中涉及的具体数据和操 作等并不构成本发明要求保护范围的限制。 0036 实施例

13、 1 0037 取10ml浓硫酸于50ml的烧瓶中， 搅拌下缓慢加入7-甲氧基-1-萘基乙腈10g， 搅 拌均匀后， 控制50搅拌反应2h,TLC跟踪至反应没有起始原料， 反应完毕。 自然降温后， 缓 慢倒入到 100ml 冰水中， 后用浓氨水调节 pH 至中性偏碱， 析出固体， 过滤， 滤饼用少许水洗 涤， 烘干， 得到 9.8g 白色固体 （7- 甲氧基 -1- 萘基） 乙酰胺， 收率 89.8%， 熔点 ： 135-138。 0038 取上述 （7-甲氧基-1-萘基） 乙酰胺固体7.2g， 硼氢化钠3.2g， 三氯化铝15g， 四氢 呋喃 100ml 加入到反应瓶中， 回流反应至底物消失

14、。加入稀盐酸， 用乙酸乙酯提取 2 次， 水 层用氨水调到偏碱性， 再用乙酸乙酯提取 2 次， 合并乙酸乙酯层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤。 加入三乙胺 5ml， 在冰水浴条件下， 控制反应温度在 0左右， 缓慢滴加含有 2.4g 乙酰氯 / 乙酸乙酯溶液 ,TLC 跟踪反应至底物消失为止， 水洗 2 次， 浓缩乙酸乙酯层， 得到 7.2g 棕色 固体， 用乙醇 / 水结晶得到 5.7g 阿戈美拉汀， 纯度为 99.89%， 收率 70%， 熔点 107-109。总 收率为 63%。 0039 结构解析 0040 1H NMR(CD 3)2SO:8.0634-8.0850(t,1H),7.81

15、497.8328(d,J=8.95Hz,1H),7. 6998-7.7158(d,J=8Hz,1H),7.6149-7.6197(d,J=2.4Hz,1H),7.3265-7.3287(d,J=1.1Hz,1 H),7.2506-7.2806(m,1H),7.1615-7.1843(m,1H),3.9508(s,3H),3.3190-3.3750(m,2H),3 .1210-3.1520(m,2H),1.8426(s,3H)。 0041 13C NMR(CD 3)2SO:22.57,33.00,39.50,55.19,102.61,117.91,123.05,126.42 ,126.85,12

16、8.74,129.97,132.83,134.12,157.40,169.34。 0042 实施例 2 0043 取15ml浓硫酸于50ml的烧瓶中， 搅拌下缓慢加入7-甲氧基-1-萘基乙腈20g， 搅 拌均匀后， 控制50搅拌反应2h,TLC跟踪至反应没有起始原料， 反应完毕。 自然降温后， 缓 说 明 书 CN 102766063 B 5 4/4 页 6 慢倒入到 200ml 冰水中， 后用浓氨水调节 pH 至中性偏碱， 析出固体， 过滤， 滤饼用少许水洗 涤， 烘干， 得到 20g 白色固体 （7- 甲氧基 -1- 萘基） 乙酰胺， 收率 91.6%， 熔点 ： 135-138。 004

17、4 取上述 （7- 甲氧基 -1- 萘基） 乙酰胺固体 18g， ， 硼氢化钠 8g， 三氯化铝 37g， 四氢 呋喃 200ml 加入到反应瓶中， 回流反应至底物消失。加入稀盐酸， 用乙酸乙酯提取 2 次， 水 层用氨水调到偏碱性， 再用乙酸乙酯提取 2 次， 合并乙酸乙酯层， 用无水硫酸镁干燥， 过滤。 加入三乙胺 12ml， 在冰水浴条件下， 控制反应温度在 0左右， 缓慢滴加含有 6g 乙酰氯 / 乙 酸乙酯溶液 ,TLC 跟踪反应至底物消失为止， 水洗 2 次， 浓缩乙酸乙酯层， 得到 18.5g 棕色固 体， 用乙醇 / 水结晶得到 14.5g 阿戈美拉汀， 纯度为 99.88%，

18、 收率 71.3%， 熔点 107-109。 总收率为 65.2%。 0045 结构解析 0046 1H NMR(CD 3)2SO:8.0634-8.0850(t,1H),7.81497.8328(d,J=8.95Hz,1H),7. 6998-7.7158(d,J=8Hz,1H),7.6149-7.6197(d,J=2.4Hz,1H),7.3265-7.3287(d,J=1.1Hz,1 H),7.2506-7.2806(m,1H),7.1615-7.1843(m,1H),3.9508(s,3H),3.3190-3.3750(m,2H),3 .1210-3.1520(m,2H),1.8426(s,3H)。 0047 13C NMR(CD 3)2SO:22.57,33.00,39.50,55.19,102.61,117.91,123.05,126.42 ,126.85,128.74,129.97,132.83,134.12,157.40,169.34。 说 明 书 CN 102766063 B 6 1/2 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 102766063 B 7 2/2 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 102766063 B 8