有ADHD忧郁症治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取综合抑制作用的424甲基苯硫基苯基哌啶.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101674830 B (45)授权公告日 2012.05.09 CN 101674830 B *CN101674830B* (21)申请号 200880008561.9 (22)申请日 2008.03.14 PA200700423 2007.03.20 DK PCT/DK2007/050076 2007.06.15 DK A61K 31/451(2006.01) C07D 211/20(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61P 25/28(2006.01) (73)专利权人 H. 隆德贝克有限公司 地址 丹麦哥本哈根 (72)发明人 TB斯

2、坦斯博尔 S米勒 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 关立新 黄可峻 WO 2006007843 A1,2006.01.26, 说明书 5-6 页 . CN 1561336 A,2005.01.05, 权利要求 11-14. CN 1561336 A,2005.01.05, 权利要求 11-14. (54) 发明名称 有ADHD， 忧郁症， 治疗抵抗的抑郁症或抑郁症 的残留症状治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取 综合抑制作用的4-2-(4-甲基苯硫基)苯基哌 啶 (57) 摘要 4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶及其酸加 成盐用于 ADHD， 忧郁症

3、， 治疗抵抗的抑郁症或抑 郁症的残留症状的治疗而提供的。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.09.16 (86)PCT申请的申请数据 PCT/DK2008/050064 2008.03.14 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/113360 EN 2008.09.25 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 孟晋东 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 17 页 附图 17 页 CN 101674830 B1/1 页 2 1.4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶和其酸加成盐 ( 化合物 I) 在

4、制造用于治疗 ADHD 的应用。 2. 权利要求 1 的应用， 其中化合物 I 是 HBr 加成盐。 3. 权利要求 2 的应用， 其中化合物 I 的特征是， XPRD 的峰位于约 6.08、 14.81、 19.26 和 25.38 2。 4. 权利要求 3 的应用， 其中化合物 I 的特征在于如图 1 中所示的 XRPD。 5. 权利要求 1-4 中任一项的应用， 其中所述药物计划以每天 5-60mg 给药。 权 利 要 求 书 CN 101674830 B1/17 页 3 有 ADHD， 忧郁症， 治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症 状治疗用血清素和去甲肾上腺素再摄取综合抑制作用的 4-2

5、-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶 0001 背景 0002 化合物 4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶公开于国际专利申请 WO03/029232。据 称该化合物是5-羟色胺转运蛋白的抑制剂， 对5-羟色胺受体2C(5-HT2C)具有亲和性， 因此 可用于治疗心境障碍， 例如重性抑郁症和焦虑。 0003 然而， 如实施例中所示， 该化合物具有较宽的药理特性， 这使得该化合物也可用于 其它疾病的治疗一有希望的治疗方法。在 WO 07/144006 中也公开了这一药理特征以及该 化合物在其它疾病的治疗中的应用。 0004 在一项实施方案中， 本发明涉及一种治疗 ADHD、 忧郁症、 治疗

6、抵抗的抑郁症或抑郁 症的残留症状的方法， 该方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的 4-2-(4- 甲基苯 硫基 ) 苯基 哌啶及其酸加成盐 ( 化合物 I)。 0005 在一项实施方案中， 本发明涉及 4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶及其酸加成盐 ( 化合物 I) 在制造用于治疗 ADHD、 忧郁症、 治疗抵抗的抑郁症或抑郁症的残留症状的药物 的应用。 0006 在一项实施方案中， 本发明涉及用于治疗 ADHD、 忧郁症、 治疗抑抗的抑郁症或抑郁 症的残留症状的 4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶及其酸加成盐 ( 化合物 I)。 0007 附图 0008 图 1 ： 化合

7、物 I 的 HBr 加成盐的 X 射线衍射图 0009 图 2 ： 化合物 I 的 HBr 加成盐溶剂合物的 X 射线衍射图 0010 图 3 ： 化合物 I 的棕榈酸加成盐的 X 射线衍射图 0011 图 4 ： 化合物 I 的 DL- 乳酸加成盐的 X 射线衍射图 0012 图 5 ： 化合物 I(+ 形式 ) 的己二酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍射图 0013 图 6 ： 化合物 I 的己二酸加成盐 (2 1) 的 X 射线衍射图 0014 图 7 ： 化合物 I 的富马酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍射图 0015 图 8 ： 化合物 I 的戊二酸加成盐 (1 1) 的 X

8、射线衍射图 0016 图 9 ： 化合物 I( 形式 ) 的丙二酸加成盐的 X 射线衍射图 0017 图 10 ： 化合物 I( 形式 ) 的丙二酸加成盐的 X 射线衍射图 0018 图 11 ： 化合物 I 的草酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍射图 0019 图 12 ： 化合物 I 的癸二酸加成盐 (2 1) 的 X 射线衍射图 0020 图 13 ： 化合物 I 的琥珀酸加成盐 (2 1) 的 X 射线衍射图 0021 图 14 ： 化合物 I( 形式 ) 的 L- 苹果酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍射图 0022 图 15 ： 化合物 I( 形式 ) 的 L- 苹果酸加成盐

9、(1 1) 的 X 射线衍射图 0023 图 16 ： 化合物 I 的 D- 酒石酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍射图 0024 图 17 ： 与 L- 天冬氨酸混合的化合物 I 的 L- 天冬氨酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍 射图 说 明 书 CN 101674830 B2/17 页 4 0025 图 18 ： 与 L- 天冬氨酸混合的化合物 I 的 L- 天冬氨酸加成盐水合物 (1 1) 的 X 射线衍射图 0026 图 19 ： 与谷氨酸一水合物混合的化合物 I 的谷氨酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍射 图 0027 图 20 ： 化合物 I 的柠酸酸加成盐 (2 1) 的

10、 X 射线衍射图 0028 图 21 ： 化合物 I 的 HCl 加成盐的 X 射线衍射图 0029 图 22 ： 化合物 I 的磷酸加成盐 (1 1) 的 X 射线衍射图 0030 图 23 ： 化合物 I 给药时前额脑皮层中多巴胺水平 0031 图 24 ： 化合物 I 给药时前额脑皮层中乙酰胆碱水平 0032 图 25a+b ： 化合物 I 给药时前额脑皮层和腹海马中乙酰胆碱水平。 0033 图 26 ： 在注意力缺乏和冲动 I SHR 鼠上化合物 I 的效果。 0034 本发明的详细描述 0035 本发明涉及化合物 I 的应用， 即 4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶及其医药上

11、可 接受盐。4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶的结构是 0036 0037 化合物 I 的药理学性能是在实施例中阐述的， 但可以概述如下。该化合物抑制血 清素和去甲肾上腺素再摄取 ； 它抑制血清素受体 2A、 2C 和 3 ； 而且它抑制 -1 肾上腺素能 受体。 0038 在一种实施方案中， 所述酸加成盐是无毒酸的酸加成盐。所述盐包括从下列有机 酸制成的盐 ： 例如马来酸、 富马酸、 苯甲酸、 抗坏血酸、 琥珀酸、 草酸、 联亚甲基水杨酸、 甲磺 酸、 乙二磺酸、 乙酸、 丙酸、 酒石酸、 水杨酸、 柠檬酸、 葡糖酸、 乳酸、 苹果酸、 丙二酸、 扁桃酸、 肉桂酸、 柠康酸、 天冬氨

12、酸、 硬脂酸、 棕榈酸、 衣康酸、 乙醇酸、 对氨基苯甲酸、 谷氨酸、 苯磺 酸、 茶碱乙酸、 以及 8- 卤代茶碱例如 8- 溴茶碱。所述盐也可以从无机酸例如氢溴酸、 硫酸、 氨基磺酸、 磷酸和硝酸制成。 0039 在一种实施方案中， 化合物 I 是 HBr 加成盐。 0040 在一种实施方案中， 化合物 I 是 DL- 乳酸加成盐、 尤其 1 1 盐。 0041 在一种实施方案中， 化合物 I 是 L- 天冬氨酸加成盐、 尤其 1 1 盐。 0042 在一种实施方案中， 化合物 I 是谷氨酸加成盐、 尤其 1 1 盐。 0043 在一种实施方案中， 化合物 I 是戊二酸加成盐、 尤其 1

13、1 盐。 0044 在一种实施方案中， 化合物 I 是丙二酸加成盐、 尤其 1 1 盐， 已经发现后者以两 种多晶变型 和 存在， 其中 - 形式因溶解度较低而据信是最稳定的。 0045 在一种实施方案中， 化合物 I 呈精制形式。 “精制形式” 这一术语意图指出该化合 物基本上不含其它化合物或其它形式， 即所述化合物的多晶型， 如该情况可能有的多晶型。 说 明 书 CN 101674830 B3/17 页 5 0046 经口剂型、 尤其片剂和胶囊剂， 由于给药容易、 因而更好的顺应性， 往往是患者和 医师所偏爱的。对于片剂和胶囊剂来说， 较好的是该有效成分是结晶的。在一种实施方案 中， 化合

14、物 I 是结晶的。 0047 在本发明中使用的结晶可以作为溶剂合物存在， 即溶剂分子构成其晶体结构的一 部分的晶体。该溶剂合物可以从水生成， 在这种情况下该 溶剂合物往往称为水合物。替而 代之， 该溶剂合物可以从其它溶剂例如乙醇、 丙酮、 或乙酸乙酯生成。溶剂合物的确切数量 往往因条件而异。例如， 水合物典型地会随温度上升或随湿度降低而失水。当条件例如湿 度改变时不改变或只有少许改变的化合物， 一般视为更适合于药物制剂。要说明的是， HBr 酸加成盐当从水中析出沉淀时不生成水合物， 而像琥珀酸盐、 苹果酸盐和酒石酸盐酸加成 盐这样的化合物则然。 0048 一些化合物是吸湿的， 即它们当暴露于湿

15、度时吸水。 吸湿性对于要以药物制剂、 尤 其以干制剂例如片剂或胶囊剂提供的化合物一般视为一种所不希望的性能。 在一种实施方 案中， 本发明提供吸湿性低的结晶。 0049 对于使用结晶性有效成分的经口剂型来说， 若所述结晶是明确界定的， 则也是有 益的。在本文范畴内，“明确界定” 这一术语尤其指化学计量是明确界定的， 即指成盐离子之 间的比值是小整数之间的比值， 例如 1 1、 1 2、 2 1、 1 1 1 等。在一种实施方案 中， 本发明化合物是明确界定的结晶。 0050 有效成分的溶解度对于剂型的选择也是有意义的， 因为它对生物有效度可能有直 接影响。对于经口剂型来说， 一般相信， 有效成

16、分的溶解度越高越有益， 因为它提高了生物 有效度。一些患者例如老年患者吞咽片剂可能有困难， 口滴溶液剂可能是避免需要吞咽片 剂的一种适用替代。为了限制口滴溶液剂的体积， 达到该溶液剂中有效成分的高浓度是必 要的， 这又要求该化合物的高溶解度。如表 3 中所示， DL- 乳酸、 L- 天冬氨酸、 谷氨酸、 戊二 酸和丙二酸加成盐有格外高的溶解度。 0051 结晶形式影响化合物的过滤和加工性能。 针状结晶在生产环境下倾向于更难以操 作， 因为过滤变得更困难和费时。某一给定盐的确切结晶形式可能取决于例如该盐析出沉 淀的条件。化合物 I 的该 HBr 酸加成盐当从乙醇、 乙酸和丙醇中析出沉淀时生长针状

17、溶剂 合物晶体， 但当 HBr 加成盐从水中析出沉淀时生长非针状的非水合形式的晶体， 提供了优 异的过滤性能。 0052 表 3 也阐述了结晶 pH， 即该盐饱和溶液中的 pH。这种性能之所以重要， 是因为贮 存期间水分永远无法完全避免， 且水分的积累会引起包含低结晶 pH 盐的片剂中或上的 pH 降低这可能缩短货架寿命。进而， 当片剂用湿造粒法制造时， 结晶 pH 低的盐可能引起工艺 设备腐蚀。表 3 中的数据表明， HBr、 HCl 和己二酸加成盐在这一方面可能是优异的。 0053 在一种实施方案中， 化合物 I 是呈结晶形式、 尤其呈精制形式的 HBr 加成盐。在 一种进一步实施方案中，

18、 所述 HBr 盐在 X 射线粉末衍射图 (XRPD) 中的峰位于大约 6.08、 14.81、 19.26、 和 25.38 2， 具体地说， 所述 HBr 盐有图 1 中所示 XRPD。 0054 在一种实施方案中， 化合物 I 是呈结晶形式、 尤其呈精制形式的 DL- 乳酸加成盐 (1 1)。在一种进一步实施方案中， 所述 DL- 乳酸加成盐的 XRPD 峰位于大约 5.30、 8.81、 9.44、 和 17.24 2， 具体地说， 所述 DL- 乳酸加成盐有图 4 中所示 XRPD。 0055 在一种实施方案中， 化合物 I 是呈结晶形式、 尤其呈精制形式的 L- 天冬氨酸加成 说

19、明 书 CN 101674830 B4/17 页 6 盐 (1 1)。在一种进一步实施方案中， 所述 L- 天冬氨酸加成盐是非溶剂合物的， 其 XRPD 峰位于大约11.05、 20.16、 20.60、 25.002， 具体地说， 所述L-天冬氨酸加成盐当 与 L- 天冬氨酸混合时有图 17 中所示 XRPD。在一种实施方案中， 所述 L- 天冬氨酸加成盐是 一种水合物、 尤其呈精制形式。在一种进一步实施方案中， 所述 L- 天冬氨酸加成盐水合物 的 XRPD 峰位于大约 7.80、 13.80、 14.10、 19.63 2， 具体地说， 所述 L- 天冬氨酸加 成盐水合物当与 L- 天冬

20、氨酸混合时有图 18 中所示 XRPD。 0056 在一种实施方案中， 化合物 I 是呈结晶形式、 尤其呈精制形式的谷氨酸加成 盐 (1 1)。在一种进一步实施方案中， 所述谷氨酸加成盐的 XRPD 峰位于大约 7.71、 14.01、 19.26、 22.57 2， 具体地说， 所述谷氨酸盐当与谷氨酸一水合物混合时有图 19 中所示 XRPD。 0057 在一种实施方案中， 化合物 I 是呈结晶形式、 尤其呈精制形式的丙二酸加成盐 (1 1)。在一种进一步实施方案中， 所述丙二酸加成盐是 形式， 其 XRPD 峰位于大约 10.77、 16.70、 19.93、 24.01 2， 或所述丙二

21、酸加成盐是 - 形式， 其 XRPD 峰位于 大约 6.08、 10.11、 18.25、 20.26 2， 具体地说， 所述丙二酸加成盐有图 9 或 10 中 所示 XRPD。 0058 在一种实施方案中， 化合物 I 是呈结晶形式、 尤其呈精制形式的戊二酸加成 盐 (1 1)。在一种进一步实施方案中， 所述戊二酸加成盐的 XRPD 峰位于大约 9.39、 11.70、 14.05、 和 14.58 2， 具体地说， 所述戊二酸加成盐有图 8 中所示 XRPD。 0059 化合物 I 的独特药理学性能使其适用于治疗超出那些公开在 WO03/029232 中的 疾病。5-HT2C受体位于诸如多

22、巴胺能神经元上， 在此， 活化对多巴胺释放产生强化的抑制 影响， 而且 5-HT2C拮抗药将影响多巴胺水平的提高。实施例 2E 中提供的数据显示， 化合 物 I 的确会在前额脑皮层中带来胞外多巴胺水平的剂量依赖型提高。在这种背景下， 可 以假设， 5-HT2C拮抗药特别适用于治疗难以用选择性血清素再摄取抑制剂治疗的抑郁症 Psychopharmacol.Bull.， 39， 147-166， 2006。这个假设在若干临床研究中得到支持， 这 些研究显示， 米氮平与 SSRI 的组合优于 SSRI 单独用于治疗没有足够临床反应的抑郁症患 者 ( 抗治疗抑郁症、 TRD、 或顽固性抑郁症 )Psy

23、chother.Psychosom.， 75， 139-153， 2006。 米氮平也是一种 5-HT2和 5-HT3拮抗药， 这表明， 兼备血清素再摄取抑制使用以及 5-HT2和 5-HT3拮抗作用的化合物， 例如化合物 I， 可用于治疗 TRD， 即会提高患有抗治疗抑郁症的患 者的缓解速率。 0060 实施例 2F 和 2G 中提供的数据显示， 化合物 I 能提高前额脑皮层和腹海马中乙酰 胆碱的胞外水平。长期存在的临床症据表明， 提高大脑中乙酰胆碱水平是治疗阿尔茨海默 病和一般认识缺损的一种途径， 参照乙酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病治疗中的用途。在这种 背景下， 相信本发明化合物可用于治疗阿尔

24、茨海默病和认识缺损以及情绪异常， 例如与阿 尔茨海默病和认识缺损相联系的抑郁症。 0061 部分抑郁症患者在如下意义上会对用抗抑郁剂诸如 SSRI 的治疗作出反应 ： 它们 会在临床相关抑郁尺度例如MADRD和HAMD上有所改善， 但在这种情况下其它症状例如睡眠 紊乱和认识缺损依然如故。在本发明范畴内， 这些患者称为部分反应者。由于以上讨论的 对乙酰胆碱水平的影响， 本发明化合物， 除抑郁症外， 还可望可用于治疗认识缺损。临床研 究已经显示， 哌唑嗪化合物-即一种-1肾上腺素能受体拮抗药-减少了睡眠紊乱Biol. 说 明 书 CN 101674830 B5/17 页 7 Psychiatry，

25、 61， 928-934， 2007。 进而， 本发明化合物的5-HT2A和5-HT2C拮抗作用相信也有 镇静、 睡眠改善效果 Neuropharmacol.33， 467-471， 1994， 因此， 化合物 I 可用于治疗部分 反应者， 或换言之， 用化合物 I 对抑郁症患者的治疗将使部分反应者的部分减少。 0062 注意力缺乏机能亢进异常 (ADHD) 是最常见的神经行为异常之一。ADHD 的特征在 于如下三征的存在 ： 社会缺损， 沟通缺损， 以及受限制、 重复或刻板症行为。ADHD 通常始于 童年或青少年， 但症状可能延续到成年。Atomoxetine 是目前 ( 美国 )FDA 批

26、准用于 ADHD 治疗的唯一非 兴奋剂 Drugs， 64， 205-222， 2004。Atomoxetine 是一种去甲肾上腺素再摄 取抑制剂， 其也带有关于在额叶前部的皮层中提高多巴胺水平。在治疗 ADHD 中提高所说 的神经递质调解 Atomoxetine 治疗效果水平已被建议 Eur.Neuropsychopharmacol.， 12， Suppl.3,418,2002。支持概念是化合物 I 可以用于治疗 ADHD。此外， 本发明化合物由于以 上讨论的 -1 肾上腺素能受体和 5-HT2拮抗作用而可能有镇静效果， 这有益于 ADHD 的治 疗。如在实施例 3 中研究所示， 用鼠表示化

27、合物 I 降低活动强度， 冲动， 注意力缺乏。 0063 忧郁症是抑郁症的一种特定亚型， 往往与严重抑郁症相联系 ； 抑郁症的这种类型 也称为忧郁型抑郁症。忧郁症是与焦虑、 未来畏惧、 失眠、 食欲不振相联系的。抑制血清素 如去甲肾上腺素两者再摄取的化合物例如文拉法辛， 已经有人显示在有严重抑郁症和忧郁 症的患者的治疗中是特别有效的 Depres.Anxiety， 12， 50-54， 2000。如以上所讨论的， 产 生 5-HT2C拮抗作用的化合物能提高多巴胺， 因而这样的化合物可望有效地用于治疗忧郁症 Psych-pharm.Bull.， 39， 147-166， 2006。此外， 本发明

28、化合物的 -1 肾上腺素能受体和 5-HT2拮抗作用有助于使睡眠正常化， 因而所述化合物可用于治疗忧郁症。 0064 在一种实施方案中， 本发明提供了一种用于治疗 ADHD， 忧郁症， 治疗抵抗的抑郁症 或在抑郁症中残留的症状的方法， 该方法包含对所需患者给药治疗有效果的 4-2-(4- 甲 基苯硫基 ) 苯基 哌啶和其酸加成盐 ( 化合物 I)。在一种实施方案中， 因以上所列任何一 种疾病而治疗的所述患者是先诊断有所述疾病者。 0065 在一种实施方案中， 本发明化合物的给药量是约 0.001 约 100mg/kg 体重 / 日。 0066 典型口服剂量范围是约0.001约100mg/kg体

29、重/日、 较好约0.01约50mg/kg 体重 / 日、 以 1 个或多个剂量例如 1 3 个剂量给药。确切剂量取决于给药频率和方式， 治 疗对象的性别、 年龄、 体重和总体状况， 治疗病症的性质和严重性， 任何要治疗的伴行疾病 以及业内技术人员显而易见的其它因素。 0067 成人的典型口服剂量范围是 1 100mg/ 日的本发明化合物， 例如 1 30mg/ 日、 525mg/日或5-60mg/日。 典型地， 一日一次或两次给药0.160mg、 例如0.1-50mg， 1 25mg、 1-35mg 如 1、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55

30、或 60mg 化合物 I， 就可以做到这一 点。 0068 本文中使用的化合物的 “治疗有效量” 系指在一种包含所述化合物给药的治疗干 预中足以治愈、 缓解或部分终止某一给定疾病及其并发症的临床表现的数量。足以实现这 一点的数量就定义为 “治疗有效量” 。 这一术语也包括在一种包含所述化合物给药的治疗中 足以治愈、 缓解或部分终止某一给定疾病及其并发症的临床表现的数量。每一个目的的有 效量都取决于该疾病或受伤的严重性、 以及该对象的体重和总体状态。 要理解的是， 适当剂 量的确定可以实现如下 ： 利用常规实验， 构建数值点阵， 和测试该点阵中不同的点， 这些都 在训练有素的医生的普通技能范围内

31、。 说 明 书 CN 101674830 B6/17 页 8 0069 本文中使用的 “治疗” 这一术语系指患者的管理和护理， 以达到克服某一病症例如 疾病或异常之目的。这一术语意图包括该患者所患的某一给定病症的全治疗谱， 例如该活 性化合物给药以缓解症状或并发症、 以延缓该疾病、 异常或病症的进展、 以缓解或减轻症状 和并发症、 和 / 或以治愈或消除该疾病、 异常或病症以及以预防该病症， 其中预防要理解为 患者的管理和护理以达到克服该疾病、 病症、 或异常之目的， 而且包括活性化合物给药以预 防该症状或并发症发作。不过， 预防性 ( 预防 ) 和治疗性 ( 治愈 ) 治疗是本发明的两个独

32、立方面。要治疗的患者较好是哺乳动物、 尤其人类。 0070 在一种实施方案中， 本发明涉及 4-2-(4- 甲基苯硫基 ) 苯基 哌啶和其酸加成盐 ( 化合物 I) 在药物的制备中用于治疗对治疗 ADHD， 忧郁症， 治疗抵抗的抑郁症或在抑郁症 中残留的症状的用途。 。 0071 在一种实施方案中， 本发明涉及 4-2-(4- 甲基苯硫基 )- 苯基 哌啶和其酸加成 盐 ( 化合物 I) 在治疗 ADHD， 忧郁症， 治疗抵抗的抑郁症或在抑郁症中残留的症状的用途。 0072 本发明化合物可以作为纯化合物单独、 或以与医药上可接受载体或赋形剂的组 合、 以要么单一剂量要么多剂量给药。按照本发明的

33、医药组合物可以用医药上可接受载体 或稀释剂以及任何其它已知佐药和赋形剂按照惯常技术例如Remington ： The Science and Practice ofPharmacy， 19Edition， Gennaro， Ed.， Mack Publishing Co.， Easton， PA， 1995 中公开的那些配制。 0073 该医药组合物尤其可以是为经由下列任何适用途径给药而配制的 ： 例如经口、 经直肠、 经鼻、 经肺、 经局部 ( 包括经颊和经舌下 )、 透皮、 经脑池内、 经腹膜内、 经阴道、 和非 经肠 ( 包括经皮下、 经肌内、 经腱鞘内、 经静脉内、 和经皮内 ) 途径

34、， 经口途径是较好的。要 知道的是， 较好的途径取决于要治疗的对象的总体状况和年龄、 要治疗的病症的性质、 和所 选择的有效成分。 0074 经口给药用医药组合物包括固体剂型例如胶囊剂、 片剂、 糖锭剂、 丸剂、 锭剂、 散 剂、 和颗粒度。适当时， 它们可以制备得有包衣。 0075 经口给药用液体剂型包括溶液剂、 乳状液剂、 悬浮液剂、 糖浆剂和酏剂。 0076 非经常给药用医药组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液剂、 分散液剂、 悬浮 液剂或乳状液剂以及使用前要用无菌可注射溶液或分散液重建的无菌粉末剂。 0077 其它适用给药形式包括栓剂、 喷雾剂、 软膏剂、 乳油剂、 凝胶剂、 吸入剂、

35、 皮肤贴剂、 植入物等。 0078 方便地， 化合物 I 是以含有所述化合物的单元剂型给药的， 其数量为约 0.1 50mg、 例如 1mg、 5mg、 10mg、 15mg、 20mg、 25mg、 30mg 或 35mg 本发明化合物。 0079 对于非经肠途径例如经静脉内、 经腱鞘内、 经肌内和类似的给药来说， 剂量典型地 是经口给药所采用剂量的约一半左右。 0080 对于非经肠给药来说， 可以采用本发明化合物在无菌水溶液、 水性丙二醇、 水性维 生素 E 或者芝麻油或花生油中的溶液。必要时这样的水溶液应当是适当缓冲的， 而且液体 稀释剂先用足够的食盐水或葡萄糖进行等渗化。 水溶液特别适

36、用于经静脉内、 经肌内、 经皮 下和经腹膜内给药。 所采用的无菌水性介质都是容易用业内技术人员已知的标准技术得到 的。 0081 适用的医药载体包括惰性固体稀释剂或填料、 无菌水溶液、 和各种有机溶剂。 固体 说 明 书 CN 101674830 B7/17 页 9 载体的实例是乳糖、 白土、 蔗糖、 环糊精、 滑石、 明胶、 琼脂、 果胶、 阿拉伯胶、 硬脂酸镁、 硬脂 酸和纤维素低级烷基醚。 液体载体的实例是糖浆、 花生油、 橄榄油、 磷脂、 脂肪酸、 脂肪酸胺、 聚氧乙烯和水。然后， 通过合并本发明化合物和医药上可接受载体而形成的医药组合物容 易地以适用于所公开给药途径的各种各样剂型给药

37、。 0082 适用于经口给药的本发明制剂可以作为分立单元例如胶囊剂或片 剂提供， 每个 单元含有预定量的有效成分， 而且可以包括适用赋形剂。 进而， 口服配方可以呈散剂或颗粒 剂、 水性或非水性液体中的溶液剂或悬浮液剂、 或者水包油型或油包水型液体乳状液剂的 形式。 0083 如果将固体载体用于经口给药， 则该制剂可以是片剂、 置于硬明胶胶囊中、 呈粉末 或小丸形式、 呈锭剂或糖锭形式等。固体载体的数量可以各异， 但通常是约 25mg 约 1g。 0084 如果使用液体载体， 则该制剂可以呈糖浆剂、 乳状液剂、 软胶囊剂、 或无菌可注射 液体例如水性或非水性液体悬浮液剂或溶液剂的形式。 008

38、5 片剂可以制备如下 ： 将有效成分与普通佐药和 / 或稀释剂混合， 随后用惯常压片 机压缩该混合物。 佐药或稀释剂的实例包含 ： 玉米淀粉、 马铃薯淀粉、 滑石、 硬脂酸镁、 明胶、 乳糖、 树胶等。常用于此类目的的任何其它佐药或添加剂例如着色剂、 矫臭矫味剂、 防腐剂 等也可以使用， 只要它们是与该有效成分可兼容的即可。 0086 包含本发明化合物的胶囊剂可以制备如下 ： 将一种包含所述化合物的粉末与微晶 纤维素和硬脂酸镁混合， 并将所述粉末装入一种硬胶囊中。 任选地， 所述胶囊可以用适当颜 料着色。典型地， 胶囊将包含 0.25 20本发明化合物， 例如 0.5 1.0、 3.0 4.0

39、、 14.016.0本发明化合物。 这些强度可以以单元剂型方便地输送1、 5、 10、 15、 20和25mg 本发明化合物。 0087 注射用溶液剂可以制备如下 ： 将有效成分和可能添加剂溶解于部分注射用溶剂、 较好无菌水中， 将该溶液调整到所希望体积， 使该溶液灭菌， 并将其灌装到适用安瓿或管形 瓶中。业内惯常使用的任何适用添加剂例如等渗剂、 防腐剂、 抗氧化剂等。 0088 化合物 I 可单独或与另一治疗活性化合物结合给药， 其中两种化合物可同时或顺 序给药。可有利地与化合物 I 结合的治疗活性化合物的例子包括镇静剂或安眠剂， 如苯并 地西泮 ； 抗惊厥剂， 如拉莫三嗪， 丙戊酸， 托吡

40、酯， 加巴喷丁， 卡马西平 ； 心情稳定剂如锂 ； 多 巴胺能药物， 如多巴胺激动剂和 L- 多巴 ； 用于治疗 ADHD 的药物， 如托莫西汀 ； 精神刺激剂， 如莫达非尼， 氯胺酮， 哌甲酯和苯丙胺 ； 其他抗抑郁药， 如米氮平， 米安色林和安非他酮 ； 荷 尔蒙， 如 T3， 雌激素， DHEA 和睾酮 ； 非典型抗精神病， 如奥氮平和阿立哌唑 ； 典型抗精神病， 如氟哌啶醇 ； 用于治疗阿耳茨海默氏疾病的药物， 如胆碱脂酶抑制剂和美金刚， 叶酸 ； S- 腺 苷基 - 蛋氨酸 ； 免疫调节剂， 如干扰素 ； 鸦片剂， 如丁丙诺非 ； 血管紧张素 II 受体 1 拮抗剂 (ATI 拮抗剂

41、 ) ； ACE 抑制剂 ； 抑胃酶氨酸 ； 和 l 肾上腺能拮抗剂， 如哌唑嗪。 0089 化合物 I 可以像 WO 2003/029232 或 WO 2007/144006 中所述那样制备。不同的盐 可以通过添加适当酸至游离碱、 随后析出沉淀来制备。沉淀可以通过诸如冷却、 脱除溶剂、 添加另一种溶剂或其混合物进行。 0090 本文中引用的所有参考文献、 包括出版物、 专利申请、 和专利都以其全文列为本文 参考文献， 并达到这样的程度 ： 个别、 具体地指出要列为参考文献和全文列入本文中 ( 在法 律允许的最大程度上 ) 的每篇参考文献， 无论本文中其它地方所做的、 任何单独提供的特 说 明

42、 书 CN 101674830 B8/17 页 10 定文件引用如何。 0091 在描述本发明的范畴内，“一个” 、“一种” 和 “该” 这些术语和类似参照物的使用， 要 理解为同时涵盖单数和复数， 除非本文中另有指出或上下文明显相矛盾。例如，“化合物” 这 一短语要理解为系指本发明的各种 “化合物” 或具体描述的方面， 除非另有指出。 0092 除非另有指出， 否则本文中提供的所有确切数值都是相应近似值的代表 ( 例如， 所提供的、 关于某一特定因子或测定的所有确切例示性数值， 都可以理解为也提供适当时 用 “约” 修饰的相应近似测定 )。 0093 本文中参照一种或多种要素使用 “包含”

43、、“有” 、“包括” 、 或 “含有” 这样的术语对 本发明任何一个或多个方面的描述， 意图提供对 “组成为” 、“基本组成为” 、 或 “实质上包含” 该一种或多种要素的本发明一个或多个类似方面的支持， 除非上下文另有说明或明显矛盾 ( 例如， 本文中描述为包含某一特定要素的组合物应当理解为也描述一种由该要素组成的 组合物， 除非上下文另有说明或明显矛盾 )。 实施例 0094 分析方法 0095 X 射线粉末衍射 (XRPD) 是在一台 PANaly-tical X Pert PRO X 射线衍射仪上使 用 CuKl 辐射测定的。样品是以 2 范围为 5 40的反射方式使用 X celer

44、ator 检测 器测定的。元素组成 (CHN) 是用 Elementar 公司的一台 Elementar Vario EL 仪器上测定 的。每次测定使用约 4mg 样品， 结果是作为 2 次测定的平均值给出的。 0096 实施例 1a 化合物 I 的 HBr 盐 0097 向 442g 搅拌和稍微加热 ( 约 45 ) 的油状 4-(2- 对甲苯硫基苯基 ) 哌啶 -1- 羧 酸乙酯中添加 545mL 33wt HBr/AcOH(5.7M， 2.5eqv.)。这种混合给出 10放热。最终添 加之后， 将反应混合物加热到80、 并保持18小时。 取样， 用HPLC分析， 且若未完成则必须 再添加

45、 33wt HBr/AcOH。否则， 将该混合物冷却到 25， 使产物 4-(2- 对甲苯硫基苯基 ) 哌啶氢溴酸盐析出沉淀。在 25 1 小时后， 向稠悬浮液中添加 800mL 二乙醚。再继续搅拌 1 小时， 然后该产物过滤分离、 用 400mL 二乙醚洗涤、 在 40真空干燥过夜。化合物 I 的氢 溴酸盐作为白色固体分离出来。 0098 实施例 1b 化合物 I 的 HBr 盐 0099 2-(4- 甲苯硫基 ) 苯基溴 0100 在一个搅拌的、 有氮气覆盖的反应器中， N- 甲基吡咯烷酮 (NMP， 4.5L) 用氮气吹扫 20min。添加 4- 甲基苯硫酚 (900g， 7.25mol

46、)， 然后添加 1， 2- 二溴苯 (1709g， 7.25mol)。最 后， 添加叔丁醇钾 (813g， 7.25mol) 作为最后反应物。反应是放热的， 使反应混合物的温度 上升到70。 然后在23小时内将反应混合物加热到120。 将反应混合物冷却到室温。 添加乙酸乙酯(4L)和氯化钠水溶液(15， 2.5L)。 该混合物搅拌20min。 将水相分离、 用另 一份乙酸乙酯 (2L) 萃取。将水相分离， 有机相合并、 用氯化钠溶液 (15， 2.5L) 洗涤。将 有机相分离、 用硫酸钠干燥、 减压蒸发， 给出一种含有2030NMP的红色油状物。 该油状 物用甲醇稀释到 2 倍体积， 将混合物

47、回流。再添加甲醇， 直至得到一种清澈红色溶液。该溶 液边接种边徐徐冷却到室温。产物结晶成灰白色晶体， 将其过滤分离、 用甲醇洗涤、 在真空 烘箱中于 40干燥直至恒重。 说 明 书 CN 101674830 B9/17 页 11 0101 4- 羟基 -4-(2-(4- 甲苯硫基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 羧酸乙酯 0102 在一个有氮气覆盖的搅拌反应器中， 将 2-(4- 甲苯硫基 ) 苯基溴 (600g， 2.15mol) 悬浮在庚烷 (4.5L) 中。在室温下， 用 10min 时间添加 10M BuLi/ 己烷 (235mL， 2.36mol)。 注意到只有微小放热。该悬浮液在环境温

48、度下搅拌 1 小时， 然后冷却到 -40。以不快于使 反应温度保持在-40以下的速率添加溶解在THF(1.5L)中的1-乙酯基-4-哌啶酮(368g， 2.15mol)。 当反应已经达到完成时， 使其回升到0、 添加1M HCl (1L)， 并保持在10以下 的温度。将酸水相分离、 用乙酸乙酯 (1L) 萃取。有机相合并、 用氯化钠溶液 (15， 1L) 萃 取。有机相用硫酸钠干燥、 蒸发到一种半结晶物料。用乙醚 (250mL) 使其淤浆化、 滤出。在 真空烘箱中于 40干燥直至恒重。 0103 4-(2-(4- 甲苯硫基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 羧酸乙酯 0104 将三氟乙酸 (2.8kg， 24.9mol) 和三乙基甲硅烷 (362g， 3.1mol) 加入一个有高效 率搅拌器的反应器中。将 4- 羟基 -4-(2-(4- 甲苯硫基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 羧酸乙酯 (462g， 1.24mol) 分批经由粉末漏斗添加。反应是稍微放热的。温度上升到 50。添加结束后， 在 18 小时内让反应