一种卡非佐米药物组合物及其制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410632071.3 (22)申请日 2014.11.12 A61K 9/28(2006.01) A61K 38/08(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 天津市汉康医药生物技术有限公司 地址 300409 天津市北辰区北辰科技园区华 实道 88 号 (72)发明人 严洁 李轩 (54) 发明名称 一种卡非佐米药物组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种卡非佐米药物组合物， 该 组合物含有卡非佐米、 崩解剂、 微晶纤维素和预胶 化淀粉， 其特

2、征在于微晶纤维素与预胶化淀粉的 重量比为 1-1.5， 该卡非佐米药物组合物稳定性 好， 对提高产品收率， 降低成本， 实现产业化， 更好 的应用于临床， 具有更明显的优势， 可有效提高其 溶出度， 生物利用度明显提高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 CN 105640912 A 2016.06.08 CN 105640912 A 1/2 页 2 1. 一种卡非佐米药物组合物， 该组合物含有卡非佐米、 崩解剂、 微晶纤维素和预胶化淀 粉， 其特征在于微晶纤维素与预胶化淀粉的重量比为 1-1.5。 2. 根据权利要

3、求 1 所述的卡非佐米药物组合物， 其特征在于所述各组分的重量百分比 为 ： 卡非佐米 15-25% 崩解剂 4-6% 微晶纤维素 30-45% 预胶化淀粉 30-37.5%。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的卡非佐米药物组合物， 其特征在于所述的崩解剂选自交 联聚维酮。 4. 根据权利要求 3 所述的卡非佐米药物组合物， 其特征在于还含有硬脂酸镁或微粉硅 胶中的一种或两种。 5. 根据权利要求 4 所述的卡非佐米药物组合物， 其特征在于所述的组分及重量百分比 为 ： 卡非佐米 20% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 35% 预胶化淀粉 35% 硬脂酸镁 2% 微粉硅胶 2%。 6. 根据

4、权利要求 4 所述的卡非佐米药物组合物， 其特征在于所述的组分及重量百分比 为 ： 卡非佐米 15% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 45% 预胶化淀粉 30% 硬脂酸镁 2% 微粉硅胶 2%。 7. 一种根据权利要求 4-6 任意一项所述的卡非佐米药物组合物的制备方法， 该方法包 括如下步骤 ： 1) 准备 ： 将交联聚维酮、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 硬脂酸镁和微粉硅胶在 80条件下 干燥 4 小时， 备用 ； 2) 将处方量的预胶化淀粉、 微晶纤维素和卡非佐米， 置容器中， 混合均匀后， 研磨至粒 度在 8010um， 备用 ； 3) 将 2） 项与处方量的交联聚维酮、 硬脂酸镁和微粉硅

5、胶混合均匀 ； 4) 压片 ： 调节适宜硬度和片重， 进行压片 ； 5） 包衣 ： 将处方量的薄膜包衣剂以 70% 乙醇配制成含量为 10% 的溶液， 调节包衣锅转 速、 进风温度、 压力， 进行包衣 ； 6) 包装 ： 采用铝塑泡罩包装机进行包装 ； 权 利 要 求 书 CN 105640912 A 2 2/2 页 3 7) 入库。 权 利 要 求 书 CN 105640912 A 3 1/5 页 4 一种卡非佐米药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及卡非佐米药物组合物及其制备方法。 背景技术 0002 2012 年 7 月 20 日， 美国食品与药物

6、管理局 （FDA） 批准了卡非佐米 (carfi lzomib) 用于治疗之前接受至少 2 种药物 （包括硼替佐米和免疫调节 剂治疗） 的多发性骨髓瘤 （MM） 患者。 Carfi lzomib经静脉给药， 一项纳入266例患者的研究评估了该药的安全性和有效性， 这些患者之前至少接受 过 2 种治疗方法 （包括硼替佐米和沙利度胺） 。评估治疗后患者的 肿瘤完全或部分消失情况 （整体有效率） 。结果显示， 患者的整体有效率为 23%， 中位缓解时 间 为 7.8 个月。卡非佐米， 化学名称为 （2S） -N-（ （S） -1-（ （S） -4- 甲基 -1-（ （R） -2- 甲 基环氧乙烷 -

7、2- 基） -1- 氧代戊烷 -2- 基氨基甲酰基） -2- 苯乙基） -2-（ （S） -2-（2- 吗啉 乙酰胺基） -4- 苯基丁酰胺基） -4- 甲基戊酰胺， 其结构式为 ： 本发明人经过对现有技术的研究， 意外发现， 应用特殊的辅料， 特定工艺制备的卡非佐 米药物组合物， 质量可靠， 溶出速度快， 不仅成功解决了卡非佐米不稳定的问题， 而且易于 产业化， 降低生产成本， 易于实施， 经济效益显著。 发明内容 0003 本发明的第一目的在于提供一种卡非佐米药物组合物， 该卡非佐米药物组合物对 稳定性好， 对提高产品收率， 降低成本， 实现产业化， 更好的应用于临床， 具有更明显的优 势

8、。 0004 本发明的第二目的在于提供本发明所述的卡非佐米药物组合物的制备方法， 该方 法简单易行， 所制备的卡非佐米药物组合物， 质量稳定可靠。 0005 为实现本发明的第一目的， 本发明人意外地发现一种卡非佐米的药物组合物， 该 组合物含有卡非佐米、 崩解剂、 微晶纤维素和预胶化淀粉， 其特征在于微晶纤维素与预胶化 淀粉的重量比为 1-1.5。 0006 具体地， 本发明的含有卡非佐米的药物组合物， 它含有的组分及重量百分比为 ： 卡非佐米 10-15% 崩解剂 4-6% 微晶纤维素 30-45% 预胶化淀粉 30-37.5% 说 明 书 CN 105640912 A 4 2/5 页 5

9、其中， 所述的崩解剂选自交联聚维酮， 交联羧甲基纤维素钠或交联羧甲淀粉钠中的一 种或几种。优选的崩解剂选自交联聚维酮。 0007 微晶纤维素和预胶化淀粉是本发明的填充剂， 可根据需要含有适量的润滑剂， 例 如可含有适量的微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或两种的混合物。 0008 以上含有卡非佐米的药物组合物的制备方法为 ： 取卡非佐米和配方量的辅料粉 碎， 过筛， 备用 ； 将卡非佐米与辅料混合物混合均匀 ； 测定混合物含药量， 计算片重， 压片， 包衣即得。 0009 本发明的优选方案之一为 ： 卡非佐米 10% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 40% 预胶化淀粉 35% 硬脂酸镁 4.5% 微粉硅

10、胶 4.5% 本发明的另一优选的方案为 ： 卡非佐米 15% 交联聚维酮 6% 微晶纤维素 45% 预胶化淀粉 30% 硬脂酸镁 2% 微粉硅胶 2% 上述卡非佐米药物组合物的具体制备方法包括如下步骤 ： 1) 准备 ： 将交联聚维酮、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 硬脂酸镁和微粉硅胶在 80条件下 干燥 4 小时， 备用 ； 2) 将处方量的预胶化淀粉、 微晶纤维素和卡非佐米， 置容器中， 混合均匀后， 研磨至粒 度在 8010um， 备用 ； 3) 将 2） 项与处方量的交联聚维酮、 硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀 ； 4) 压片 ： 调节适宜硬度和片重， 进行压片 ； 5） 包衣 ： 将处方量

11、的薄膜包衣剂以 70% 乙醇配制成含量为 10% 的溶液， 调节包衣锅转 速、 进风温度、 压力， 进行包衣 ； 6) 包装 ： 采用铝塑泡罩包装机进行包装 ； 7) 入库。 0010 在现有制剂辅料和制备工艺的基础上， 本发明人经过大量的试验研究发现， 对填 充剂进行选择， 找到两种填充剂必须的配比关系， 使得卡非佐米药物组合物为上述配方及 制备工艺时， 所述的药物组合物质量得到有效保证。 0011 与现有技术相比， 本发明具有如下优点 ： 1) 本发明所提供的卡非佐米药物组合物对于提高该产品的收率、 降低产品生产成本， 更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。 0012 2) 本发明所提供的新

12、的卡非佐米组合物经工业化大生产及稳定性考察， 证明产品 说 明 书 CN 105640912 A 5 3/5 页 6 质量稳定。 0013 3) 本发明所提供的新的卡非佐米组合物的制备方法， 该方法简单易行， 所制备的 卡非佐米药物组合物质量可靠。 0014 4) 本发明所提供的新的卡非佐米组合物， 溶出快， 具有较高的生物利用度， 迅速达 到需要浓度。 具体实施方式 0015 以下实施例仅用于解释本发明， 而不用于限制本发明。 除非另外说明， 本发明实施 例中的实验条件均为本领域常规的实验条件。 0016 实施例 1 每 1000 片所述的卡非佐米药物组合物， 其配方组成为 ： 卡非佐米 4

13、0g 交联聚维酮 12g 微晶纤维素 70g 预胶化淀粉 70g 硬脂酸镁 4g 微粉硅胶 4g 制备工艺 ： 1) 准备 ： 将交联聚维酮、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 硬脂酸镁和微粉硅胶在 80条件下 干燥 4 小时， 备用 ； 2) 将处方量的预胶化淀粉、 微晶纤维素和卡非佐米， 置容器中， 混合均匀后， 研磨至粒 度在 8010um， 备用 ； 3) 将 2） 项与处方量的交联聚维酮、 硬脂酸镁和微粉硅胶混合均匀 ； 4) 压片 ： 调节适宜硬度和片重， 进行压片 ； 5） 包衣 ： 将处方量的薄膜包衣剂以 70% 乙醇配制成含量为 10% 的溶液， 调节包衣锅转 速、 进风温度、 压

14、力， 进行包衣 ； 6) 包装 ： 采用铝塑泡罩包装机进行包装 ； 7) 入库。 0017 实施例 2 每 1000 片所述的卡非佐米药物组合物， 其配方组成为 ： 卡非佐米 80g 交联聚维酮 24g 微晶纤维素 140g 预胶化淀粉 140g 硬脂酸镁 8g 微粉硅胶 8g 制备工艺 ： 同实施例 1。 0018 实施例 3 每 1000 片所述的卡非佐米药物组合物， 其配方组成为 ： 说 明 书 CN 105640912 A 6 4/5 页 7 卡非佐米 40g 交联聚维酮 16g 微晶纤维素 120g 预胶化淀粉 80g 硬脂酸镁 5.3g 微粉硅胶 5.3g 制备工艺 ： 同实施例

15、1。 0019 试验例 1 该试验例在于考察本发明所提供的卡非佐米组合物的稳定性。 0020 卡非佐米药物组合物的加速试验 按照本发明实施例 1-3 的方法制备卡非佐米药物组合物， 在 40 2， RH75%5% 的 条件放置 6 个月， 期间分别于第 1、 2、 3、 6 个月取样， 按照稳定性检查项目检测， 并与 0 天数 据比较。 0021 1、 考察项目 重点考察 ： 性状、 有关物质和含量。 0022 2、 加速试验结果 以上试验结论可以看出 ： 本发明的实施例 1-3 在加速试验条件下放置 6 个月各项检测 指标与 0 月相比无明显差异， 稳定性好， 杂质含量少， 同时具有较好的溶出度。 0023 试验例 2 采用中国药典 2010 版附录 X C 溶出度测定法第二法 （浆法） 75rpm。以含 0.2%SDS 的 Ph4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质， 检测本发明实施例1和实施例3制备的片剂的溶 出曲线， 结果如下 ： 说 明 书 CN 105640912 A 7 5/5 页 8 检测结果说明， 采用本发明的方法制备的样品， 具有快速的溶出速率。 说 明 书 CN 105640912 A 8