噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途.pdf

1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201210197568.8 (22)申请日 2012.06.15 201110164375.8 2011.06.17 CN C07D 413/14(2006.01) C07D 413/10(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/422(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (73)专利权人 四川大学 地址 610065 四川省成都市武侯区一环路南 一段 24 号 专利权人 四川好医生药业集团有限公司 (72)发明人 罗有福 王震玲 魏于全 耿福能 (74)专利代理机构 成都虹桥

2、专利事务所 ( 普通 合伙 ) 51124 代理人 梁鑫 CN 1172484 A,1998.02.04, 权利要求 1, 说 明书第 19 页实施例 2, 第 4 页倒数第 1-2 行， 第 5 页第 1-10 行、 倒数第 5 行， 第 6 页第 6 行 . WO 2008/143649 A2,2008.11.27, 权利要求 1-3、 28， 说明书第 18-29 页 . Jin-Sun Kwon， 等 .“Synthesis and Biological Evaluation of Novel Substituted Pyrrolyl and Pyrazolyl Oxazolidino

3、ne Analogues” . Bull. Korean Chem. Soc. .2009, 第 30 卷 ( 第 8 期 ), 第 1895-1898 页 . 邹翠， 等 .“噁唑烷酮类化合物的定量构效关 系” . 华西药学杂志 .2007, 第 22 卷 ( 第 3 期 ), 第 255-258 页 . (54) 发明名称 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中 的用途 (57) 摘要 本发明属于医药领域， 特别涉及噁唑烷酮类 化合物及其制备抗生素药物中的用途。本发明 所要解决的技术问题是提供一类新的噁唑烷酮 类化合物， 结构如式所示， 本发明的噁唑烷酮 类化合物是在大量筛选的基础上得到的

4、新化合 物， 具有对耐药性金黄色葡萄球菌、 粪肠杆菌、 肺 炎链球菌等细菌明显抗菌活性， 且有较低的毒性 ， 为抗生素药物的开发和应用提供了新的选择。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 沈芳 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书5页 说明书32页 附图1页 (10)授权公告号 CN 102827155 B (45)授权公告日 2015.03.25 CN 102827155 B 1/5 页 2 1.噁唑烷酮类化合物， 结构如式所示 ： 其中， R5 R 8独立的为 H、 F 或 Cl ； R9、 R10、 R11独立地为 H、

5、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； R17为 C 1 C4烷基 ； R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 2.根据权利要求 1 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 5和 R7均为 H ； R6和 R8独 立的为 H 或 F ； R9、 R10、 R11独立地为 H、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 3.根据权利要求 1 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R5 R 8独立的为 H、 F 或 Cl ； R9、 R10独立地为 H ； R11为 R17为 C

6、1 C4烷基 ； R26 R 29为 H。 4.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R5R8独立的为H、 F或Cl ； R9、 R10独立地为 H ； R11为 R17为 H 或 C 1 C4烷基 ； R26 R 29为 H。 5.根据权利要求 4 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 5 R8独立的为 H 或 F ； R9、 R10独立地为 H ； 权 利 要 求 书 CN 102827155 B 2 2/5 页 3 R11为 R17为 C 1 C4烷基 ； R26 R 29为 H。 6.根据权利要求 5 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 5和 R7均

7、为 H ； R6和 R8独 立的为 H 或 F ； R9、 R10独立地为 H ； R11为 R17为 C 1 C4烷基 ； R26 R 29为 H。 7.根据权利要求 3 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 17为甲基， 结构如式所 示 ： 其中， R5 R 8独立的为 H、 F 或 Cl ； R9、 R10独立地为 H ； R11为 R26 R 29为 H。 8.根据权利要求 7 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 5 R8独立的为 H 或 F ； R9、 R10为 H ； R11为 R26 R 29为 H。 9.根据权利要求 8 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于

8、： R 5和 R7均为 H ； R6和 R8独 立的为 H 或 F ； R9、 R10为 H ； R11为 权 利 要 求 书 CN 102827155 B 3 3/5 页 4 R26 R 29为 H。 10.根据权利要求 7 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 17为甲基， R11为 结构如式所示 ： 其中， R5 R 8独立的为 H、 F 或 Cl ； R26 R 29为 H。 11.根据权利要求 10 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R5 R8独立的为 H 或 F ； R26 R 29为 H。 12.根据权利要求 11 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 5

9、和 R7均为 H ； R6和 R8 独立的为 H 或 F ； R26 R 29为 H。 13.权利要求 1 所述的噁唑烷酮类化合物， 其结构如式所示 ： 其中， R9、 R10、 R11独立的为 H、且 R9、 R10、 R11至少有一 个不为 H ； R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 14.根据权利要求 13 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 9、 R10、 R11独立的为 H、 且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 15.根据权利要求 14

10、 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 9、 R10、 R11独立地为 H、 且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 16.权利要求 13 所述的噁唑烷酮类化合物， 其结构如式所示 ： 权 利 要 求 书 CN 102827155 B 4 4/5 页 5 其中， R11为 R26 R 29独立地为 H、 F、 Cl、 Br 或羧基。 17.根 据 权 利 要 求 16 所 述 的 噁 唑 烷 酮 类 化 合 物，其 特 征 在 于 ： R 11为 R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 18.根据权利要求 17 所述的

11、噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： R 11为 R26 R 29独立地为 H。 19.根据权利要求 13 所述的噁唑烷酮类化合物， 其特征在于 ： 其结构式为 ： 20.权利要求 1 19 任一项所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐。 21.根据权利要求 20 所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐， 其特征在于 ： 所述 的盐为通式化合物可以与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草 酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙磺 酸、 羟乙磺酸、 对甲基苯磺酸、 苯磺酸、 萘磺酸、 三氟乙

12、酸或天冬氨酸生成的药学上可接受的 盐。 22.根据权利要求 21 所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐， 其特征在于 ： 所述 的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。 权 利 要 求 书 CN 102827155 B 5 5/5 页 6 23.权利要求120任一项所述的噁唑烷酮类化合物或所述的噁唑烷酮类化合物药学 上可接受的盐在制备抗生素药物中的用途。 24.权利要求 21 所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐在制备抗生素药物中的 用途。 25.药物组合物， 是由权利要求 1 20 任一项所述的噁唑烷酮类化合物或所述的噁唑 烷酮类化合物药学上可接受的盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。 26.药

13、物组合物， 是由权利要求 21 所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐添加药 学上可以接受的辅助性成分制备而成的。 27.根据权利要求 25 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 药物组合物的剂型为口服剂、 注 射剂或搽剂。 28.根据权利要求 26 所述的药物组合物， 其特征在于 ： 药物组合物的剂型为口服剂、 注 射剂或搽剂。 权 利 要 求 书 CN 102827155 B 6 1/32 页 7 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途 技术领域 0001 本发明属于医药领域， 特别涉及噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用 途。 背景技术 0002 抗生素的发现和应用是人类在 2

14、0 世纪医药领域最伟大的成就之一， 堪称人类同 疾病斗争史上的一场革命。自此， 医药领域进入了细菌所致疾病大大减少的黄金时代。然 而时至今日， 由于抗生素的广泛使用甚至滥用， 细菌的耐药性问题日益严重， 人类正在逐步 临近 “后抗生素时代” ， 抗生素的疗效正逐渐降低。 临床上已发现许多新的耐药株， 其中耐甲 氧西林的金葡菌 (MRSA)、 耐万古霉素的肠球菌 （VRE） 、 耐青霉素的肺炎链球菌 （PRSP） 等已 严重危及临床治疗， 其相关治疗药物的品种数量较少。 0003 噁唑烷酮类化合物利奈唑胺已于 2000 年在美国上市， 临床主要用于获得性肺炎、 软组织感染等， 也可用于外科感染性

15、疾病的治疗， 对骨骼、 肺部、 脑脊液等的渗透性和组织 浓度的药动学特征良好。国内外对噁唑烷酮类药物的开发属于热点领域。 发明内容 0004 本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的噁唑烷酮类化合物， 结构如式 所示 ： 0005 0006 其中， R1为 0007 R2 R 4独立的为 H 或 C1 C8烷基 ； 0008 R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C8烷基 ； 0009 R9、 R10、 R11独立的为 H、 C 1 C8烷基、 0010 R17为 H 或 C 1 C8烷基 ； 0011 R18 R 29独立的为 H 或 C1 C8烷基 ； 0012 v

16、=1 2， x=0 2， y=0 2， z=0 2。 0013 进一步的， 当 v=1， x=y=z=0， R22、 R23均为 H 时， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式 所示 ： 说 明 书 CN 102827155 B 7 2/32 页 8 0014 0015 其中， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C8烷基 ； 0016 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0017 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷基或 C1 C 4硫烷基 ； 0018 R

17、17为 H 或 C 1 C4烷基 ； 0019 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 卤素或羧基。 0020 进一步地， 上述噁唑烷酮类化合物， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C4烷基 ； 0021 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0022 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷基或 C1 C 4硫烷基 ； 0023 R17为 H 或 C 1 C4烷基 ； 0024 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 卤素或羧基。 00

18、25 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C4烷基 ； 0026 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0027 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1 C 4硫烷基 ； 0028 R17为 H 或 C 1 C4烷基 ； 0029 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 卤素或羧基。 0030 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl 或 Br ； 0031 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的

19、苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0032 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1 C 4硫烷基 ； 说 明 书 CN 102827155 B 8 3/32 页 9 0033 R17为 H 或 C 1 C4烷基 ； 0034 R26 R 29独立地为 H、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0035 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F 或 Cl ； 0036 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0037 所述的取代苯基上的取

20、代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1-C4硫烷基 ； 0038 R17为 C 1 C4烷基 ； 0039 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0040 优选的， R5 R 8独立的为 H 或 F ； 0041 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0042 所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4 烷氧基、 C1 C 4烷基或 C1 C4硫烷基， ； R17为 C1 C4烷

21、基 ； 0043 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0044 优选的， R5 R 8独立的为 H 或 F ； 0045 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0046 所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 Cl、 Br、 C1 C 4烷 氧基、 C1 C 4烷基或 C1 C4硫烷基 ； 0047 R17为 C 1 C4烷基 ； 0048 R26 R 29独立地为 H、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0049 优选的， R5和 R 7均为 H ； R6和 R8

22、独立的为 H 或 F ； 0050 R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11 至少有一个不为 H ； 0051 所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4 烷氧基、 C1 C 4烷基或 C1 C4硫烷基 ； R17为 C1 C4烷基 ； 0052 R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 0053 最优选的， R5和 R 7均为 H ； R6和 R8独立的为 H 或 F ； 0054 R9、 R10、 R11独立地为 H、且 R9、 R10、 R11至少有一个 不为 H ； 说 明 书 CN 1

23、02827155 B 9 4/32 页 10 0055 R17为 C 1 C4烷基 ； 0056 R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 0057 再进一步地， 上述噁唑烷酮类化合物， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C8烷 基 ； 0058 R9、 R10独立地为 H ； 0059 R11为 0060 R17为 H 或 C 1 C4烷基 ； 0061 R26 R 29为 H。 0062 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C4烷基 ； 0063 R9、 R10独立地为 H ； 0064 R11为 0065 R17为 H 或 C

24、 1 C4烷基 ； 0066 R26 R 29为 H。 0067 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl 或 Br ； 0068 R9、 R10独立地为 H ； 0069 R11为 0070 R17为 H 或 C 1 C4烷基 ； 0071 R26 R 29为 H。 0072 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl 或 Br ； 0073 R9、 R10独立地为 H ； 0074 R11为 0075 R17为 C 1 C4烷基 ； 0076 R26 R 29为 H。 0077 优选的， R5 R 8独立的为 H 或 F ； 0078 R9、 R10独立地为 H ； 0079

25、 R11为 0080 R17为 C 1 C4烷基 ； 0081 R26 R 29为 H。 0082 最优选的， R5和 R 7均为 H ； R6和 R8独立的为 H 或 F ； 0083 R9、 R10独立地为 H ； 说 明 书 CN 102827155 B 10 5/32 页 11 0084 R11为 0085 R17为 C 1 C4烷基 ； 0086 R26 R 29为 H。 0087 进一步的， 当 R17为甲基时， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式所示 ： 0088 0089 其中， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C4烷基 ； 0090 R9、 R10独立地

26、为 H ； 0091 R11为 0092 R26 R 29为 H。 0093 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl 或 Br ； 0094 R9、 R10独立地为 H ； 0095 R11为 0096 R26 R 29为 H。 0097 优选的， R5 R 8独立的为 H 或 F ； 0098 R9、 R10为 H ； 0099 R11为 0100 R26 R 29为 H。 0101 最优选的， R5和 R 7均为 H ； R6和 R8独立的为 H 或 F ； 0102 R9、 R10为 H ； 0103 R11为 0104 R26 R 29为 H。 0105 进一步的， 当 R1

27、7为甲基， R 11为 时， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式 III 所示 ： 0106 说 明 书 CN 102827155 B 11 6/32 页 12 0107 其中， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl、 Br 或 C1 C4烷基 ； 0108 R26 R 29为 H。 0109 优选的， R5 R 8独立的为 H、 F、 Cl 或 Br ； 0110 R26 R 29为 H。 0111 优选的， R5 R 8独立的为 H 或 F ； 0112 R26 R 29为 H。 0113 最优的， R5和 R 7均为 H ； R6和 R8独立的为 H 或 F ； 0114 R26 R 29

28、为 H。 0115 进一步的， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式所示 ： 0116 0117 其中， R9、 R10、 R11独立的为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 0118 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷基或 C1 C 4硫烷基 ； 0119 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 卤素或羧基。 0120 优选的， R9、 R10、 R11独立的为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 0121 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br

29、、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1 C 4硫烷基 ； 0122 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0123 优选的， R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 0124 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1 C 4硫烷基 ； 说 明 书 CN 102827155 B 12 7/32 页 13 0125 R26 R 29独立地为 H、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0126 优选的， R9、 R10

30、、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 0127 所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 Cl、 Br、 C1 C 4烷 氧基、 C1 C 4烷基或 C1 C4硫烷基 ； 0128 R26 R 29独立地为 H、 Cl、 Br 或羧基。 0129 优选的， R9、 R10、 R11独立地为 H、且 R9、 R10、 R11至 少有一个不为 H ； 0130 R26 R 29独立地为 H、 Cl、 Br 或羧基。 0131 最优的， R9、 R10、 R11独立地为 H、且 R9、 R10、 R11至 少有一个不为 H ；

31、0132 R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 0133 进一步的， 当 R9和 R 10均为 H 时， 上述噁唑烷酮类化合物的结构如式所示 ： 0134 0135 其中， R11为取代的苯基、 0136 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1 C 4硫烷基 ； 0137 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0138 优选的， R11为 0139 R26 R 29独立地为 H、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0140 优选的， R11为 0141 R26 R 29独立

32、地为 H、 Cl、 Br 或羧基。 0142 优选的， R11为 说 明 书 CN 102827155 B 13 8/32 页 14 0143 R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 0144 最优的， R11为 0145 R26 R 29独立地为 H。 0146 进一步的， 上述噁唑烷酮类化合物的结构式为 ： 0147 0148 本发明还提供了上述噁唑烷酮类化合物的制备方法 ： 0149 制备方法一， 合成路线为 ： 0150 说 明 书 CN 102827155 B 14 9/32 页 15 0151 制备步骤为 ： 0152 （1） 化合物 1 与苯甲醛和 Ac2O 反应， 得到

33、化合物 11 ； 0153 （2） 化合物 2 和苄胺反应， 得到化合物 3 ； 0154 （3） 化合物 3 用铁粉还原， 得到化合物 4 ； 0155 （4） 化合物 4 和苄氧羰基氯 （Cbz-Cl） 反应， 得到化合物 5 ； 0156 （5） 化合物 5 和化合物 11 反应， 得到化合物 6 ； 0157 （6） 化合物 6 用钯碳还原， 得到化合物 7 ； 0158 （7） 化合物 7 与 NaNO2和 SnCl 2反应， 得到化合物 8 ； 0159 （8） 化合物 8 和反应， 得到产物 13 ； 0160 （9） 化合物 9 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛 （DMF-

34、DMA） 反应， 得到化合物 10 ； 0161 （10） 化合物 10 和化合物 8 反应， 得到产物 14。 0162 制备方法二， 合成路线为 ： 0163 说 明 书 CN 102827155 B 15 10/32 页 16 0164 制备步骤为 ： 0165 （1） 化合物 15 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应， 得到化合物 16 ； 0166 （2） 化合物 16 和水合肼反应， 得到化合物 17 ； 0167 （3） 化合物 17 和 3,4- 二氟硝基苯 2 反应， 得到化合物 18 ； 0168 （4） 化合物 18 用钯碳还原， 得到化合物 19 ； 0169 （

35、5） 化合物 19 和苄氧羰基氯 (Cbz-Cl) 反应， 得到化合物 20 ； 0170 （6） 化合物 20 和化合物 11 在叔丁醇锂作用下发生环合反应， 得到产物 12。 0171 制备方法三， 合成路线为 ： 0172 0173 制备步骤为 ： 0174 （1） 化合物 22 和 23 反应得化合物 24 ； 0175 （2） 化合物 24 还原得化合物 25 ； 0176 （3） 化合物 25 与苄氧羰基氯 （Cbz-Cl） 反应得化合物 26 ； 0177 （4） 化合物 26 与化合物 11 在 t-BuOLi 作用下发生环合反应得式所示的产物。 0178 其中， 步骤 （1）

36、 的催化剂为常见的无机酸和有机酸， 优选的为对甲苯磺酸和盐酸 ； 步骤 （2） 的还原剂为 Fe 粉和盐酸 ； 步骤 3 反应催化剂为碳酸盐， 优选为 K2CO3。 0179 其中， 上述R9、 R10、 R11独立的为H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 说 明 书 CN 102827155 B 16 11/32 页 17 0180 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 卤素、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷基或 C1 C 4硫烷基 ； 0181 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 卤素或羧基。 0182 优选的， R9、 R10、 R

37、11独立的为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 0183 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1 C 4硫烷基 ； 0184 R26 R 29独立地为 H、 C1 C4烷基、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0185 优选的， R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 0186 所述的取代苯基上的取代基分别独立地为 H、 F、 Cl、 Br、 C1 C 4烷氧基、 C1 C4烷 基或 C1 C 4硫烷基 ； 0187 R26

38、R 29独立地为 H、 F、 Cl、 Br 或羧基。 0188 优选的， R9、 R10、 R11独立地为 H、 取代的苯基、且 R9、 R10、 R11至少有一个不为 H ； 0189 所述的取代苯基为单取代或双取代， 其取代基分别独立地为 H、 Cl、 Br、 C1 C 4烷 氧基、 C1 C 4烷基或 C1 C4硫烷基 ； 0190 R26 R 29独立地为 H、 Cl、 Br 或羧基。 0191 优选的， R9、 R10、 R11独立地为 H、且 R9、 R10、 R11至 少有一个不为 H ； 0192 R26 R 29独立地为 H、 Cl、 Br 或羧基。 0193 最优的， R9

39、、 R10、 R11独立地为 H、且 R9、 R10、 R11至 少有一个不为 H ； 0194 R26 R 29独立地为 H、 Br 或羧基。 0195 本发明上述化合物包括了它们的同位素化合物、 外消旋体、 旋光活性异构体、 多晶 型形式或其混合物。 0196 本发明还提供了本发明所提供的上述噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐。其 中， 所述的盐为本发明上述噁唑烷酮类化合物与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 甲 酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味 酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 羟乙磺酸、 对甲基苯磺酸

40、、 苯磺酸、 萘磺酸、 三氟乙酸或天冬氨酸生成的 药学上可接受的盐。优选的为上述噁唑烷酮类化合物的盐酸盐或甲磺酸盐， 最优选的为盐 说 明 书 CN 102827155 B 17 12/32 页 18 酸盐。 0197 本发明还提供了本发明化合物的前药， 依据本发明， 前药是上述化合物的衍生物， 它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性， 但是在给药后， 在生理条件下 （例如通过代 谢、 溶剂分解或另外的方式） 被转化成相应的生物活性形式。 0198 本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的水合物。 0199 本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物在制备抗生素药物中的用途。 0200

41、本发明还提供一种药物组合物， 是由本发明提供的上述噁唑烷酮类化合物添加药 学上可以接受的辅助性成分制备而成的。 本发明提供的的噁唑烷酮类化合物结构如式 所示。 0201 上述药物组合物可为口服剂型、 注射剂型、 搽剂剂型等剂型。 0202 实验结果显示本发明提供的上述噁唑烷酮衍生物整体具有明显的抗菌效果， 毒性 整体明显低于利奈唑胺， 且部分化合物活性优于利奈唑胺， 具备更好的临床应用前景。 0203 本发明的有益效果为 ： 本发明的噁唑烷酮类化合物是在创造性的结构设计和大量 筛选的基础上得到的新化合物， 对耐药性金黄色葡萄球菌、 粪肠杆菌、 肺炎链球菌等敏感或 对耐药革兰氏阳性菌具有明显抗菌

42、活性， 毒性更低， 为抗生素药物的开发和临床应用提供 了新的选择。 附图说明 0204 图 1、 10mg/kg 剂量组试验结果。 0205 图 2、 5mg/kg 剂量组试验结果。 具体实施方式 0206 以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明， 而不是以 任何方式来限制本发明。 0207 表 1 新型噁唑烷酮类化合物结构 说 明 书 CN 102827155 B 18 13/32 页 19 0208 说 明 书 CN 102827155 B 19 14/32 页 20 0209 0210 实施例 1 中间体 (S)-N-(2- 乙酰氧基 -3- 氯丙烷 ) 乙酰胺 （

43、11） 的制备 0211 0212 量取 (S)- 环氧氯丙烷 42.26mL(540mmol)， 加入 250mL 乙醇， 搅拌下加入 57mL 氨 水， 然后加入 56.5mL 苯甲醛， 有白色固体生成， 短时间内消失， 室温下继续搅拌 20 小时， 旋干反应液后， 加入 81.7mL 浓盐酸， 室温搅拌 2 小时。旋干溶剂， 用乙醇重结晶， 置入冰 箱冷却析晶， 次日过滤， 得到 53.6g(S)-1- 氨基 -3- 氯 -2- 丙醇盐酸盐白色粉末。称取 53.6g(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐 （281mmol） ， 用165mL （2050mmol） 吡啶溶解， 室温下 缓

44、慢滴加乙酸酐 （Ac2O） 106mL（1123mmol） ， 90 分钟滴毕。搅拌过夜， 旋干溶剂后， 用稀盐酸 溶液调 pH 至酸性， 二氯甲烷萃取三次， 弃水层， 旋干二氯甲烷后， 用乙酸乙酯 ： 正庚烷 =1:3 重结晶， 得到白色晶体 50.2g。两步反应总收率 47.98%。 0213 1H-NMR(400MHz,CDCl 3):5.78(br,s,1H),5.11-5.08(m,1H),3.69(dd,J 12Hz,J 4.4Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.55-3.48(m,1H)。 0214 ESI-MS m/z(M+H+):194.14。 0215 实施例

45、 2 N- 苄基 -2- 氟 -4- 硝基苯胺 （3） 的制备 0216 0217 量取 3,4- 二氟硝基苯 50g（34.5mL， 14.3mmol） 、 苄胺 44.6mL（408.6mmol） ， 加入 600mL 乙腈后， 再加入 N,N- 二异丙基乙基胺 （DIPEA） 82.3mL（471.5mmol） ， 缓慢升温至回 流。经过实时 TLC 监测反应， 回流 5 小时基本反应完毕， 停止加热， 冷却至室温， 有无色透明 晶体析出， 待基本不再有固体析出后过滤， 旋干滤液得黄色固体， 用乙醇重结晶得到黄色晶 体， 干燥后称重 72.5g， 收率 93.7%。 0218 1H-NM

46、R(400MHz,CDCl 3):7.93(m,2H),7.36(m,5H),6.63(t,J 8.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.07(broad s,3H)。 0219 实施例 3 N-(2- 氟 -4- 氨基苯基 )-N- 苄基胺 （4） 的制备 0220 0221 称取 60g（243.7mmol） 中间体 N- 苄基 -2- 氟 -4- 硝基苯胺 （3） ， 加入 600mL 乙醇 做溶剂， 缓慢升温至回流， 加入 60mL 浓盐酸后， 固体基本溶解完全。分批次加入铁粉 55g （974.6mmol） ， 一小时内加完。铁粉加毕， 继续回流 5 小时， 基本反应完全。停止反

47、应， 冷却 至室温， 用饱和 Na2CO3溶液调 pH 至 89， 过滤后， 旋去乙醇， 水层用乙酸乙酯萃取， 乙酸乙酯 说 明 书 CN 102827155 B 20 15/32 页 21 层用10%稀盐酸溶液反萃取后， 弃乙酸乙酯层， 酸水层用NaOH溶液调至碱性， 再用乙酸乙酯 萃取， 弃水层， 乙酸乙酯层干燥， 旋干得深褐色油状物 47g， 收率 89.2%。 0222 实施例 4 中间体 (S)-N-(2- 乙酰氧基 -3- 氯丙烷 ) 乙酰胺 （5） 的制备 0223 0224 将上一步得到的产品 N-(2- 氟 -4- 氨基苯基 )-N- 苄基胺 （4） 7g（217.3mmol

48、） 溶 于 500mL 二氯甲烷后， 加入 60g K2CO3（434.6mmol） ， 冰浴下搅拌 10 分钟， 缓慢滴加苄氧羰 基氯 （Cbz-Cl） 92mL（652mmol） ， 1 个小时滴毕， 升温至室温， 反应完毕后， 加入 200mL 水于反 应液中， 搅拌一个小时， 分液， 二氯甲烷层依此用 10% 稀盐酸溶液和 NaHCO3溶液洗涤， 二氯 甲烷层干燥， 旋干得到淡黄色油状物， 柱层析纯化得到白色固体 80g， 收率 76.2%.。 0225 1H-NMR(400MHz,CDCl 3):6.73-7.36(m,19H),5.16(m,4H),4.74(d,J 2.4Hz,1

49、H)。 0226 实施例 5 中间体 （6） 的制备 0227 0228 称量 80g 化合物 （5） (165.1mmol) 和叔丁醇锂 （t-BuOLi） 39.7g（495.3mmol） ， 加入 300mL 重蒸的四氢呋喃 （THF） ， 氮气置换瓶内空气， 冰浴下搅拌 15 分钟， 加入 13.4mL （330.2mmol）甲醇， 搅拌 15 分钟后加入 80mL THF 溶解好的化合物 (S)-N-(2- 乙酰氧 基 -3- 氯丙烷 ) 乙酰胺 （11） 的溶液， 加毕， 自然升温至室温搅拌过夜， 反应结束， 加入 19mL （330.2mmol） 乙酸于反应液中， 搅拌 5 分钟后， 反应液直接加入 400mL 水和 400mL 二氯甲烷 分液， 用二氯甲烷萃取三次， 合并二氯甲烷层， Na2SO4干燥， 旋干， 柱层析纯化得到无色油状 物， 用石油醚研磨后析出固体， 真空过滤干燥得到 37.8g 白色固体， 收率 51.1%。 0229 1H-NMR(400MHz,CDCl 3