N苯甲酰基星孢素的多晶型形式III和IV.pdf

1、10申请公布号CN104211717A43申请公布日20141217CN104211717A21申请号201410345641022申请日2010112909177490120091130EP201080054097420101129C07D498/22200601A61K31/553200601A61P35/00200601A61P35/02200601A61P29/00200601A61P31/04200601A61P9/10200601A61P25/0020060171申请人诺华股份有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人R塔库尔74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人沈晓书黄革生5

2、4发明名称N苯甲酰基星孢素的多晶型形式III和IV57摘要本发明涉及N苯甲酰基星孢素的多晶型形式III和IV。本发明涉及N苯甲酰基星孢素的晶形III和晶形IV。N苯甲酰基星孢素也称为米哚妥林或PKC412。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书7页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页附图4页10申请公布号CN104211717ACN104211717A1/1页21N苯甲酰基星孢素的晶形III，其在波长在衍射角2为53、69、79、15902处显示X射线衍射峰。2依据权利要求1的晶形III，其还在波长在衍射角2为53、69、

3、79、137、159、187、20102处显示X射线衍射峰。3依据权利要求1或2的晶形III，其具有20610的熔点TM，其通过差示扫描量热法DSC测定。4N苯甲酰基星孢素的晶形IV，其在波长在衍射角2为100、120、15802处显示X射线衍射峰。5依据权利要求4的晶形IV，其还在波长在衍射角2为79、100、120、129、135、158、17802处显示X射线衍射峰。6依据权利要求4或5的晶形IV，其具有21510的熔点TM，其通过差示扫描量热法DSC测定。7制备N苯甲酰基星孢素的晶形III或晶形IV的方法，其包括以下步骤I向用于结晶的容器中提供N苯甲酰基星孢素在四氢呋喃中的溶液II在加

4、工温度TP向在所述用于结晶的容器中的该溶液中加入压缩的二氧化碳，其中所述加工温度范围为20至60，和III从所述用于结晶的容器中分离沉淀的结晶N苯甲酰基星孢素。8依据权利要求7的方法，其中步骤I中制备的溶液中的N苯甲酰基星孢素的浓度为1MG/ML至50MG/ML的在加工温度TP的溶解度。9依据权利要求7或8的方法，其中将无定形N苯甲酰基星孢素溶于四氢呋喃中以得到步骤I的溶液。10依据权利要求7至9中任意一项的方法，其中压缩的二氧化碳处于超临界状态。11依据权利要求7至10中任意一项的方法，其中步骤II的加工温度TP范围为20至60。12依据权利要求7至11中任意一项的方法，其中步骤II的加工温

5、度TP范围为23至45。13药物组合物，其包含依据权利要求1至4中任意一项的N苯甲酰基星孢素的晶形III和/或依据权利要求5至8中任意一项的N苯甲酰基星孢素的晶形IV以及至少一种可药用赋形剂。14依据权利要求1至4中任意一项的N苯甲酰基星孢素的晶形III和/或依据权利要求5至8中任意一项的N苯甲酰基星孢素的晶形IV在通过熔体挤出制备药物组合物中的应用。权利要求书CN104211717A1/7页3N苯甲酰基星孢素的多晶型形式III和IV0001本申请为2010年11月29日提交的、发明名称为“N苯甲酰基星孢素的多晶型形式III和IV”的PCT申请PCT/EP2010/068359的分案申请，所述

6、PCT申请进入中国国家阶段的日期为2012年5月30日，申请号为2010800540974。技术领域0002本发明涉及N苯甲酰基星孢素的新的晶形和制备这些晶形的方法。背景技术0003蛋白激酶C下文缩写为PKC是细胞信号转导途径中的关键酶之一，且其在细胞增殖和分化的控制中具有关键作用。PKC是一个丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。0004已经鉴定了至少12种PKC的同工型，基于其结构和对底物的要求，它们通常被分为三类。最近在研究蛋白酪氨酸激酶抑制剂PKC412对携有FLT3蛋白突变的AML患者的作用的临床试验中获得了充满希望的结果。0005米哚妥林是以下结构的N9S,10R,11R,13R2,3,10,

7、11,12,13六氢10甲氧基9甲基1氧代9,13桥氧1H,9H二吲哚并1,2,3GH3,2,1LM吡咯并3,4J1,7苯并二氮杂环壬四烯11基N甲基苯甲酰胺00060007米哚妥林国际非专利药品名称也被称为N苯甲酰基星孢素或PKC412。0008N苯甲酰基星孢素是自然存在的生物碱星孢素的衍生物，且已经在欧洲专利0296110、美国专利5,093,330中被具体描述。0009在WO2006/048296中公开了N苯甲酰基星孢素的晶形II。该化合物的熔点为约260，如WO2008/021347所公开。0010很多水溶性差的治疗性化合物诸如N苯甲酰基星孢素以高度结晶的物理状态存在。另外，此类高度结

8、晶的治疗化合物通常具有高熔点。因此，提供能具有更大的溶解度和更快的溶出度的状态的N苯甲酰基星孢由此增加该药物的生物利用度会令人感兴趣。0011特别感兴趣的是熔体挤出，其应用双螺杆挤出机将治疗化合物与惰性载体混合以说明书CN104211717A2/7页4形成具有改善的溶解度和溶出度的固体分散体。典型的是，将双螺杆挤出机加热以使治疗化合物易于与载体的混合。0012如上文所示，目前已知的N苯甲酰基星孢素的晶形具有相当高的熔点。而且，这些多晶型的熔点接近N苯甲酰基星孢素的分解温度，这使得它们难以应用于为制备药物组合物而进行的熔体挤出。0013因此，考虑到上文概述的缺点，本发明的一个目的是提供作为可用于

9、通过熔体挤出来制备药物组合物的形式的结晶N苯甲酰基星孢素。特别是，该N苯甲酰基星孢素的新的晶形应当使熔体挤出期间的分解风险最小化。附图说明0014图1显示N苯甲酰基星孢素的晶形III的X射线衍射图。0015图2显示N苯甲酰基星孢素的晶形III和如WO2006/048296中所公开的N苯甲酰基星孢素的晶形II的X射线衍射图上方为形式III，下方为晶形II。0016图3显示N苯甲酰基星孢素的晶形IV的X射线衍射图。0017图4显示N苯甲酰基星孢素的晶形IV和如WO2006/048296中所公开的N苯甲酰基星孢素的晶形II的X射线衍射图。发明内容0018依据本发明的第一个方面，本发明的技术问题通过提

10、供第一个N苯甲酰基星孢素的晶形下文称为晶形III而解决，其在衍射角2为53、69、79、15902处显示X射线衍射峰。该X射线衍射图用粉末样品使用CUK辐射K1辐射，波长测定。0019N苯甲酰基星孢素的晶形III的熔点显著低于现有技术中迄今描述的结晶N苯甲酰基星孢素变体的熔点。换言之，对于晶形III，分解温度显著高于其熔融温度。因此，在熔体挤出期间，晶形III与可药用赋形剂的紧密混合能够在较低的温度完成而同时减少分解的风险。0020优选地，晶形III还在衍射角2为53、69、79、137、159、187、20102处显示X射线衍射峰。0021更优选地，苯甲酰基星孢素的晶形III显示具有如以下表

11、1中列出的衍射峰的X射线衍射图。0022表10023说明书CN104211717A3/7页500240025如本领域技术人员所知，D间距值可以从BRAGG定律计算。0026相对强度通过比较峰高而确定。由于所谓的择优取向效应相对强度可以根据不同的样品而变化。0027在一个优选的实施方案中，N苯甲酰基星孢素的晶形III具有与图1中所示基本相同的X射线衍射图。0028图2显示本发明的晶形III和如WO2006/048296中公开的晶形II的X射线衍射图。0029优选地，晶形III具有20610的熔点TM，其通过差示扫描量热法DSC测定。0030当在氮气氛下使用20K/分钟加热速率加热时，晶形III在

12、270以上分解。说明书CN104211717A4/7页60031晶形III包含约32的残留溶剂或水在约11加热后蒸发。0032在本发明中，术语“溶剂化物”依据其公认的含义进行解释，即它涉及掺入“主体”在本发明中为N苯甲酰基星孢素晶体结构中的溶剂分子。0033依据本发明的第二个方面，本发明的技术问题通过提供第二个N苯甲酰基星孢素的晶形下文称为晶形IV而解决，其在衍射角2为100、120、15802处显示X射线衍射峰。0034该X射线衍射图用粉末样品使用CUK辐射K1辐射，波长测定。0035如同晶形III一样，N苯甲酰基星孢素的晶形IV的熔点显著低于现有技术中迄今描述的结晶N苯甲酰基星孢素变体的熔

13、点。换言之，对于晶形IV，分解温度显著高于其熔融温度。因此，在熔体挤出期间，晶形III与可药用赋形剂的紧密混合能够在较低的温度完成而同时减少分解的风险。0036优选地，晶形IV还在衍射角2为79、100、120、129、135、158、17802处显示X射线衍射峰。0037更优选地，苯甲酰基星孢素的晶形IV显示具有如以下表2中列出的衍射峰的X射线衍射图。0038表200390040如本领域技术人员所知，D间距值可以从BRAGG定律计算。0041相对强度通过比较峰高而确定。由于所谓的择优取向效应相对强度可以根据不同的样品而变化。0042在一个优选的实施方案中，N苯甲酰基星孢素的晶形IV具有与图3

14、中所示基本相同的X射线衍射图。0043图4显示本发明的晶形IV和如WO2006/048296中公开的晶形II的X射线衍射图。0044优选地，晶形IV具有21510的熔点TM，其通过差示扫描量热法DSC测定。说明书CN104211717A5/7页70045当在氮气氛下使用20K/分钟加热速率加热时，晶形IV在约270分解。0046晶形IV包含约62的残留溶剂或水在约91加热后蒸发。0047在本发明中，术语“溶剂化物”依据其公认的含义进行解释，即它涉及掺入“主体”在本发明中为N苯甲酰基星孢素晶体结构中的溶剂分子。0048本发明还提供制备结晶N苯甲酰基星孢素、例如晶形III或晶形IV的方法，其包括以

15、下步骤0049I向用于结晶的容器中提供N苯甲酰基星孢素在乙腈或四氢呋喃中的溶液0050II在加工温度TP向在所述用于结晶的容器中的该溶液中加入压缩的二氧化碳，和0051III从所述用于结晶的容器中分离沉淀的结晶N苯甲酰基星孢素。0052所述用于结晶的容器可以是能用于提升的压力下的任何容器或器皿。它可以是特别适用于在升高的压力下操作的另一个容器压力容器的一部分。然而，此类容器为技术人员所知。0053优选地，步骤I中制备的溶液中的N苯甲酰基星孢素的浓度为1MG/ML至50MG/ML、更优选5MG/ML至20MG/ML的在加工温度TP的溶解度。0054优选地，将无定形N苯甲酰基星孢素溶于四氢呋喃中以

16、得到步骤I的溶液。无定形N苯甲酰基星孢素的制备在例如WO2006/048296中描述。然而，N苯甲酰基星孢素其它已知的形式同样可以使用，例如WO2006/048296中公开的晶形。0055在步骤II中，将压缩的二氧化碳通入N苯甲酰基星孢素在THF中的溶液。在本发明中，术语“压缩的”是指压力高于大气压的任何二氧化碳。优选地，压缩的二氧化碳的压力范围为6MPA至12MPA、更优选7MPA至9MPA。更优选地，压缩的二氧化碳处于超临界状态。在本发明中，术语“超临界”依据其公认的含义进行解释，即它是指二氧化碳的温度和压力超过其临界点。0056在本发明的方法中，压缩的二氧化碳、优选超临界二氧化碳发挥最初

17、溶于THF溶剂的溶质即N苯甲酰基星孢素的反溶剂的作用。步骤I的溶液通过加入压缩二氧化碳而膨胀。由于溶液体积膨胀，N苯甲酰基星孢素在THF中的溶解度降低。0057该类型的过程也被称为GAS气体反溶剂重结晶。关于GAS重结晶基本信息可以在例如INDENGCHEMRES2000,39,第22602268页,MMLLER等人；和JOFSUPERCRITICALFLUIDS,272003,第195203页,MMAZZOTTI等人中找到。0058优选地，晶形III或晶形IV的形成通过选择适合的温度和压力条件而控制。0059在制备晶形III的一个优选的实施方案中，在加入压缩二氧化碳后步骤II的加工温度TP范

18、围为20至60、更优选23至45，从而得到沉淀的晶形III的结晶N苯甲酰基星孢素。0060在制备晶形IV的一个优选的实施方案中，在加入压缩二氧化碳后步骤II的加工温度TP范围为20至60、更优选23至45。0061优选地，压缩的二氧化碳以1ML/分钟至20ML/分钟、更优选1ML/分钟至5ML/分钟的范围内的流速加入所述溶液中。0062在本发明的方法中，优选在结晶N苯甲酰基星孢素沉淀之后打开用于结晶的容器的排出阀，使用二氧化碳清洁该用于结晶的容器，随后减压，并从该用于结晶的容器中分说明书CN104211717A6/7页8离结晶N苯甲酰基星孢素。0063优选地，所述清洁步骤及时持续足够的时间，从

19、而得到无溶剂的、更优选无溶剂化物的N苯甲酰基星孢素晶形。0064依据另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含如上文所述的N苯甲酰基星孢素的晶形III和/或如上文所述的N苯甲酰基星孢素的晶形IV以及至少一种可药用赋形剂。0065包含活性物质以及稀释剂例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油；和/或润滑剂例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐通常为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和/或PEG的片剂或明胶胶囊优选用于口服施用。片剂同样可含粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；和如果需要时的崩解剂如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐通常是海藻

20、酸钠；和/或泡腾混合物，或吸附剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。0066如果药物组合物通过包括熔体挤出步骤的方法制备，其优选包含可药用基质聚合物，其中分散有治疗性化合物。优选的聚合物类型包括但不限于水溶性的、水可溶胀性的、不溶于水的聚合物及前述聚合物的组合。0067聚合物的实例包括但不限于0068N乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，例如N乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物例如聚乙烯吡咯烷酮、N乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物；0069纤维素酯和纤维素醚例如甲基纤维素和乙基纤维素、羟基烷基纤维素例如羟丙基纤维素、羟基烷基烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素、纤维素酞酸酯例如醋酞纤维素和羟丙基甲基纤维素

21、酞酸酯和纤维素琥珀酸酯例如羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；0070高分子聚环氧烷，例如聚氧乙烯和聚氧丙烯以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；0071聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2二甲基氨基乙基酯共聚物、聚丙烯酸羟基烷基酯、聚甲基丙烯酸羟基烷基酯；0072聚丙烯酰胺；0073乙酸乙烯酯聚合物，例如乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯；0074聚乙烯醇；和0075寡糖和多糖，例如角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或者它们中的一种或多种的混合物。0076优选地，上文所定义的药物组

22、合物用于治疗多种疾病，尤其是癌症或肿瘤，例如白血病、例如急性原始粒细胞白血病、例如骨髓增生异常综合征MYELOPLASTICSYNDROME、例如肥大细胞增生病、炎症性疾病、细菌性疾病和动脉硬化以及心血管系统和中枢神经系统的各种疾病。0077依据另一个方面，本发明提供了N苯甲酰基星孢素的晶形III和/或晶形IV在制备药物中的应用，所述药物用于治疗多种疾病，尤其是癌症或肿瘤，例如白血病、例如急性粒细胞白血病、例如骨髓增生异常综合征、例如肥大细胞增生病、炎症性疾病、细菌性疾说明书CN104211717A7/7页9病和动脉硬化以及心血管系统和中枢神经系统的各种疾病。0078依据另一个方面，本发明提供

23、了如上文所述的N苯甲酰基星孢素的晶形III和/或如上文所述的N苯甲酰基星孢素的晶形IV在通过熔体挤出制备药物组合物中的应用。0079现在通过实施例进一步详细描述本发明。具体实施方式0080实施例0081测定方法0082X射线衍射0083采用使用CUK1辐射的BRUKERD8衍射仪测定晶形III和IV的X射线衍射图。0084熔点0085使用METTLERDSC822E通过差示扫描量热法DSC测定熔点，加热速率为10K/分钟，且样品质量为23MG。0086实施例10087在实施例1中，通过GAS重结晶制备N苯甲酰基星孢素的晶形III。晶形III的X射线衍射图在图1中显示，且晶形III和WO2006/048296中所公开的晶形II的X射线衍射图在图2中显示。0088实施例20089在实施例2中，通过GAS重结晶制备N苯甲酰基星孢素的晶形IV。晶形IV的X射线衍射图在图3中显示，且晶形IV和WO2006/048296中所公开的晶形II的X射线衍射图在图4中显示。说明书CN104211717A1/4页10图1说明书附图CN104211717A102/4页11图2说明书附图CN104211717A113/4页12图3说明书附图CN104211717A124/4页13图4说明书附图CN104211717A13