3612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸的制剂.pdf

1、10申请公布号CN104168890A43申请公布日20141126CN104168890A21申请号201380014510822申请日2013012561/590,47920120125US61/651,21820120524US61/691,89820120822US61/708,69120121002USA61K9/16200601A61K9/20200601A61K9/28200601C07D213/75200601C07D405/12200601C07D405/14200601A61K31/44320060171申请人沃泰克斯药物股份有限公司地址美国马萨诸塞72发明人MJ沃维基斯7

2、4专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人袁志明54发明名称3612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸的制剂57摘要本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物1，即3612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸，以及至少一种选自填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的赋形剂，所述组合物适于供对其有需要的患者口服以治疗诸如囊性纤维化的CFTR介导的疾病。本发明还公开了制备包含化合物1的药物组合物的工艺。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091686PCT国际申请的申请数据

3、PCT/US2013/0231002013012587PCT国际申请的公布数据WO2013/112804EN2013080151INTCL权利要求书14页说明书75页附图22页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书14页说明书75页附图22页10申请公布号CN104168890ACN104168890A1/14页21一种口服片剂，包含A化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II和/或化合物1HCL盐形式A；B填充剂；C崩解剂；D表面活性剂；E润滑剂；和F粘合剂或助流剂中的至少一种。2根据权利要求1所述的片剂，其中化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II和/或化合物1HCL

4、盐形式A以约25MG至约500MG范围内的量存在于所述片剂中。3根据权利要求1所述的片剂，其中化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II和/或化合物1HCL盐形式A在所述片剂中的量按所述片剂的重量计在约15重量至75重量的范围内。4根据权利要求1所述的片剂，其中化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II和/或化合物1HCL盐形式A在所述片剂中的量按所述片剂的重量计在约40重量至约70重量的范围内。5根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方6根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A2/14页37根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方8根据权利要求1所述的片剂，具有以

5、下配方权利要求书CN104168890A3/14页49根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方10根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A4/14页511根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方12根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方13根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A5/14页614根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方15根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A6/14页716根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方17根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A

6、7/14页818根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方19根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A8/14页920根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方21根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A9/14页1022根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方23根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A1010/14页1124根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方25根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A1111/14页1226根据权利要求1所述的片剂，具有以下配方27根据

7、权利要求1所述的片剂，具有以下配方权利要求书CN104168890A1212/14页1328根据权利要求1所述的片剂，其中所述片剂还包含至少一种另外的治疗剂。29根据权利要求28所述的片剂，其中所述另外的治疗剂为CFTR调节剂。30根据权利要求29所述的片剂，其中所述CFTR调节剂为CFTR增效剂。31根据权利要求29所述的片剂，其中所述CFTR调节剂为N5羟基2,4二叔丁基苯基4氧代1H喹啉3甲酰胺。32根据权利要求1所述的片剂，其中化合物1呈形式I，其特征在于在使用CUK辐射得到的X射线粉末衍射图中在152至156度、161至165度和143至147度的一个或多个峰。33根据权利要求32所

8、述的片剂，其中化合物1形式I的特征在于在154、163和145度的一个或多个峰。34根据权利要求1所述的片剂，其中化合物1呈形式I，其特征在于基本上与图1类似的衍射图案。35根据权利要求1所述的片剂，其中化合物1呈形式I，其特征在于基本上与图2类似的衍射图案。36一种治疗患者疾病或减轻所述疾病严重性的方法，包括向所述患者施用权利要求1所述的片剂，其中所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、男性不育症、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲菌病ABPA、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血纤溶缺陷、蛋白C缺乏症、1型遗传性血管性水肿

9、、脂质加工缺陷、家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无脂蛋白血症、溶酶体贮积症、I细胞病/假性赫尔勒综合征、粘多糖症、桑德霍夫/泰萨克斯病、克纳综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、聚糖病CDG1型、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症DI、神经生长性DI、肾性DI、夏马图综合权利要求书CN104168890A1313/14页14征、佩梅病、神经变性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍、亨廷顿病、I型脊髓小脑性共济

10、失调、脊髓与延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、肌强直性营养不良、海绵状脑病、遗传性克雅病、法布里病、施特劳斯综合征、COPD、干眼病、斯耶格伦氏综合征、骨质疏松症、骨质减少、戈勒姆综合征、氯离子通道病变、先天性肌强直、巴特综合征III型、登特病、过度惊跳症、癫痫症、过度惊跳症、溶酶体贮存病、安格曼综合征、原发性纤毛运动障碍PCD、纤毛结构和/或功能遗传障碍、具有左右转位的PCD、没有左右转位或纤毛发育不良的PCD。37根据权利要求36所述的方法，其中所述疾病为囊性纤维化、肺气肿、COPD或干眼病。38根据权利要求36所述的方法，其中所述疾病为囊性纤维化，其中所述患者具有F508D

11、ELCFTR突变。39根据权利要求38所述的方法，其中所述患者为F508DEL纯合的。40根据权利要求38所述的方法，其中所述患者为F508DEL杂合的。41根据权利要求36所述的方法，其中所述方法包括施用另外的治疗剂。42根据权利要求41所述的方法，其中所述治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR增效剂或营养剂。43根据权利要求41所述的方法，其中所述另外的治疗剂为N5羟基2,4二叔丁基苯基4氧代1H喹啉3甲酰胺。44一种试剂盒，包含权利要求1所述的片剂，和单独的治疗剂或其药物组合物。45根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述化合物1呈形式I。46根据权利要求4

12、4所述的试剂盒，其中所述治疗剂为化合物1之外的囊性纤维化纠正剂。47根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述治疗剂为囊性纤维化增效剂。48根据权利要求44所述的试剂盒，其中所述治疗剂为N5羟基2,4二叔丁基苯基4氧代1H喹啉3甲酰胺。49根据权利要求44所述的试剂盒，其中权利要求1所述的片剂和所述治疗剂在单独的容器中。50根据权利要求49所述的试剂盒，其中所述单独的容器为瓶子。51根据权利要求49所述的试剂盒，其中所述单独的容器为小瓶。52根据权利要求49所述的试剂盒，其中所述单独的容器为泡罩包装。53一种用于制备包含化合物1的片剂的连续工艺，包括以下步骤A在共混机中混合化合物1、填充剂和崩解剂

13、以形成共混物；B用水、粘合剂和表面活性剂制备制粒液；C在添加得自步骤B的所述制粒液的同时将得自步骤A的所述共混物喂入连续双螺杆制粒机以产生颗粒；D对得自步骤C的所述颗粒进行干燥和研磨；E将得自步骤D的研磨后的颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂共混以形成共混物；F将得自步骤D的所述共混物压成片剂；以及G对得自步骤E的所述片剂进行包衣。权利要求书CN104168890A1414/14页1554根据权利要求53所述的工艺，其中化合物1呈形式I。权利要求书CN104168890A151/75页163612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸的制剂技术领域0001本发明涉及包

14、含3612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸化合物1的药物组合物，用于制造此类组合物的方法以及用于施用包含其的药物组合物的方法。背景技术0002CFTR是在多种细胞类型，包括吸收和分泌上皮细胞中表达的CAMP/ATP介导的阴离子通道，在这些细胞中其调节跨膜的阴离子通量以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常运作对于保持电解质在整个身体包括呼吸和消化组织中的运输至关重要。CFTR由大约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白质，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合域。两个跨膜结构域由大的、极性、调节性R

15、结构域连接，所述R结构域具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。0003编码CFTR的基因已被鉴定和测序参见GREGORY,RJETAL1990NATURE347382386GREGORY,RJ等人，1990年，自然，第347卷，第382386页；RICH,DPETAL1990NATURE347358362RICH,DP等人，1990年，自然，第347卷，第358362页，RIORDAN,JRETAL1989SCIENCE24510661073RIORDAN,JR等人，1989年，科学，第245卷，第10661073页。该基因的缺陷引起CFTR突变，从而导致囊性纤维化“CF”，囊性纤维化是

16、人类中最常见的致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响着大约每2,500个婴儿中的一个。在一般的美国人口中，高达1000万人带有单拷贝的缺陷基因而没有明显的不良影响。相比之下，带有双拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病。0004在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸道上皮细胞中内源性表达的CFTR中的突变导致顶端阴离子分泌减少，从而造成离子和流体运输不平衡。所生成的阴离子运输减少有助于增强肺部的粘液积聚和伴随的微生物感染，这最终导致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不进行治疗将导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育并

17、且在患有囊性纤维化的女性当中生育率下降。与双拷贝CF相关基因的严重影响形成对照，带有单拷贝CF相关基因的个体呈现对霍乱和对由于腹泻造成的脱水的耐受性增加，这也许可以解释在人口中存在相对高频率的CF基因。0005对CF染色体的CFTR基因的序列分析揭示了许多引起疾病的突变CUTTING,GRETAL1990NATURE346366369CUTTING,GR等人，1990年，自然，第346卷，第366369页；DEAN,METAL1990CELL61863870DEAN,M等人，1990年，细胞，第61卷，第863870页；以及KEREM,BSETAL1989SCIENCE24510731080K

18、EREM,BS等人，1989年，科学，第245卷，第10731080页；KEREM,BSETAL1990PROCNATLACADSCIUSA8784478451KEREM,BS等人，1990年，美国国家科学院院刊，第87卷，说明书CN104168890A162/75页17第84478451页。迄今为止，据科学和医学文献报导，已在CF基因中鉴定出超过1000种引起疾病的突变。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且一般称为F508DELCFTR。这种突变出现在约70的囊性纤维化病例中并且与严重的疾病相关。其他突变包括R117H和G551D。0006F508DELCFTR

19、的第508位残基缺失阻止初生蛋白质的正确折叠。这导致突变蛋白质不能离开ER和运输到质膜。因此，存在于膜中的通道数目远少于在表达野生型CFTR的细胞中观察到的数目。除了运输受损，突变还导致通道门控缺陷。膜中的通道数目减少和门控缺陷一起导致阴离子跨上皮细胞运输减少，从而造成离子和流体运输缺陷。QUINTON,PM1990,FASEBJ427092727QUINTON,PM，1990年，美国实验生物学联合会杂志，第4卷，第27092727页。然而，研究显示，膜中的F508DELCFTR数目减少为功能性的，尽管少于野生型CFTR。DALEMANSETAL1991,NATURELOND354526528

20、DALEMANS等人，1991年，自然伦敦，第354卷，第526528页；DENNING等人，见上；PASYKANDFOSKETT1995,JCELLBIOCHEM2701234750PASYK和FOSKETT，1995年，细胞生物学杂志，第270卷，第1234712350页。除了F508DELCFTR外，造成运输、合成和/或通道门控缺陷的CFTR中的其他致病突变可被上调或下调，以改变阴离子分泌并改变疾病进展和/或严重性。0007虽然CFTR除了阴离子之外也运输多种分子，但很明显，该作用阴离子的运输代表了运输离子和水通过上皮细胞的重要机制中的一个要素。其他要素包括上皮细胞的NA通道、ENAC、

21、NA/2CL/K共转运蛋白、NAKATP酶泵，以及负责摄取氯离子进入细胞的基底外侧膜K通道。0008这些要素共同起效以实现经其在细胞内的选择性表达和定位跨上皮细胞定向运输。氯吸收通过存在于顶端膜上的ENAC和CFTR以及在细胞的基底外侧表面上表达的NAKATP酶泵和CL通道的协调活性而发生。氯从腔侧的继发性主动转运导致氯在细胞内积聚，这些氯然后可经CL通道被动离开细胞，从而造成矢量运输。NA/2CL/K共转运蛋白、NAKATP酶泵和基底外侧膜K通道在基底外侧表面上的排列，并且在腔侧上的CFTR协调氯经腔侧上的CFTR的分泌。因为水自身可能从未主动转运，所以其跨上皮细胞的流动取决于钠和氯的总体流

22、动产生的微小经上皮的渗透梯度。0009如上所述，据信F508DELCFTR的第508位残基缺失阻止初生蛋白质的正确折叠，从而导致这种突变蛋白质不能离开ER和运输至质膜。因此，在质膜上存在数量不足的成熟蛋白质，并且在上皮组织内的氯转运显著减少。事实上，已经表明，ATP结合盒ABC转运蛋白通过ER机构进行的有缺陷的内质网ER处理的这种细胞现象不仅是CF疾病的潜在基础，而且是多种其他孤立性和遗传性疾病的潜在基础。ER机构可能发生故障的两种方式是通过失去与蛋白质的ER输出的偶合从而导致降解，或者通过这些有缺陷的/错误折叠的蛋白质的ER积聚ARIDORM,ETAL,NATUREMED,57,PP7457

23、511999ARIDORM等人，自然医学，第5卷第7期，第745751页，1999年；SHASTRY,BS,ETAL,NEUROCHEMINTERNATIONAL,43,PP172003SHASTRY,BS等人，国际神经化学，第43卷，第17页，2003年；RUTISHAUSER,J,ETAL,SWISSMEDWKLY,132,PP2112222002RUTISHAUSER,J等人，瑞士医学周刊，第132卷，第211222页，2002年；MORELLO,JPETAL,TIPS,21,PP4664692000MORELLO,JP等人，药理科学趋势，第21卷，第466469说明书CN1041688

24、90A173/75页18页，2000年；BROSSP,ETAL,HUMANMUT,14,PP1861981999BROSSP等人，人类突变，第14卷，第186198页，1999年。0010盐形式的化合物1在国际PCT公布WO2007056341中公开，该化合物作为CFTR活性的调节剂并因此作为CFTR介导的疾病诸如囊性纤维化的有用治疗。基本上结晶并且不含盐的化合物1形式I在2008年12月4日提交的美国已公布的专利申请US20090170905中有所公开。化合物1形式II和化合物1的HCL盐形式A在2011年4月7日提交的美国已公布的专利申请US20110263654中有所公开。所有专利申请以

25、全文引用方式并入本文。0011作为与IVACAFTORN5羟基2,4二叔丁基苯基4氧代1H喹啉3甲酰胺组合的一部分的化合物1已被美国食品和药物监督管理局FDA授予用于治疗囊性纤维化的突破性疗法认定，它是在提交本申请时仅有的两个此类授予中的一个另一个为IVACAFTOR。这表明对于通过对症治疗而对囊性纤维化的原因进行有效治疗存在显著的尚未满足的需求。另外，经FDA批准的药物的共同挑战是对于有需要的患者而言有时无药可用。因此，对于目前公开的化合物1制剂以及以连续和受控的方式制备其的工艺存在明显尚未满足的需求。发明内容0012本发明涉及包含3612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3

26、甲基吡啶2基苯甲酸化合物1的药物组合物、药物制剂和固体剂型，化合物1具有以下结构00130014在一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0015A化合物1；0016B填充剂；0017C崩解剂；0018D表面活性剂；0019E润滑剂；和0020F助流剂或粘合剂。0021在其他实施例中，化合物1为其基本上结晶的固体形式中的一种。在一个实施例中，化合物1为基本上结晶的形式I化合物1形式I。在一个实施例中，化合物1为基本上结晶的形式II化合物1形式II。在一个实施例中，化合物1为基本上结晶的HCL盐形式化合物1的HCL盐形式A。应当理解，如全文所用的术语“化合物1”除了其他形式包括非结晶形式之

27、外包括以下固态形式化合物1形式I、化合物1形式II和/或化合物1的HCL盐形式A。0022在一些实施例中，药物组合物包含25MG至400MG。在一些实施例中，药物组合物包含25MG化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含50MG化合物1。在一些实施例中，药说明书CN104168890A184/75页19物组合物包含100MG化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含125MG化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含150MG化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含200MG化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含250MG化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含300MG化合物1。在一些实施例中

28、，药物组合物包含400MG化合物1。0023在一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00240025在一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物002600270028在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0029说明书CN104168890A195/75页200030在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00310032在另一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0033说明书CN104168890A206/75页210034在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00350036在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物

29、组合物00370038在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0039高剪切颗粒共混物W/W化合物1形式I60微晶纤维素20甘露醇13交联羧甲基纤维素钠2聚乙烯吡咯烷酮4月桂基硫酸钠1说明书CN104168890A217/75页22片剂组合物W/W高剪切颗粒共混物83微晶纤维素14交联羧甲基纤维素钠2硬脂酸镁10040在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00410042在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物004300440045在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0046说明书CN104168890A228/75页230047

30、在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00480049在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0050说明书CN104168890A239/75页240051在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00520053在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0054说明书CN104168890A2410/75页250055在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00560057在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0058说明书CN104168890A2511/75页260059在另一个实施例中，本发明提供了包

31、含以下组分的药物组合物0060高剪切颗粒共混物W/W化合物1形式I或形式II61微晶纤维素203甘露醇132交联羧甲基纤维素钠2聚乙烯吡咯烷酮27月桂基硫酸钠07片剂组合物W/W高剪切颗粒共混物83微晶纤维素14交联羧甲基纤维素钠2硬脂酸镁10061在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0062说明书CN104168890A2612/75页2700630064在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物00650066在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0067说明书CN104168890A2713/75页280068在另一个实施例中，本发明提供了包

32、含以下组分的药物组合物006900700071在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物0072说明书CN104168890A2814/75页290073在另一方面，本发明提供了片剂形式的药物组合物，所述片剂包含化合物1，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂以及它们的任何组合，其中片剂在约30分钟内具有至少约50的溶出度。在另一个实施例中，溶出速率在约30分钟内为至少约75。在另一个实施例中，溶出速率在约30分钟内为至少约90。0074在另一个方面，本发明提供了由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含含有化合物1的粉末共混物

33、或颗粒；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中片剂的硬度为至少约5KPKP千磅；1KP98N。在另一个实施例中，片剂在400转后的目标脆碎度小于10。在另一个方面，本发明提供了由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含含有化合物1形式II、化合物1的粉末共混物或颗粒；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中片剂的硬度为至少约5KPKP千磅；1KP98N。在另一个实施例中，片剂在400转后的目标脆碎度小于10。0075在另一个方面，本发明提供了还包含另外的治疗剂的如本文所述

34、的药物组合物。在一些实施例中，另外的治疗剂为N5羟基2,4二叔丁基苯基4氧代1H喹啉3甲酰胺。0076在另一个方面，本发明提供了治疗哺乳动物中CFTR介导的疾病的方法，包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，CFTR介导的疾病为囊性纤维化、肺气肿、COPD或骨质疏松。在其他实施例中，CFTR介导的疾病为囊性纤维化。该方法还可包括施用另外的治疗剂，其中在一些实施例中，另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR增效剂或营养剂。在另一个实施例中，另外的治疗剂为N5羟基2,4二叔丁基苯基4氧代1H喹啉3甲酰胺。在另一个实施例中，患者具有F50

35、8DELCFTR突变。在另一个实施例中，患者对于F508DEL是纯合的。在另说明书CN104168890A2915/75页30一个实施例中，患者对于F508DEL是杂合的。0077在另一个方面，本发明的特征在于包含本发明的片剂和单独的治疗剂或其药物组合物的试剂盒。在另一个实施例中，片剂中的化合物1呈形式I。在另一个实施例中，治疗剂为化合物1之外的囊性纤维化纠正剂。在另一个实施例中，治疗剂为囊性纤维化增效剂。在另一个实施例中，治疗剂为N5羟基2,4二叔丁基苯基4氧代1H喹啉3甲酰胺。在另一个实施例中，片剂和治疗剂处于单独的容器中。在另一个实施例中，单独的容器为瓶子。在另一个实施例中，单独的容器为

36、小瓶。在另一个实施例中，单独的容器为泡罩包装。0078在另一个方面，本发明提供了通过辊压工艺制备本文所述的药物组合物的工艺，包括以下步骤筛选并称取化合物1和赋形剂；将化合物1和赋形剂共混适当量的时间；将共混物辊压成带状物并将该带状物磨成颗粒；将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间；将共混物压成片剂；对片剂进行包衣；以及任选地在一个或两个片剂表面上印刷字母图案。0079在另一个方面，本发明提供了通过高剪切制粒工艺制备本文所述的药物组合物的工艺，包括以下步骤筛选并称取化合物1和赋形剂；在添加含有表面活性剂和粘合剂的制粒流体的同时以合适的混合速度使化合物1和赋形剂混合适当量的时间并将混合物切碎成颗粒

37、；干燥颗粒；将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间；将共混物压成片剂；对片剂进行包衣；以及任选地在一个或两个片剂表面上印刷字母图案。0080在另一个方面，本发明提供通过双螺杆湿法制粒工艺制备本文所述的药物组合物的连续或半连续工艺，包括以下步骤筛选并称取化合物1和赋形剂；将化合物1和赋形剂在共混机中混合，并且在添加含有表面活性剂和粘合剂的制粒流体的同时以合适的速率使共混物进料至连续制粒机中持续适当量的时间，并将混合物切碎成颗粒；干燥颗粒；将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间；将共混物压成片剂；对片剂进行包衣；以及任选地在一个或两个片剂表面上印刷字母图案。附图说明0081图1是由化合物1形式I的

38、单个晶体结构计算的X射线衍射图。0082图2是化合物1形式I的实际X射线粉末衍射图。0083图3是化合物1形式II的X射线粉末衍射图。0084图4提供选自下列的化合物1形式II的X射线衍射图00851化合物1形式II，甲醇溶剂化物；00862化合物1形式II，乙醇溶剂化物；00873化合物1形式II，丙酮溶剂化物；00884化合物1形式II，2丙醇溶剂化物；00895化合物1形式II，乙腈溶剂化物；00906化合物1形式II，四氢呋喃溶剂化物；00917化合物1形式II，乙酸甲酯溶剂化物；00928化合物1形式II，2丁酮溶剂化物；00939化合物1形式II，甲酸乙酯溶剂化物；以及说明书CN1

39、04168890A3016/75页31009410化合物1形式II，2甲基四氢呋喃溶剂化物。0095图5提供了化合物1形式II甲醇溶剂化物的X射线衍射图。0096图6提供了化合物1形式II乙醇溶剂化物的X射线衍射图。0097图7提供了化合物1形式II丙酮溶剂化物的X射线衍射图。0098图8提供了化合物1形式II2丙醇溶剂化物的X射线衍射图。0099图9提供了化合物1形式II乙腈溶剂化物的X射线衍射图。0100图10提供了化合物1形式II四氢呋喃溶剂化物的X射线衍射图。0101图11提供了化合物1形式II乙酸甲酯溶剂化物的X射线衍射图。0102图12提供了化合物1形式II2丁酮溶剂化物的X射线衍

40、射图。0103图13提供了化合物1形式II甲酸乙酯溶剂化物的X射线衍射图。0104图14提供了化合物1形式II2甲基四氢呋喃溶剂化物的X射线衍射图。0105图15是化合物1形式II丙酮溶剂化物的差示扫描量热DSC曲线。0106图16是化合物1形式II丙酮溶剂化物的热重分析TGA图线。0107图17是基于单晶X射线分析的化合物1形式II丙酮溶剂化物的构象图。0108图18是化合物1的HCL盐形式A的二聚体的构象图。0109图19是由晶体结构计算的化合物1的HCL盐形式A的X射线衍射图。0110图20是化合物1的1HNMR光谱。0111图21是化合物1的HCL盐的1HNMR光谱。0112图22是化

41、合物1形式I的差示扫描量热DSC曲线。0113图23是基于单晶X射线分析的化合物1形式I的构象图。0114图24是基于单晶X射线分析的化合物1形式II丙酮溶剂化物的构象图。0115图25是化合物1形式II丙酮溶剂化物的固态13CNMR光谱150KHZ自旋。0116图26是化合物1形式II丙酮溶剂化物的固态19FNMR光谱125KHZ自旋。0117图27是由晶体结构计算的化合物1的HCL盐形式A的X射线衍射图。0118图28是曲线图，示出了通过高剪切制粒HSG工艺和双螺杆湿法制粒TSWG工艺制备的片剂的化合物1PH梯度溶出曲线LOD表示干燥失重，这是限定粉末/颗粒中的含水量的测量。具体实施方式0

42、119定义0120如本文所用，“CFTR”表示囊性纤维化跨膜传导调节因子。0121如本文所用，“F508”或“F508DEL”是CFTR蛋白质内的具体突变。该突变是包含氨基酸苯丙氨酸的密码子的三个核苷酸在位置508处的缺失，从而产生不含该特定苯丙氨酸的CFTR蛋白质。0122如本文所用，对于特定突变例如F508DEL是“纯合的”患者在两个等位基因上具有相同的突变。0123如本文所用，对于特定突变例如F508DEL是“杂合的”患者在一个等位基因上具有该突变，而在另一个等位基因上具有不同的突变。0124如本文所用，术语“CFTR纠正剂”是指增加或诱导细胞表面功能性CFTR蛋白质的说明书CN1041

43、68890A3117/75页32量从而导致功能活性增加的化合物。0125如本文所用，术语“CFTR增效剂”是指增加或诱导位于细胞表面的CFTR蛋白质的通道活性从而导致功能活性增加的化合物。0126如本文所用，术语“活性药物成分”或“API”是指生物活性化合物。示例性的API包括3612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸化合物1。0127术语“固体形式”和相关术语在本文中用于指代3612,2二氟苯并D1,3二氧杂环戊烯5基环丙烷甲酰胺基3甲基吡啶2基苯甲酸化合物1时是指包含了非主要处于液态或气态的化合物1的固体形式，例如晶体等等。0128如本文所用，术语“基本

44、上无定形的”是指在其分子位置中具有很少或不具有长距秩序排列的固体材料。例如，基本上无定形的材料具有低于约15的结晶度例如低于约10的结晶度或低于约5的结晶度。还应注意，术语“基本上无定形的”包括描述语“无定形的”，其是指不具有0结晶度的材料。0129如本文所用，术语“基本上结晶的”如在短语基本上结晶的化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1的HCL盐形式A中是指在其分子位置中主要具有长距秩序排列的固体材料。例如，基本上结晶的材料具有大于约85的结晶度例如大于约90的结晶度或大于约95的结晶度。还应注意，术语“基本上结晶的”包括描述语“结晶的”，其是指具有100结晶度的材料。0130本文所用的

45、术语“结晶的”和相关术语当用于描述物质、组分、产物或形式时是指该物质、组分或产物通过X射线衍射测定为基本上结晶的。参见例如REMINGTONTHESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY,21STED,LIPPINCOTTWILLIAMSWILKINS,BALTIMORE,MD2003雷明顿药剂学科学与实践，第21版，利平科特威廉斯威尔金斯出版公司，马里兰州巴尔的摩，2003年；THEUNITEDSTATESPHARMACOPEIA,23RDED,184318441995美国药典，第23版，第18431844页，1995年。0131如本文所用，术语“组合物”通常是指两种或更多种

46、组分的组合物，所述组分通常为一种或多种药物例如，一种药物例如化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1的HCL盐形式A和一种或多种药物赋形剂。0132如本文所用，术语“固体剂型”通常是指药物组合物，当用于经口施用模式时其包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合。0133如本文所用，“赋形剂”包括药物组合物中的功能性和非功能性成分。0134如本文所用，“崩解剂”是水合药物组合物并有助于片剂分散的赋形剂。如本文所用，“稀释剂”或“填充剂”是为药物组合物增添膨松度的赋形剂。0135如本文所用，“表面活性剂”是赋予药物组合物增强

47、的溶解性和/或润湿性的赋形剂。0136如本文所用，“粘合剂”是赋予药物组合物增强的内聚力或拉伸强度例如硬度的赋形剂。0137如本文所用，“助流剂”是赋予药物组合物增强的流动性的赋形剂。说明书CN104168890A3218/75页330138如本文所用，“着色剂”是赋予药物组合物所需的颜色的赋形剂。着色剂的例子包括可商购获得的颜料，诸如FDCBLUE1铝色淀、FDCBLUE2、其他FDCBLUE颜色、二氧化钛、氧化铁和/或其组合。在一个实施例中，本发明提供的药物组合物为紫色的。0139如本文所用，“润滑剂”是加入到压成片剂的药物组合物中的赋形剂。润滑剂有助于将颗粒压成片剂并使药物组合物的片剂从

48、模压机中脱模。0140如本文所用，“立方厘米”和“CC”可互换地用于表示体积的单位。注意，1CC1ML。0141如本文所用，“千磅”和“KP”可互换使用并表示力的度量，其中1KP约98牛顿。0142如本文所用，“脆碎度”是指片剂不管外部压力而保持完整并维持其形式的性质。脆碎度可使用公式1所示的数学表达式来定量01430144其中W0是片剂的初始重量，而WF是片剂在放入通过脆碎度仪后的最终重量。脆碎度使用使实验片剂翻滚100或400转的标准USP测试设备进行测量。本发明的一些片剂的脆碎度小于50。在另一个实施例中，脆碎度小于20。在另一个实施例中，400转之后的目标脆碎度小于10。0145如本文

49、所用，“平均粒径”是使用诸如激光散射、图像分析或筛分分析的技术测得的平均粒径。在一个实施例中，用于制备本发明提供的药物组合物的颗粒具有小于10MM的平均粒径。0146如本文所用，“堆积密度”是材料的粒子的质量除以粒子占据的总体积。总体积包括粒子体积、粒间空隙体积和内部孔体积。堆积密度不是材料的固有性质；它可以根据材料的加工方式而有所变化。在一个实施例中，用于制备本发明提供的药物组合物的颗粒的堆积密度为约05至07G/CC。0147本发明的药物化合物的有效量或“治疗有效量”可根据诸如以下因素而变化疾病状态、受试者的年龄和体重以及本发明的化合物在受试者中引起所需响应的能力。可调整剂量方案以提供最佳的治疗响应。有效量还是治疗有益效果超过本发明的化合物的任何毒性或有害作用例如副作用的量。0148如本文所用，并且除非另外指明，否则术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指在疾病或病症的治疗或管理中足以提供治疗有益效果或足以延缓或使与疾病或病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指单独的或与一种或多种其他药剂结合的治疗剂的量，其在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗有益效果。术语“治疗有效量”和“有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或成因或增强另一种治疗剂的治疗效果的量。014