2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并b吡啶及其组合物.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101619039 B (45)授权公告日 2011.04.13 CN 101619039 B *CN101619039B* (21)申请号 200910069510.3 (22)申请日 2009.06.30 C07D 221/04(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (73)专利权人 严洁 地址 300203 天津市河西区大沽南路敬重里 4 号 3 层 (72)发明人 严洁 卢庆勇 黄欣 US 5021421 ,1991.06.04, 说明书第 22 栏实施 例 1. US 5021421 ,1991.

2、06.04, 说明书第 22 栏实施 例 1. Kenji SUZUKI, et al.Crystal Structure of an Antipsychotic Agent, 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)- 4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclo octabpyridine (Blonanserin). ANALYTICAL SCIENCES .2002, 第 18 卷第 1289-1290 页 . Kenji SUZUKI, et al.Crystal Structure of an Antipsychotic A

3、gent, 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)- 4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclo octabpyridine (Blonanserin). ANALYTICAL SCIENCES .2002, 第 18 卷第 1289-1290 页 . (54) 发明名称 2-(4- 乙 基 -1- 哌 嗪 基 )-4-(4- 氟 苯 基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并b吡啶及其组合物 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 2-(4- 乙 基 -1- 哌 嗪 基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳 辛并 b

4、 吡啶 ( 布南色林，Blonanserin) 的晶型及 其制备方法，本发明还涉及含有上述晶型的布南 色林的药物组合物及该新晶型用于制造治疗精神 分裂症药物中的应用。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孙丽丽 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 5 页 CN 101619039 B1/1 页 2 1.一种布南色林的晶型，其特征在于 ：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其 具有如图 1 所示的 X 射线衍射图。 2.权利要求1所述的布南色林的晶型的制备方法，通过将布南色林在异丙醇和乙醇混 合溶液中加热溶解，通过分

5、阶段降温和保温静置得到布南色林的晶型。 3. 权利要求 2 所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤 ：将布南色林溶于 8 至 10 倍的 1 1 的乙醇 / 异丙醇中，加热至回流，使样品完全溶解，然后慢慢冷却，用 603 分钟降至 502，保温静置 1805 分钟 ；再用 1205 分钟降至 252，保温静置 3005 分钟，析出结晶，过滤，用样品重量 1 倍的预冷至 5 -10的 1 1 的乙醇 / 异 丙醇均分三次洗涤，室内放置 1205 分钟，然后移至真空干燥箱中，真空干燥 8 小时， 得到布南色林的晶型。 4.一种含有权利要求1所述的布南色林的晶型与一种或多种药学上可接受的载体组成 的

6、布南色林组合物。 5. 权利要求 4 所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。 6. 权利要求 1 所述的布南色林的晶型在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 101619039 B1/9 页 3 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5， 6， 7， 8， 9， 10-六 氢芳辛并 b 吡啶及其组合物 技术领域 0001 本发明涉及含有2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六 氢芳辛并 b 吡啶 ( 布南色林， Blonanserin) 新晶型的药物组合物、新晶型的制备方法及 该新晶型用于制造治疗精神分裂症的

7、药物中的应用。 背景技术 0002 精神分裂症是一种严重危害病人个人命运及其家人、社区乃至社会的治安和稳 定的精神疾病，具有极大的破坏性，已经成为一个严重的公共卫生问题。 0003 目前上市的非典型抗精神病药物 ：氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等，它 们共同的特征是对D2受体的适度调节作用，表现在活体上拮抗5-HT2A受体强于拮抗D2 受体作用，这类药物开发了很多，但都因其与多种受体具有亲和力，在产生治疗作用时 会产生较多的不良反应。 0004 布南色林是 2008 年日本上市的最新型非典型抗精神病药，它属于专一作用于 5-HT2 受体和 D2 受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接

8、近于选择性作用的 药物，明显改善精神分裂症的阳性状 ( 如幻觉、错觉等 ) 和阴性症状 ( 如情绪消沉、运动 功能减退等 )，减少锥体外系副反应发生率 ( 帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能 等 ) 及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物。 可以说布南色林的出 现是精神分裂症药物治疗史上的一大进步。 0005 布南色林 (Blonanserin)，化学名为 2-(4- 乙基 -1- 哌嗪基 )-4-(4- 氟苯基 )-5， 6，7，8，9，10- 六氢芳辛并 b 吡啶，化学结构式 ： 0006 0007 本发明人在研究布南色林的过程中，发现布南色林存在三种晶型 ： 0008

9、第一种，以乙腈为溶剂得到，该晶型 X 射线粉末衍射特征吸收峰 (2) 和 D 值 如表一，误差为 0.2 ； 说 明 书 CN 101619039 B2/9 页 4 0009 表一 0010 衍射角 (2) D 值 5.26 16.7868 10.28 8.5979 11.88 7.4433 15.36 5.7638 15.86 5.5832 16.42 5.3941 17.88 4.9568 19.22 4.6141 19.72 4.4982 19.94 4.4491 20.46 4.3372 20.70 4.2874 22.10 4.0189 22.94 3.8736 23.40 3.79

10、85 23.90 3.7201 24.34 3.6539 24.76 3.5928 25.60 3.4768 说 明 书 CN 101619039 B3/9 页 5 26.22 3.3960 26.80 3.3238 27.60 3.2292 28.52 3.1271 28.94 3.0827 29.72 3.0035 31.04 2.8788 31.78 2.8134 32.30 2.7693 39.06 2.3042 41.68 2.1652 0011 第二种，以甲醇为溶剂得到，该晶型 X 射线粉末衍射特征吸收峰 (2) 和 D 值 如表二，误差为 0.2 ； 0012 表二 0013 衍

11、射角 (2) D 值 7.78 11.3542 11.98 7.3814 15.66 5.6541 16.06 5.5142 17.52 5.0578 18.02 4.9186 18.50 4.7920 说 明 书 CN 101619039 B4/9 页 6 18.74 4.7312 19.18 4.6236 19.72 4.4982 20.10 4.4140 22.72 3.9106 24.68 3.6043 25.96 3.4294 27.26 3.2687 30.72 2.9080 0014 以上两种晶型存在纯度低、稳定性较差等缺点。 0015 第三种晶型不同于其它两种晶型，为一种不含水

12、及其它溶剂的结晶形态，该晶 型纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。 发明内容 0016 本发明的一个目的，公开了一种布南色林的新晶型。 0017 本发明的另一个目的，公开了布南色林新晶型的制备方法。 0018 本发明的又一个目的，公开了包含布南色林新晶型的药物组合物。 0019 本发明还公开了布南色林新晶型在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。 0020 现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 0021 本发明提供了一种的新晶型，该晶型 X 射线粉末衍射特征吸收峰 (2) 和 D 值 如下，误差为 0.2，见图 1。 0022 衍射角 (2) D 值 I/

13、I0 5.18 17.0459 7 10.20 8.6651 5 15.30 5.7863 5 15.76 5.6184 100 说 明 书 CN 101619039 B5/9 页 7 16.32 5.4269 5 17.80 4.9789 9 19.14 4.6332 10 20.38 4.3520 5 21.10 4.2070 6 23.30 3.8145 6 24.28 3.6628 6 26.50 3.3607 5 29.64 3.0115 7 0023 本发明中 2 值的测定使用光源，精度为 0.2，因此代表上述所取的值允许 有一定合理的误差范围，其误差范围为 0.2。 0024 红

14、外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。 0025 该晶型红外光谱图 (KBr 压片法测定 ) 在大约 29205cm-1；28245cm-1； 15862cm-1；15072cm-1具有可将其与其它晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。误差 范围根据中华人民共和国药典 (2005 版，二部 ) 附录 IVC- 红外分光光度法确定。 0026 该晶型热分析结果表明 ：室温至约 230均呈一直线，表明样品 ：不含结 晶水，吸附水或吸附溶剂 ；同时，在 127有一个显著的吸热峰，样品的熔点约为 123 -127。 从约 240至 340样品受热分解，至 400减重达 61.7，见图

15、 3。 0027 本发明的另外一个目的，公开了布南色林新晶型的制备方法，其过程包括 ：将 布南色林溶于到 8 至 10 倍的 1 1 的乙醇 / 异丙醇中，加热至回流，使样品完全溶解， 然后慢慢冷却，用 603 分钟降至 502，保温静置 1805 分钟 ；再用 1205 分钟降 至 252，保温静置 3005 分钟。 析出结晶，过滤，用样品重量 1 倍 ( 体积 ) 的预冷 至 5 -10的 1 1 的乙醇 / 异丙醇均分三次洗涤，室内放置 1205 分钟，然后移至真 空干燥箱中，真空干燥 (0.04-0.05Mpa)8 小时，即得到高纯度 ( 见图 4) 上述布南色林新 晶型。 这种分阶段

16、的降温和保温静置是得到上述布南色林新晶型所必需的。 0028 溶解前的布南色林，不论为何种结晶形态、是否为溶剂合物，按上述制备过 程，均得到上述布南色林新晶型。 0029 所 用 的 布 南 色 林， 根 据 文 献 US5021421 和 Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters.2005，15，1055-1059 提供的方法合成，合成的布南色林的化学结构经 核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR，)、质谱(Ms)等确证，证明化学结 构是正确的，见图 5、图 6 和图 7。 说 明 书 CN 101619039 B6/9 页 8 0030

17、 本发明的又一个目的，提供了包含布南色林新晶型的药物组合物。 本发明的药 物组合物制备如下 ：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体 或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒 或微球。 固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。 固体载体可 以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、 崩解剂以及包裹剂。 惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二 醇、聚山梨酯 80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低 熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。 0031

18、 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围 内调节，活性化合物的量范围为组合物的 1 40 ( 重量 )。 0032 本发明还提供了布南色林新晶型在制造治疗精神分裂症药物中的应用。 0033 经动物 ( 大鼠、兔、狗 ) 试验，本发明的新晶型的布南色林对多巴胺 D2 受体和 5- 羟色胺受体有较强的阻断作用且具有较高的选择性，可用于制造治疗精神分裂症的药 物。 0034 稳定性试验 0035 说 明 书 CN 101619039 B7/9 页 9 0036 结果 ：布南色林新晶型在强光、

19、高温、高湿条件下从0-3个月，外观、X粉末衍 射、红外吸收光谱、热分析图谱均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原 来的晶型 ；另外有关物质、含量没有改变，说明新晶型化学稳定性良好，适合药物制剂 的制造及长期储存。 0037 说明书附图 ： 0038 图 1，布南色林新晶型的 X 射线衍射图 ； 0039 图 2，布南色林新晶型的红外光谱图 ； 0040 图 3，布南色林新晶型的热分析图谱 ； 说 明 书 CN 101619039 B8/9 页 10 0041 图 4，布南色林新晶型的 HPLC 图 ； 0042 图 5，布南色林新晶型的核磁共振氢谱 (1H-NMR) ； 0043 图

20、 6，布南色林新晶型的核磁共振碳谱 (13C-NMR) ； 0044 图 7，布南色林新晶型的质谱 (Ms) ； 具体实施方式 ： 0045 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解 本发明。 实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。 0046 本发明中所用的布南色林 (Blonanserin)，即 2-(4- 乙基 -1- 哌嗪基 )-4-(4- 氟 苯 基 )-5，6，7，8，9，10- 六 氢 芳 辛 并 b 吡 啶， 根 据 文 献 US5021421 和 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters.20

21、05，15，1055-1059 提 供 的 方 法 合 成， 纯 度 95.8 (HPLC 归一化法 )。 它的化学结构经核磁共振氢谱 (1H-NMR)、核磁共振碳谱 (13C-NMR)、质谱 (Ms) 确证，证明化学结构是正确的，其中核磁共振氢谱 (1H-NMR)、 核磁共振碳谱 (13C-NMR)、质谱 (Ms) 见图 5、图 6 和图 7。 0047 实施例 1 0048 在装有搅拌、温度计、冷凝器的 1000ml 反应瓶中，加入 40 克布南色林和 320ml 的乙醇 / 异丙醇 (1 1) 混合液，开动搅拌，加热升温至回流，待全部溶清，然后慢慢 冷却，控制好降温速度，用 59 分钟降

22、至 52，502保温静置 181 分钟 ；再用 118 分 钟降至 27，252保温静置 300 分钟。 析出结晶，过滤，用 40ml 预冷至 5 -10 的 1 1 的乙醇 / 异丙醇混合液均分三次洗涤，室内放置 120 分钟，然后移至真空干燥箱 中，真空干燥 (0.04-0.05Mpa)8 小时，得 36.2 克白色结晶性粉末。 0049 该结晶性粉末的 X 射线衍射图见图 1。 仪器型号和测定条件 ：日本理学 D/ max2500 型衍射仪 ；CuKa 40Kv 100mA ；2 扫描范围 ：0-50 ； 0050 该结晶性粉末的红外光谱图见图 2，测定时用 KBr 压片。 0051 该

23、结晶性粉末的高效液相色谱 (HPLC) 图见图 4。 0052 该结晶性粉末的热分析结果见图 3。 0053 实施例 2 0054 含有布南色林新晶型的颗粒剂 0055 处方 ：新晶型的布南色林 2 克，乳糖 680 克，交联聚维酮 78 克，100 克 PEG-4000，羟丙基甲基纤维素 140 克，蒸馏水适量，制成 1000 袋。 0056 工艺 ：PEG-4000 与新晶型的布南色林共同粉碎，过 80 目筛，与其它物料混匀 后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。 0057 实施例 3 0058 含有布南色林新晶型的胶囊 0059 处方 ：新晶型的布南色林 4 克，丙二醇 1.5

24、ml，淀粉 150 克，制成 1000 粒。 0060 工艺 ：将新晶型的布南色林、淀粉，用 15丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制 粒，60干燥，整粒，填充胶囊。 0061 实施例 4 0062 含有布南色林新晶型的片剂 说 明 书 CN 101619039 B9/9 页 11 0063 处方 ：新晶型的布南色林 4 克，乳糖 180 克，16 克 PEG-4000，硬脂酸镁 2 克， 25 克聚维酮 K30，交联羧甲基纤维素钠 40 克，蒸馏水适量，制成 1000 片。 0064 工艺 ：PEG-4000 与新晶型的布南色林共同粉碎，过 80 目筛，与其它物料混匀 后用蒸馏水制软材，16 目筛制颗粒，置干燥箱中于 40-45干燥，16 目筛整粒，硬脂酸 镁加入干颗粒中混匀，压片。 说 明 书 CN 101619039 B1/5 页 12 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101619039 B2/5 页 13 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 101619039 B3/5 页 14 图 5 说 明 书 附 图 CN 101619039 B4/5 页 15 图 6 说 明 书 附 图 CN 101619039 B5/5 页 16 图 7 说 明 书 附 图