3-(S)-氨基-23,45-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂*-1-乙酸叔丁酯的制备方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101628894 B (45)授权公告日 2011.06.29 CN 101628894 B *CN101628894B* (21)申请号 200910101088.5 (22)申请日 2009.08.03 C07D 223/16(2006.01) (73)专利权人 浙江新三和医药化工股份有限公 司 地址 312369 浙江省上虞市杭州湾工业园区 经一路 3 号 专利权人 浙江大学 (72)发明人 陈英奇 王晓钟 黄美云 戴立言 程杰兵 张合良 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 韩介梅 (54) 发明名称 3-(S)-氨基-2，

2、 3,4， 5-四氢-2-氧-1H-1-苯 并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的制备方法 (57) 摘要 本 发 明 公 开 的 3-(S)- 氨 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的 制备方法如下 ： 用3-溴-1， 3， 4， 5-四氢-2H-1-苯 并氮杂-2- 酮为原料， 经过与苄胺、 氯乙酸叔 丁酯缩合反应， HCl 气体成盐反应， Pd/C 催化下 的氢化反应， 得到消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯， 该消 旋体用 L-(+) 酒石酸进行拆分， 中和后得到目标

3、产物。 本发明操作简单， 工艺条件温和、 安全， 三废 少， 收率高， 得到的产物纯度高， 色泽好。 (51)Int.Cl. 审查员 张磊 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 7 页 CN 101628894 B1/2 页 2 1.3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯的制备方法， 包括以下步骤 ： 第一步， 以3-溴-1， 3， 4， 5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮为原料， 在碱的作用下， 与苄 胺进行缩合反应， 在溶剂中回流反应， 生成 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2

4、- 氧 -1H-1- 苯并氮 杂3- 溴 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-1- 苯并氮杂-2- 酮和苄胺的摩尔比为 1 1.1 2.0， 碱和 3- 溴 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-1- 苯并氮杂-2- 酮的摩尔比为 1.1 2.0 1 ； 第 二 步， 3- 苄 胺 基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯 并 氮 杂在 碱 的 作 用 下， 与卤代乙酸叔丁酯进行缩合反应， 在溶剂中回流反应， 得到 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯， 通入干燥的 HCl 气体， 得到 3- 苄胺

5、基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯盐酸盐， 碱和 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂的摩尔比为 1.1 2.0 1， 卤代乙酸叔丁酯和 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂的摩尔比为 1.2 3.0 1 ； 第三步， 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂盐酸盐， 在 Pd/C 催化作 用下， 在溶剂中进行氢化反应， 得到消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂

6、-1- 乙酸叔丁酯盐酸盐， Pd/C 催化剂和 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮 杂盐酸盐的重量比为 0.03 0.5 1 ； 第四步， 消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯盐 酸盐， 在溶剂中用碱中和， 得到消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯 ； 第五步， 消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯， 在溶剂中， 在苯甲醛催化作用下， 和 L-(+

7、) 酒石酸进行拆分反应， 得到 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的 L-(+) 酒石酸盐， 苯甲醛催化剂和消 旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的摩尔比为 0.1 1.5 1， L-(+) 酒石酸和消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的摩尔比为 1.1 2.0 1 ； 第六步， 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的 L

8、-(+) 酒石酸盐， 用碱中和， 溶剂萃取， 得到 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯 并氮杂-1- 乙酸叔丁酯粗品， 粗品用溶剂重结晶得到 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯。 2. 按权利要求 1 所述的 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的的制备方法， 其特征在于第一步反应所用的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠或氢 氧化钾 ； 溶剂是甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或丁醇。 3. 按权利要求 1 所述

9、的 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的的制备方法， 其特征在于第二步反应所使用的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠或 氢氧化钾 ； 溶剂是甲苯、 苯或二甲苯 ； 卤代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁酯、 氯代乙酸叔丁酯 或碘代乙酸叔丁酯。 权 利 要 求 书 CN 101628894 B2/2 页 3 4. 按权利要求 1 所述的 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的的制备方法， 其特征在于第三步反应所使用的溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙 醇或丁醇。 5

10、. 按权利要求 1 所述的 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的的制备方法， 其特征在于第四步反应所使用的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氨水 ； 溶剂是甲苯、 甲苯或二甲苯。 6. 按权利要求 1 所述的 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的的制备方法， 其特征在于第五步反应所使用的溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙 醇或丁醇。 7. 按权利要求 1 所述的 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1-

11、 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的的制备方法， 其特征在于第六步反应所使用的溶剂为二氯甲烷、 1， 1- 二氯乙烷、 1， 2- 二氯乙烷、 1， 1， 2- 三氯乙烷、 1， 1， 2， 2- 四氯乙烷、 乙酸乙酯、 苯、 甲苯或二甲苯 ； 碱是碳 酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氨水 ； 重结晶用的溶剂是正庚烷或正戊烷。 权 利 要 求 书 CN 101628894 B1/7 页 4 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及抗高血压药物苯那普利关键中间体 3-(S)- 氨基 -

12、2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的制备方法。 背景技术 0002 苯那普利商品名 ： 洛汀新， 是治疗高血压的第一线药物， 它是瑞士诺华(Novartis) 公司 20 世纪 90 年代开发上市的新药， 主要用于高血压及肾衰竭病人的治疗。其作用机理 为抑制血管紧张素转化酶 (ACE)， 阻止血管紧张素转化为血管紧张素， 使全身为周血管 舒张， 降低血管阻力， 产生降压作用。该药是第三代降血压药物， 它已经在国内外临床中广 泛使用， 国内尚依赖进口， 由于该药的合成技术含量高， 制剂附加值高， 有良好的开发前景 及市场需求， 因此作为其重要中间

13、体的 (3S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯 ( 结构如下 ) 也同样具有良好的市场前景。 0003 文献 S.African 8303903， 8504765， WO2005009972， Synthetic Communicaotions 32(21)， 3279-3284， 2002 等报到了如 Scheme 1 的合成路线。该路线各步收率都比较理想， 但是存在最大的问题是使用了原料叠氮化钠 (NaN3)， 该物料受撞击易发生剧烈爆炸， 对操 作和安全都提出了非常大的要求， 不适合大规模的工业化生产。 0004 说 明 书

14、 CN 101628894 B2/7 页 5 0005 文献 WO8603753， Helvetica Chimica Acta 71(2)， 337-343， CN1844102 等报到了 如 Scheme 2 的合成路线。该路线采用邻苯二甲酰亚胺和溴化物反应引入氨基， 操作简单， 收率不理想， 造成成本高， 另外， 由于反应中溶剂量大， 废水量大， 造成的三废污染严重。 0006 说 明 书 CN 101628894 B3/7 页 6 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种合成 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮 杂-1- 乙酸叔丁酯的

15、方法。 0008 本发明的 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯 的制备方法， 包括以下步骤 ： 0009 第一步， 以3-溴-1， 3， 4， 5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮为原料， 在碱的作用下， 与苄胺进行缩合反应， 在溶剂中回流反应， 生成 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯 并氮杂3- 溴 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-1- 苯并氮杂-2- 酮和苄胺的摩尔比为 1 1.1 2.0， 碱和 3- 溴 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-1- 苯并氮杂-2- 酮

16、的摩尔比为 1.1 2.0 1 ； 0010 第二步， 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂在碱的作用 下， 与卤代乙酸叔丁酯进行缩合反应， 在溶剂中回流反应， 得到 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯， 通入干燥的 HCl 气体， 得到 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯盐酸盐， 碱和 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂的摩尔比为 1.1 2.0 1， 卤代乙酸叔丁酯和 3

17、- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂的摩尔比为 1.2 3.0 1 ； 0011 第三步， 3-苄胺基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂盐酸盐， 在Pd/C催化 作用下， 在溶剂中进行氢化反应， 得到消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮 杂-1- 乙酸叔丁酯盐酸盐， Pd/C 催化剂和 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并 说 明 书 CN 101628894 B4/7 页 7 氮杂盐酸盐的重量比为 0.03 0.5 1。 0012 第四步，

18、消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁 酯盐酸盐， 在溶剂中用碱中和， 得到消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯。 0013 第五步， 消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁 酯， 在溶剂中， 在苯甲醛催化作用下， 和L-(+)酒石酸进行拆分反应， 得到3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯的L-(+)酒石酸盐， 苯甲醛催化剂和消 旋的 3- 氨基

19、-2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的摩尔比为 0.1 1.5 1， L-(+) 酒石酸和消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的摩尔比为 1.1 2.0 1。 0014 第六步， 3-(S)-氨基-2， 3， 4， 5-四氢-2-氧-1H-1-苯并氮杂-1-乙酸叔丁酯的 L-(+) 酒石酸盐， 用碱中和， 溶剂萃取， 得到 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯 并氮杂-1- 乙酸叔丁酯粗品， 粗品用溶剂重结晶得到 3-(S)- 氨基

20、-2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯。 0015 具体合成路线如下 ： 0016 0017 本发明制备过程中， 第一步反应所用的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠或氢氧化 说 明 书 CN 101628894 B5/7 页 8 钾， 优选碳酸钾 ； 溶剂是甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或丁醇， 优选丁醇。优选 3- 溴 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-1- 苯并氮杂-2- 酮和苄胺的摩尔比为 1 1.2。 0018 第二步反应所使用的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠或氢氧化钾， 优选碳酸钾 ； 溶 剂是甲苯、 苯或二甲苯， 优选甲苯 ；

21、 卤代乙酸叔丁酯是溴代乙酸叔丁酯、 氯代乙酸叔丁酯或 碘代乙酸叔丁酯， 优选溴代乙酸叔丁酯。优选卤代乙酸叔丁酯和 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂的摩尔比 1.5 1。 0019 第三步反应所使用的溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或丁醇， 优选甲醇。优 选 Pd/C 催化剂和 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂盐酸盐的重量比 0.1 1。 0020 第四步反应所使用的碱为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氨水， 优选氨水 ； 溶剂是甲苯、 甲苯或二甲苯， 优选甲苯。 0021 第五步反

22、应所使用的溶剂为甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇或丁醇， 优选甲醇。 优选苯 甲醛催化剂和消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯的 摩尔比 0.5 1 ； L-(+) 酒石酸和消旋的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯的摩尔比为 1.3 1。 0022 第六步反应所使用的溶剂为二氯甲烷、 1， 1- 二氯乙烷、 1， 2- 二氯乙烷、 1， 1， 2- 三 氯乙烷、 1， 1， 2， 2- 四氯乙烷、 乙酸乙酯、 苯、 甲苯或二甲苯， 优选二氯甲烷 ； 碱是碳酸钠、

23、 碳 酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氨水， 优选碳酸钾 ； 重结晶用的溶剂是环几烷、 正几烷、 正庚烷 或正戊烷， 优选正庚烷。 0023 本发明方法操作简单， 工艺条件温和、 安全， 三废少， 避免了文献报到路线中操作 危险， 三废多， 收率低， 成本高等缺点， 六步反应总收率达 67以上， 产品含量高， 达 99.5 以上， 光学纯度高， 符合中间体的各项指标。 具体实施方式 0024 实例 1 0025 第一步 ： 0026 500ml 三口瓶中投入 80g 3- 溴 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-1- 苯并氮杂-2- 酮， 苄胺 40g、 碳酸钾 40g、 四丁基溴化铵 3g

24、、 甲醇 200ml， 升温回流反应， TLC 控制， 反应完毕， 降温到 5-8， 抽滤， 滤饼用200ml水搅拌洗涤洗30分钟， 抽滤， 滤饼于70进行真空干燥10小时， 得到 82g 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂( 收率 92.5 )。 0027 第二步 ： 0028 1000ml 三口瓶中投 80g 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂苯 600ml、 溴乙酸叔丁酯59g、 四丁基溴化铵5g， 加入固体氢氧化钠1.4g， 升温回流反应1小时， TLC 控制， 反应完毕， 降温到 25左右，

25、抽滤， 滤饼弃去， 滤液减压蒸馏以共沸水份， 当体系 水份含量小于 0.1时停止蒸馏， 降温并补加苯至原体积。降温到 10-15， 通入干燥的氯 化氢气体， 当PH到3时， 停止通氯化氢气体， 继续搅拌30分钟后抽滤， 滤饼于80进行真空 干燥， 得 115.8g 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯盐酸 盐， 收率 93.6。 说 明 书 CN 101628894 B6/7 页 9 0029 第三步 ： 0030 1000ml 高压釜中投 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙

26、酸叔丁酯盐酸盐 50g， 甲醇 400ml， 5 Pd/C 0.8g， 用氮气置换体系， 再通氢气至釜内压力为 0.1MPa， 升温到 80-85进行保温保压反应， 当压力不下降时， 反应结束， 降温到室温， 抽滤 回收催化剂。所得滤液减压浓缩蒸干， 得 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯盐酸盐， 直接用于下步反应。 0031 第四步 ： 0032 上步反应得到的中间体 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯盐酸盐用 400ml 甲苯溶解， 加入 300ml 水， 于室温

27、滴加 25氨水， 中和至 PH 为 9， 分层， 水相弃去， 有机层减压浓缩蒸干， 得 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯， 直接用于下步反应。 0033 第五步 ： 0034 上步反应得到的中间体 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯加入 300ml 甲醇溶解， 待用。在另一 1000ml 反应瓶中加入 L(+)- 酒石酸 19.8g， 加入甲醇 400ml， 升温到 60-65将其溶解， 在此温度下滴加已备好的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2-

28、氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯甲醇溶液， 完毕保温反应 1 小时， 加入苯甲醛 2.5g， 升温到 80， 回流反应 20 小时， 降温到 25抽滤， 滤饼用 100ml 异丙醇洗涤。抽干后 滤饼于 60进行真空干燥， 得 45g 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯的 L-(+) 酒石酸盐 ( 收率 85.5 )。 0035 第六步 ： 0036 500ml 三口瓶中加 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的 L-(+) 酒石酸盐 35g、

29、 二氯甲烷 200ml、 水 150ml， 降温到 0， 滴加氨水， 中和到 PH为9， 分层， 水层弃去， 有机层减压浓缩蒸干， 加入正己烷300ml， 升温到80， 回流半小时 后降温到 5-8抽滤， 滤饼于 60 真空烘干， 得 21.3g 白色晶体， 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯 ( 收率 91 )， 含量 (HPLC) ： 99.6 ； D 25 ： -2750 0037 实例 2 0038 第一步 ： 0039 500ml 三口瓶中投入 80g 3- 溴 -1， 3， 4， 5- 四氢 -2H-1- 苯并

30、氮杂-2- 酮， 苄胺 40g、 碳酸钾 40g、 四丁基溴化铵 3g、 异丙醇 200ml， 升温回流反应， TLC 控制， 反应完毕， 降温 到 5-8， 抽滤， 滤饼用 200ml 水搅拌洗涤洗 30 分钟， 抽滤， 滤饼于 70进行真空干燥 10 小 时， 得到 81.3g 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂( 收率 92.9 )。 0040 第二步 ： 0041 1000ml 三口瓶中投 80g 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂甲 苯 630ml、 氯乙酸叔丁酯 53g、 四丁基溴化铵 5g

31、， 加入固体氢氧化钾 1.9g， 升温回流反应 1 小 时， TLC 控制， 反应完毕， 降温到 25左右， 抽滤， 滤饼弃去， 滤液减压蒸馏以共沸水份， 当体 系水份含量小于 0.1时停止蒸馏， 降温并补加苯至原体积。降温到 10-15， 通入干燥的 氯化氢气体， 当PH到3时， 停止通氯化氢气体， 继续搅拌30分钟后抽滤， 滤饼于80进行真 说 明 书 CN 101628894 B7/7 页 10 空干燥， 得 114.1g 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯盐 酸盐， 收率 92.1。 0042 第三步 ： 0043 100

32、0ml 高压釜中投 3- 苄胺基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯盐酸盐 50g， 异丙醇 400ml， 5 Pd/C 0.8g， 用氮气置换体系， 再通氢气至釜内压力 为 0.1MPa， 升温到 80-85进行保温保压反应， 当压力不下降时， 反应结束， 降温到室温， 抽 滤回收催化剂。所得滤液减压浓缩蒸干， 得 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮 杂-1- 乙酸叔丁酯盐酸盐， 直接用于下步反应。 0044 第四步 ： 0045 上步反应得到的中间体 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -

33、2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯盐酸盐用 400ml 苯溶解， 加入 300ml 水， 于室温滴加 25氨水， 中和至 PH 为 9， 分 层， 水相弃去， 有机层减压浓缩蒸干， 得 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂 -1- 乙酸叔丁酯， 直接用于下步反应。 0046 第五步 ： 0047 上步反应得到的中间体 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯加入 300ml 异丙溶解， 待用。在另一 1000ml 反应瓶中加入 L(+)- 酒石酸 19.8g， 加 入异丙醇 4

34、00ml， 升温到 60-65将其溶解， 在此温度下滴加已备好的 3- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯异丙醇溶液， 完毕保温反应 1 小时， 加入苯甲 醛 2.5g， 升温到 80， 回流反应 20 小时， 降温到 25抽滤， 滤饼用 100ml 异丙醇洗涤。抽干 后滤饼于 60进行真空干燥， 得 45.3g 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮 杂-1- 乙酸叔丁酯的 L-(+) 酒石酸盐 ( 收率 85.7 )。 0048 第六步 ： 0049 500ml 三口瓶中加 3-(S)-

35、 氨基 -2， 3， 4， 5- 四氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙 酸叔丁酯的 L-(+) 酒石酸盐 35g、 二氯乙烷 200ml、 水 150ml， 降温到 0， 滴加氨水， 中和到 PH为9， 分层， 水层弃去， 有机层减压浓缩蒸干， 加入正庚烷320ml， 升温到80， 回流半小时 后降温到 5-8抽滤， 滤饼于 60 真空烘干， 得 21.5g 白色晶体， 3-(S)- 氨基 -2， 3， 4， 5- 四 氢 -2- 氧 -1H-1- 苯并氮杂-1- 乙酸叔丁酯 ( 收率 91.4 )， 含量 (HPLC) ： 99.7 ； D 25 ： -2750。 说 明 书