二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、其制备方法及应用.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510051697.X (22)申请日 2015.01.30 C07C 381/04(2006.01) C07D 333/34(2006.01) C07D 209/30(2006.01) (71)申请人 中国科学院上海有机化学研究所 地址 200032 上海市徐汇区零陵路 345 号 (72)发明人 沈其龙 吕龙 朱佃虎 邵欣欣 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 薛琦 王卫彬 (54) 发明名称 二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、 其制备方 法及应用 (57) 摘要 本发明公开了二氟甲基取代的硫代芳基磺酸 酯

2、、 其制备方法及应用。 本发明提供了一种二氟甲 基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法， 其包括 如下步骤 ： 在有机酸中， 将化合物 2 与二氟甲硫化 试剂 1 进行交换反应， 得到二氟甲基取代的硫代 芳基磺酸酯 3 即可 ； 所述的有机酸为酸性比化合 物 2 强并且为液体的有机酸。该制备方法可以通 过一步反应引入二氟甲硫基、 适用的底物范围广、 反应条件温和、 反应转化率高、 收率高、 制得的产 品纯度好、 有广阔的工业化生产前景， 所得的二氟 甲基取代的硫代芳基磺酸酯是潜在的二氟甲硫基 试剂。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书

3、4页 说明书14页 CN 105985274 A 2016.10.05 CN 105985274 A 1/4 页 2 1.一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法， 其特征在于其包括如下步骤 ： 在溶剂中， 酸存在的条件下， 将化合物 2 与二氟甲硫化试剂 1 进行交换反应， 得到二氟甲基 取代的硫代芳基磺酸酯 3 即可 ； 所述的酸为酸性比化合物 2 强并且为液体的有机酸 ； 其中， M 为金属离子， R 为 R1、 R2、 R3、 R4和 R 5各自独立的为氢原子、 卤素原子、 氰基、 取代或未取代的 C 1 C4的烷 基或所述的 “取代或未取代的 C1 C 4的烷基” 中所述的

4、“取代” 是指被一个或多个 卤素原子所取代， 当被多个卤素原子所取代时所述的卤素原子相同或不同 ； R9为 C 1 C4的 烷基 ； R6、 R7和 R 8各自独立的为氢原子或 C 1 C4的烷基 ； Z 为硫原子、 氧原子或氮原子 ； R10、 R11、 R12和 R 13各自独立的为氢原子或 C 1 C4的烷基。 2.如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的金属离子为碱金属离子 ； 和 / 或， 当所述的 R1、 R2、 R3、 R4和 R 5各自独立的为卤素原子时， 所述的卤素原子为氟原 子、 氯原子、 溴原子或碘原子 ； 和 / 或， 当所述的 R1、 R2、 R3、 R

5、4和 R 5各自独立的为取代或未取代的 C 1 C4的烷基时， 所述的 “未取代的 C1 C 4的烷基” 为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基 ； 和 / 或， 当所述的 “取代或未取代的 C1 C 4的烷基” 中所述的 “取代” 代” 是指被一个 或多个卤素原子所取代时， 所述的卤素原子为氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子 ； 和 / 或， 当所述的 R9为 C 1 C4的烷基时， 所述的 “C1 C4的烷基” 为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基 ； 和 / 或， 当所述的 R6、 R7和 R 8各自独立的为 C 1 C4的烷基时， 所述的 “C

6、1 C4的烷基” 为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基 ； 和 / 或， 所述的 Z 为硫原子 ； 当所述的 R10、 R11、 R12和 R 13各自独立的为 C 1 C4的烷基时， 所述的 “C1 C4的烷基” 为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基。 3.如权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的碱金属离子为锂离子、 钠离子、 钾离子和铯离子中的一种或多种。 4.如权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的 R 1和 R5各自独立的为氢原子或 卤素原子 ； 所述的R2和R 4各自独立的为氢原子或卤素原子 ； 所述的R3为氢原

7、子、 卤素原子、 权 利 要 求 书 CN 105985274 A 2 2/4 页 3 氰基、 取代的 C1 C 4的烷基或者 R6、 R7和 R 8各自独立的为氢原子。 5.如权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 当所述的 R1、 R2、 R3、 R4和 R 5各自独立的为卤素原子时， 所述的卤素原子为氟原子、 氯原 子、 溴原子或碘原子 ； 和 / 或， 当所述的 R3为取代的 C 1 C4的烷基时， 所述的 “取代的 C1 C4的烷基” 为三氟甲基 ； 和 / 或， 当所述的 R3为时， 所述的为 6.如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的化合物 2 为如下任一化

8、合物 ： 7.如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法中， 所述的酸性比化合物 2 强并且为 液体的有机酸为甲酸、 醋酸、 丙二酸和草酸中的一种或多种 ； 和 / 或， 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法中， 所述的二氟甲硫化试剂 1 与有机酸的摩尔体积比为 0.01mol/L 10.0mol/L ； 和 / 或， 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法中， 所述的化合物 2 与所述的 二氟甲硫化试剂 1 的摩尔比为 1:1 3:1 ； 和/或， 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中， 所述的交换反应的温度为 0

9、 100 ； 和/或， 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法中， 所述的交换反应的时间为 6 18 小时 ； 和 / 或， 和 / 或， 所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法在保护气体存在的条件 下进行。 8.如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 当所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法在保护气体存在的条件下进 行时， 所述的保护气体为氦气、 氩气、 氮气和氖气中的一种或多种 ； 和/或， 所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯3的制备方法包括下列后处理步骤 ： 用 饱和食盐水稀释反应混合物后， 乙醚萃取， 得到的有机相经过洗涤、 干燥、 浓缩后， 残留物

10、经 权 利 要 求 书 CN 105985274 A 3 3/4 页 4 快速硅胶柱色谱分离， 得到纯化后的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3。 9.一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3， R-SO2SCF2G 3 其中， R 的定义如权利要求 1 6 任一项所述。 10.如权利要求 9 所述的硫代芳基磺酸酯 3， 其为如下任一化合物 ： 11.如权利要求9或10所述的硫代芳基磺酸酯3在制备含二氟甲硫基的化合物中的应 用， 其包括以下步骤 ： 在有机溶剂中， 硝酸银、 过硫酸钾和十二烷基磺酸钠存在的条件下， 将 化合物 4 与二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 进行亲核取代反应， 得到含二氟甲硫基

11、的化 合物 5 即可 ； 其中， R 的定义如权利要求 1 6 任一项所述， R14、 R15、 R16和 R 17各自独立的为氢原子、 卤素原子、 C1-C4烷基或 C 1-C4烷氧基。 12.如权利要求 11 所述的应用， 其特征在于 ： 当所述的 R14、 R15、 R16和 R 17各自独立的为卤素原子时， 所述的卤素原子为氟原子、 氯原 子、 溴原子或碘原子 ； 和 / 或， 当所述的 R14、 R15、 R16和 R 17各自独立的为 C 1-C4烷基时， 所述的 C1-C4烷基为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基 ； 和 / 或， 当所述的 R14、 R15、 R16

12、和 R 17各自独立的为 C 1-C4烷氧基时， 所述的 C1-C4烷氧基为甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基或叔丁氧基 ； 和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的有机溶剂为腈类溶剂和 / 或水 ； 和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的有机溶剂与所述的二氟甲基取代的 硫代芳基磺酸酯 3 的体积摩尔比为 1mL/mmolL 100mL/mmolL ； 和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的化合物 4 与所述的二氟甲基取代的 权 利 要 求 书 CN 105985274 A 4 4/4 页 5 硫代芳基

13、磺酸酯 3 的摩尔比为 1:1 1:3 ； 和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的硝酸银与所述的二氟甲基取代的硫 代芳基磺酸酯 3 的摩尔比为 1:1 1:10 ； 和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的过硫酸钾与所述的二氟甲基取代的 硫代芳基磺酸酯 3 的摩尔比为 1:1 1:3 ； 和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的十二烷基磺酸钠与所述的二氟甲基 取代的硫代芳基磺酸酯 3 的摩尔比为 1:1 1:10 ； 和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的亲核取代反应的温度为 40 100 ；

14、和 / 或， 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的亲核取代反应的时间为 1 小时 24 小时。 权 利 要 求 书 CN 105985274 A 5 1/14 页 6 二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、 其制备方法及应用 技术领域 0001 本发明涉及二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、 其制备方法及应用。 背景技术 0002 含氟官能团在医药和农药中是一类重要的结构单元， 引入氟官能团能有效的增加 代谢稳定性， 同时提高脂溶性， 可以更好的渗透过细胞膜， 提高药效。二氟甲硫基是含氟官 能团中一类重要的基团， 它具有很强的电负性以及非常好的脂溶性， 所以将二氟甲硫基引 入到有机小分子中能够

15、产生非常重要的作用。 0003 目前报道的含有二氟甲硫基的医药、 农药等化合物很少， 主要有以下几个 ： 0004 0005 化 合 物 I 是 一 种 - 内 酰 胺 类 抗 生 素 (Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798) ； 化合物 II 是杜邦公司开发成功的杀虫杀螨剂， 结构较为 新颖 ( 江苏化工 ,2002,30(2),13-17) ； 化合物 III 是由日本三菱化学株式会社开发的苯 基吡唑类杀虫剂， 是氟虫腈的同系物， 防治对象与 pyrafluprole 相似， 是 - 氨基丁酸作 用剂 ( 现代农药 ,2013,12(

16、1),1-7) ； 化合物 IV 是由日本组合化学工业株式会社开发的磺 胺类除草剂， 主要用于水稻田防除芽前杂草， 该除草剂为乙酰乳酸合成酶抑制剂 ( 现代农 药 ,2013,12(1),1-7)。 0006 说 明 书 CN 105985274 A 6 2/14 页 7 0007 如上所示， 与其相似的三氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的制备方法主要是通过芳 基亚磺酸或芳基亚磺酸的金属盐和 CF3SCl 反应制得 ； CF3SCl 反应活性高， 但是它的沸点只 有 -3， 毒性很大， 大大限制了这一方法的应用。 0008 目前文献中还没有二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯的报道， 因此， 寻找步骤简便、

17、 适用底物范围广、 反应条件温和、 转化率高、 收率高、 适合于工业化生产的二氟甲基取代的 硫代芳基磺酸酯的制备方法， 以制得脂溶性和药效较好的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸 酯， 进而为发现有潜在活性的药物分子奠定基础， 是目前急需解决的技术问题。 发明内容 0009 本方法要解决的技术问题是为了克服现有技术中缺乏二氟甲基取代的硫代芳基 磺酸酯的制备方法等缺陷， 而提供了二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯、 其制备方法及应用。 本发明的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、 适用的底物范围广、 反应条件温和、 反应转化率高、 收率高、 制得的产品纯度好、 有广阔的工业化生产前景， 所得的二氟甲基取

18、代的硫代芳基磺酸酯是潜在的二氟甲硫基试剂。 0010 本发明还提供了一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法， 其包括如下 步骤 ： 酸存在的条件下， 将化合物 2 与二氟甲硫化试剂 1 进行交换反应， 得到二氟甲基取代 的硫代芳基磺酸酯 3 即可 ； 所述的酸为酸性比化合物 2 强并且为液体的有机酸 ； 0011 0012 其中， M 为金属离子 ( 优选为碱金属离子， 进一步优选为锂离子、 钠离子、 钾离子和 铯离子中的一种或多种， 再进一步优选为钠离子 )， R 为 说 明 书 CN 105985274 A 7 3/14 页 8 0013 R1、 R2、 R3、 R4和 R 5各

19、自独立的为氢原子、 卤素原子 ( 例如氟原子、 氯原子、 溴原子或 碘原子 )、 氰基、 取代或未取代的 C1 C 4的烷基 ( 所述的 “未取代的 C1 C4的烷基” 例如 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基 ； 所述的 “取代的 C1 C 4的烷基” 例如取代 的甲基、 取代的乙基、 取代的丙基、 取代的异丙基、 取代的丁基、 取代的异丁基或取代的叔丁 基， 所述的 “取代的甲基” 优选被氟原子取代的甲基， 所述的 “被氟原子取代的甲基” 优选三 氟甲基 ) 或所述的 “取代或未取代的 C1 C 4的烷基” 中所述的 “取代” 是指被一个 或多个卤素原子(例如氟原子、

20、 氯原子、 溴原子或碘原子， 优选氟原子)所取代， 当被多个卤 素原子所取代时所述的卤素原子可以相同或不同 ； R9为C1C4的烷基(例如甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 优选甲基 ) ； 0014 R6、 R7和R 8各自独立的为氢原子或C 1C4的烷基(例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基， 优选甲基 ) ； Z 为硫原子、 氧原子或氮原子， 优选硫原子 ； 0015 R10、 R11、 R12和 R 13各自独立的为氢原子或 C 1 C4的烷基 ( 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基或叔丁基 )。 0016 本发明中，

21、 所述的 R1和 R 5各自独立的优选氢原子或卤素原子 ( 例如氟原子、 氯原 子、 溴原子或碘原子， 优选氯原子 ) ； 所述的 R2和 R 4各自独立的优选氢原子或卤素原子 ( 例 如氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子 ) ； 所述的 R3优选氢原子、 卤素原子 ( 例如氟原子、 氯原 子、 溴原子或碘原子 )、 氰基、 取代的 C1 C 4的烷基 ( 优选三氟甲基 ) 或者 ( 优选 ) ； R6、 R7和 R 8各自独立的优选为氢原子。 0017 本发明中， 所述的化合物 2 进一步优选如下任一化合物 ： 0018 0019 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法中， 所述的酸

22、性比化合物 2 强并 且为液体的有机酸优选为甲酸、 醋酸、 丙二酸和草酸中的一种或多种， 进一步优选为醋酸。 所述的酸性比化合物 2 强并且为液体的有机酸既做酸同时也作为反应溶剂。 0020 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法中， 所述的二氟甲硫化试剂 1 与 说 明 书 CN 105985274 A 8 4/14 页 9 有机酸的摩尔体积比可为本领域此类反应常规浓度范围， 优选为 0.01mol/L 10.0mol/L， 进一步优选 0.1mol/L 1.0mol/L， 例如 0.2mol/L 0.5mol/L。 0021 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法中， 所述

23、的化合物 2 与所述的二 氟甲硫化试剂 1 的摩尔比可为本领域此类反应常规的摩尔比， 优选为 1:1 3:1， 进一步优 选为 1.5:1 2:1。 0022 在二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法中， 所述的交换反应的温度可以 为本领域中该类反应的常规温度， 优选0100， 进一步优选060， 再进一步优选 10 35 ； 所述的交换反应的时间较佳的以检测反应完全为止， 优选为 6 18 小时， 进 一步优选为 9 12 小时。 0023 本发明的制备方法优选还包含下列后处理步骤 ： 用饱和食盐水稀释反应混合物 后， 乙醚萃取， 得到的有机相经过洗涤、 干燥、 浓缩后， 残留物经快速

24、硅胶柱色谱分离， 得到 纯化后的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3。所述的快速硅胶柱色谱分离的方法和条件可 以采用本领域中该类操作的常规方法和条件。 0024 所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法优选在保护气体存在的条 件下进行， 当所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法在保护气体存在的条件 下进行时， 所述的保护气体可为本领域常规的保护气体， 优选氦气、 氩气、 氮气和氖气中的 一种或多种， 进一步优选氩气。 0025 所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的制备方法， 进一步包括如下步骤 ： 在 溶剂中， 将 N- 硫氯邻苯酰亚胺与 SIPrAgCF2H(SIPr

25、 1,3- 双 (2,6- 二异丙基苯基 ) 咪 唑 ) 进行亲核取代反应得到二氟甲硫基化试剂 1 即可 ； 0026 0027 所述的二氟甲硫基化试剂 1 的制备方法可以为本领域中该类亲核取代反应的常 规方法和条件， 本发明中特别优选以下反应方法和条件 ： 0028 在所述的二氟甲硫基化试剂 1 的制备方法中， 所述的溶剂优选芳烃类溶剂、 卤代 烃类溶剂、 醚类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂、 亚砜类溶剂、 酰胺类溶剂和醇类溶剂 中的一种或多种 ； 进一步优选芳烃类溶剂、 卤代烃类溶剂、 醚类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂、 亚砜类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种 ； 再进

26、一步优选芳烃类溶剂、 卤代烃类 溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的卤代烃类溶剂优选 氯代烃类溶剂， 所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、 二氯乙烷和三氯甲烷中的一种或多种， 进一步优选二氯甲烷。 所述的醚类溶剂优选乙醚、 四氢呋喃和二氧六环中的一种或多种， 进 一步优选四氢呋喃。 所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。 所述的酮类溶剂优选丙酮和/或N-甲 基吡咯烷酮， 进一步优选丙酮。所述的腈类溶剂优选乙腈。所述的亚砜类溶剂优选二甲基 说 明 书 CN 105985274 A 9 5/14 页 10 亚砜。所述的酰胺类溶剂优选 N,N- 二甲基甲酰胺。所述的醇类溶剂优选甲醇。所述

27、的溶 剂最优选甲苯、 二氯乙烷、 氯仿、 二氯甲烷或乙腈。 0029 在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中， 所述的溶剂与所述的N-硫氯邻苯酰 亚胺的体积质量比优选 8mL/g 30mL/g， 进一步优选 10mL/g 20mL/g。 0030 在所述的二氟甲硫基化试剂 1 的制备方法中， 所述的 SIPrAgCF2H 与所述的 N- 硫 氯邻苯酰亚胺的摩尔比优选 1:1 2:1。 0031 在所述的二氟甲硫基化试剂 1 的制备方法中， 所述的亲核取代反应的温度优 选 -10 40， 进一步优选 10 30。 0032 在所述的二氟甲硫基化试剂 1 的制备方法中， 所述的亲核取代反应的进程可

28、以采 用本领域中的常规测试方法 ( 例如 TLC、 HPLC 或 NMR) 进行监控， 一般以所述的 N- 硫氯邻苯 酰亚胺消失时为反应终点， 所述的亲核取代反应的时间优选 1 小时 12 小时， 进一步优选 1 小时 4 小时。 0033 在所述的二氟甲硫基化试剂 1 的制备方法中， 所述的 SIPrAgCF2H 可以按照文献 Nature Communications， 2014， 5， 5405 中报道的方法制备。 0034 本发明提供了一种二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3， 0035 0036 其中， R 的定义如上所述， 优选为如下任一化合物 ： 0037 0038 本发明还提供了所

29、述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 在制备农药或者医 药分子中的应用。例如如下文献报道的情况 ： Nifedipin 中含有 -SO2CF3基团 ( 参考文献 J.Fluorine.Chem.2001,109,87)， Nifedipin 是一种钙离子阻断剂， 可作为降血压药物及预 防心绞痛使用。 0039 0040 本发明还提供了所述的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 作为潜在的二氟甲硫 基化试剂在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用， 其包括以下步骤 ： 在有机溶剂中， 硝酸 说 明 书 CN 105985274 A 10 6/14 页 11 银、 过硫酸钾和十二烷基磺酸钠存在的条件下， 将

30、化合物 4 与二氟甲基取代的硫代芳基磺 酸酯 3 进行亲核取代反应， 得到含二氟甲硫基的化合物 5 即可 ； 0041 0042 其中， R 的定义同前所述， R14、 R15、 R16和 R 17各自独立的为氢原子、 卤素原子 ( 例如 氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子 )、 C1-C4烷基 ( 例如甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 异丁基或叔丁 基 ) 或 C1-C4烷氧基 ( 例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基或叔丁氧基 )。 0043 本发明中， 所述的 R14、 R15、 R16和 R 17各自独立的优选为氢原子或卤素原子 ( 例如氟 原子、 氯原子、 溴原子或碘原

31、子， 优选氯原子 )。 0044 本发明中， 所述的化合物 4 进一步优选 0045 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的有机溶剂优选腈类溶剂和 / 或 水， 所述的腈类溶剂优选乙腈 ； 当为腈类溶剂与水的混合溶剂时， 所述的腈类溶剂与水的体 积比优选 10:1 1:10， 进一步优选 1:1 3:1。 0046 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的有机溶剂与所述的二氟甲基 取代的硫代芳基磺酸酯 3 的体积摩尔比可为本领域此类反应常规浓度范围， 优选为 1mL/ mmolL 100mL/mmolL， 进一步优选 5mL/mmolL 10mL/mmolL。 0047

32、在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的化合物 4 与所述的二氟甲基取 代的硫代芳基磺酸酯 3 的摩尔比优选 1:1 1:3， 进一步优选为 1:1 1:1.2。 0048 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的硝酸银与所述的二氟甲基取代 的硫代芳基磺酸酯 3 的摩尔比优选 1:1 1:10， 进一步优选为 1:4 1:5。 0049 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的过硫酸钾与所述的二氟甲基取 代的硫代芳基磺酸酯 3 的摩尔比优选 1:1 1:3， 进一步优选为 1:1 1:1.2。 0050 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的十二烷基磺

33、酸钠与所述的二氟 甲基取代的硫代芳基磺酸酯 3 的摩尔比优选 1:1 1:10， 进一步优选为 1:6 1:8。 0051 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的亲核取代反应的温度可以为本 领域中该类反应的常规温度， 优选 40 100， 进一步优选 60 80。 0052 在含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法中， 所述的亲核取代反应的进程可以采用 本领域中常规监测方法 ( 例如 TLC、 HPLC 或 NMR) 进行监控， 一般以化合物 4 消失时为反应 的终点， 本发明中优选 1 小时 24 小时， 进一步优选 6 小时 12 小时。 0053 含二氟甲硫基的化合物 5 的制

34、备方法优选还包含下列后处理步骤 ： 反应结束后， 萃取， 得到的有机相干燥、 浓缩后， 残留物经快速硅胶柱色谱分离， 得到纯化后的二氟甲硫 基的化合物 5。所述的萃取和快速硅胶柱色谱分离的方法和条件可以采用本领域中该类操 作的常规方法和条件。所述的萃取采用的溶剂优选醚类溶剂， 所述的醚类溶剂优选乙醚。 说 明 书 CN 105985274 A 11 7/14 页 12 0054 所述的含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法优选在保护气体存在的条件下进行， 当所述的含二氟甲硫基的化合物 5 的制备方法在保护气体存在的条件下进行时， 所述的保 护气体可为本领域常规的保护气体， 优选氦气、 氩气、 氮

35、气和氖气中的一种或多种， 进一步 优选氩气。 0055 本发明还提供了含二氟甲硫基的化合物 5， 其结构如下所示 ： 0056 0057 其中， R14、 R15、 R16和 R 17的定义均同上所述。 0058 本发明中， 所述的化合物进一步优选 0059 本发明还提供了所述的含二氟甲硫基的化合物 5 在制备农药或者医药分子中的 应用。例如如下文献报道的情况 ： Nifedipin 中含有 -SO2CF3基团 ( 参考文献 J.Fluorine. Chem.2001,109,87)， Nifedipin 是一种钙离子阻断剂， 可作为降血压药物及预防心绞痛使 用。 0060 0061 0062

36、 在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 实例。 0063 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 “烷基” 为包括具有指定碳原子数目的支 链或直链的饱和脂肪族烃基 ； 如在 “C1 C 10烷基” 中定义为包括在直链或者支链结构中具 有 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或者 10 个碳原子的基团， 例如，“C1 C10烷基” 具体包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基等。 0064 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 “烷氧基” 表示烷基与氧原子连接

37、后的生 成基团， 即 “” ， R 为烷基。 0065 本发明中， 没有特别指定的时候， 所述的 “卤素” 表示氟、 氯、 溴、 碘或砹。 0066 本发明中， 所述的确定了碳数范围的 “Cx1 C y1” 的取代基 (x1 和 y1 为整数 )、 如 说 明 书 CN 105985274 A 12 8/14 页 13 “Cx1 C y1” 的烷基、 “Cx1 C y1” 的烷氧基、 “Cx1 C y1” 的芳基、 “Cx1 C y1” 的杂芳基或 “Cx1 Cy1” 的烷氧基羰基， 均表示未包含取代基的碳数， 例如 C1 C 10烷基表示未包含取代基的 C1 C 10烷基。 0067 本发明

38、中， 没有特别指定的时候， 室温是指 10 35。 0068 本发明所用试剂和原料均市售可得。 0069 本发明的积极进步效果在于 ： 本发明的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫 基、 适用的底物范围广、 反应条件温和、 反应转化率高、 收率高、 制得的产品纯度好、 有广阔 的工业化生产前景， 所得的二氟甲基取代的硫代芳基磺酸酯是潜在的二氟甲硫基试剂。 具体实施方式 0070 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0071 实施例 1 4- 碘硫代二氟甲

39、基芳基磺酸酯 0072 0073 氩气条件下， 0.6mmol 4- 碘苯基亚磺酸钠和 0.3mmol 二氟甲硫基化试剂 1 置于 25mL 封管中， 然后加入 1.5mL 乙酸， 室温 (10 35 ) 反应 12 小时。反应结束后， 加入 15mL 饱和食盐水与 30mL 乙醚萃取， 有机相再用 10mL 水洗三次， 用无水硫酸钠干燥， 减压旋 转蒸发除去溶剂， 残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物 63mg， 收率 60， 氢谱显示 纯度大于 98。 0074 4- 碘 硫 代 二 氟 甲 基 芳 基 磺 酸 酯 (S-(difluoromethyl)4-iodobenzenesulf

40、 onothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)7.94(d,J 8.0Hz,2H),7.61(d,J 8.0Hz,2H),7.25(t,J 56.0Hz,1H)ppm ； 19F NMR(375MHz,CDCl 3) -93.5(d,J 56.3Hz,2F)ppm ； 13C NMR(100.7MHz,CDCl 3,293K,TMS) 144.95,138.94,128.11,121.16(t,J 280.9Hz),102.92ppm ； MS(EI):m/z( )350,247( 100),203,191,159,127,76,69,50. 0075 实

41、施例 2 3- 溴硫代二氟甲基芳基磺酸酯 0076 0077 氩气条件下， 0.6mmol 3- 溴苯基亚磺酸钠和 0.3mmol 二氟甲硫基化试剂 1 置于 25mL 封管中， 然后加入 1.5mL 乙酸， 室温 (10 35 ) 反应 12 小时。反应结束后， 加入 15mL 饱和食盐水与 30mL 乙醚萃取， 有机相再用 10mL 水洗三次， 用无水硫酸钠干燥， 减压旋 转蒸发除去溶剂， 残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物 81mg， 收率 85， 氢谱显示 纯度大于 98。 说 明 书 CN 105985274 A 13 9/14 页 14 0078 3- 溴硫代二氟甲基芳基磺酸酯

42、 (S-(difluoromethyl)3-bromobenzenesulfonoth ioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)8.05(s,1H),7.85(d,J 8.0Hz,2H),7.80(d,J 8.0Hz,2H),7.26(t,J56.0Hz,1H),7.45(t,J8.0Hz,1H)ppm ； 19F NMR(375MHz,CDCl 3) -93.3(d,J 56.3Hz,2F)ppm ； 13C NMR(100.7MHz,CDCl 3,293K,TMS)166.75,137. 70,131.09,129.78,125.46,123.46,121.

43、13(t,J 281.9Hz),102.92ppm ； MS(EI):m/ z( )304,221,155(100),108,75,50. 0079 实施例 3 3- 氟硫代二氟甲基芳基磺酸酯 0080 0081 氩气条件下， 0.6mmol 3- 氟苯基亚磺酸钠和 0.3mmol 二氟甲硫基化试剂 1 置于 25mL 封管中， 然后加入 1.5mL 乙酸， 室温 (10 35 ) 反应 12 小时。反应结束后， 加入 15mL 饱和食盐水与 30mL 乙醚萃取， 有机相再用 10mL 水洗三次， 用无水硫酸钠干燥， 减压旋 转蒸发除去溶剂， 残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物 50mg，

44、 收率 68， 氢谱显示 纯度大于 98。 0082 3- 氟硫代二氟甲基芳基磺酸酯 (S-(difluoromethyl)3-fluorobenzenesulfon othioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)7.73(d,J 8.0Hz,2H),7.63-7.56(m,2 H),7.41-7.37(m,1H),7.26(t,J 56.0Hz,1H)ppm ； 19F NMR(375MHz,CDCl 3)-93.8(d,J 56.3Hz,2F),-107.8(m,1F)ppm ； 13C NMR(100.7MHz,CDCl 3,293K,TMS)162.38

45、(d,J 253.4Hz),146.9,131.48(d,J 8.1Hz),122.76(d,J 2.0Hz),122.03(d,J 2.1Hz),121.16(t,J 281.9Hz),114.40(d,J 25.2Hz)ppm ； MS(EI):m/z( )242,178,15 9,115,95(100),75,51. 0083 实施例 4 3- 氯硫代二氟甲基芳基磺酸酯 0084 0085 氩气条件下， 0.6mmol 3- 氯苯基亚磺酸钠和 0.3mmol 二氟甲硫基化试剂 1 置于 25mL 封管中， 然后加入 1.5mL 乙酸， 室温 (10 35 ) 反应 12 小时。反应结束后

46、， 加入 15mL 饱和食盐水与 30mL 乙醚萃取， 有机相再用 10mL 水洗三次， 用无水硫酸钠干燥， 减压旋 转蒸发除去溶剂， 残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物 65.8mg， 收率 85， 氢谱显 示纯度大于 98。 0086 S - ( d i f l u o r o m e t h y l ) 3 - c h l o r o b e n z e n e s u l f o n o t h i o a t e : 1H NMR(400MHz,CDCl3,293K,TMS)8.06(d,J 8.0Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.47-7.45(m,1 H),7

47、.26(t,J56.0Hz,1H)ppm ； 19F NMR(375MHz,CDCl 3)-93.3(d,J56.3Hz,2F)ppm ； 13C NMR(100.7MHz,CDCl3,293K,TMS)141.86,135.44,132.56,132.45,129.98,127.45,121.5 3(t,J 281.9Hz)ppm ； MS(EI):m/z( )258,221,175,111(100),75,50. 说 明 书 CN 105985274 A 14 10/14 页 15 0087 实施例 5 4- 乙酰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯 0088 0089 氩气条件下， 0.6mmol

48、4- 乙酰基苯基亚磺酸钠和 0.3mmol 二氟甲硫基化试剂 1 置 于 25mL 封管中， 然后加入 1.5mL 乙酸， 室温 (10 35 ) 反应 12 小时。反应结束后， 加 入 15mL 饱和食盐水与 30mL 乙醚萃取， 有机相再用 10mL 水洗三次， 用无水硫酸钠干燥， 减压 旋转蒸发除去溶剂， 残留物经快速硅胶柱纯化即可得到相应产物 56mg， 收率 70， 氢谱显 示纯度大于 98。 0090 4- 乙酰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯 (S-(difluoromethyl)4-acetylbenzenesu lfonothioate):1H NMR(400MHz,CDCl3,29

49、3K,TMS)8.11(d,J 8.0Hz,2H),8.00(d,J 8.0Hz,2H),7.26(t,J 56.0Hz,1H),2.64(s,1H)ppm ； 19F NMR(375MHz,CDCl 3)-93.5(d,J 56.3Hz,2F)ppm ； 13C NMR(100.7MHz,CDCl 3,293K,TMS)196.26,148.45,141.34,129.39, 127.30,121.14(t,J 280.9Hz),26.91ppm ； MS(EI):m/z( )266,251,183(100),119,104, 91,76,69,50. 0091 实施例 6 4- 氰基硫代二氟甲基芳基磺酸酯 0092 0093 氩气条件下， 0.6mmol 4- 氰基苯基亚磺酸钠和 0.3mmol 二氟甲硫基化试剂 1 置于 25mL 封管中， 然后加入 1.5mL 乙酸， 室温 (10 35 ) 反应 12 小时。反应结束后， 加入 15mL 饱和