阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 102641254 B (45)授权公告日 2013.10.09 CN 102641254 B *CN102641254B* (21)申请号 201210137206.X (22)申请日 2012.05.07 A61K 9/22(2006.01) A61K 31/616(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (73)专利权人 山东新华制药股份有限公司 地

2、址 255086 山东省淄博市高新区技术产业 开发区化工区 (72)发明人 任福龙 王翀 陈岐信 郑忠辉 (74)专利代理机构 青岛发思特专利商标代理有 限公司 37212 代理人 耿霞 CN 1868482 A,2006.11.29, 说明书第 1 页 . CN 101596166 A,2009.12.09, 说明书摘要， 说明书第 4 页 . (54) 发明名称 阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及到一种肠溶缓释制剂制备方法， 特别涉及一种阿司匹林肠溶缓释制剂制备方法。 该制备方法是将制备出的阿司匹林缓释药片作为 片芯， 肠溶的衣层包裹在片芯的外层。 为防止片芯 中阿

3、司匹林与肠溶材料相互作用， 还可以在片芯 和肠溶衣层之间包裹隔离层。阿司匹林制成本发 明的肠溶缓释制剂后， 胃内几乎没有或少有释放， 肠内释放时间大为延长， 不会在肠内发生激烈的 崩解与溶出现象， 阿司匹林的释放更加平缓， 生物 利用度有较大的提高 ； 避免了阿司匹林遇水后的 降解反应 ； 给药次数较少， 患者的顺应性提高。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈卫星 权利要求书 1 页 说明书 24 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书24页 附图2页 (10)授权公告号 CN 102641254 B CN 10264

4、1254 B *CN102641254B* 1/1 页 2 1. 一种阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法， 其特征在于 ： 先制备出阿司匹林缓释片 芯， 再包隔离衣， 最后包肠溶衣层， 其制备步骤如下 ： （1） 制备片芯 ： 将阿司匹林和药学上可接受的辅料直接混合后制成缓释片芯 ； （2） 包隔离层 ： 将药学上可接受的辅料通过包衣构成胃溶型隔离层或溶蚀型隔离层 ； （3） 包肠溶衣层 ： 取药学上可接受的肠溶材料、 增塑剂、 抗粘剂和溶剂制成肠溶液后， 在 步骤 （2） 制得的片芯上包肠溶衣。 2.根据权利要求1所述阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （1） 所述 的药学可

5、接受的辅料为羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素、 淀粉、 微晶纤维素、 酒石酸、 柠檬酸、 富 马酸、 乳糖、 糊精、 十二烷基硫酸钠的一种或多种。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法， 其特征在于 ： 所述 阿司匹林是阿司匹林或其药学上可接受的盐。 4. 根据权利要求 3 所述的阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法， 其特征在于 ： 所述阿司 匹林药学上可接受的盐为阿司匹林精氨酸盐或阿司匹林赖氨酸盐。 权 利 要 求 书 CN 102641254 B 2 1/24 页 3 阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及到一种肠溶缓释制剂的制备方法， 特别涉

6、及一种阿司匹林肠溶缓释制 剂的制备方法。 背景技术 0002 阿司匹林 （Aspirin） 又名乙酰水杨酸 （Acetylsalicylic acid， ASA） ， 是由Charles Gerhardt 在 1853 年最先合成， 1899 年拜耳公司首先上市的非甾体抗炎药。其药理作用广 泛， 具有抗炎、 抗风湿、 镇痛、 解热、 抑制血小板聚集的作用。上市的剂型较多， 有胶囊剂、 缓 释胶囊剂、 肠溶胶囊剂、 片剂、 口崩片剂、 舌下片剂、 缓释片剂、 肠溶片剂、 颗粒剂、 凝胶剂、 乳 膏剂、 注射剂、 咀嚼胶剂、 散剂、 溶液剂、 滴剂、 栓剂等多种。 0003 阿司匹林的药用盐有阿司

7、匹林赖氨酸盐、 阿司匹林精氨酸盐等。前者又称赖氨 酸阿司匹林 （Lysine aspirin） ， 为阿司匹林和赖氨酸的复盐 ； 后者又称精氨酸阿司匹林 （Arginine aspirin） ， 为阿司匹林和精氨酸的复盐， 均为非甾体抗炎药。 在体内可分解成阿 司匹林和赖氨酸或精氨酸， 具有解热、 镇痛、 抗炎、 抗血小板凝集作用。其作用机制与阿司 匹林相同， 与后者相比， 具有易溶、 对胃肠道刺激性小的特点 （卫生部合理用药专家委员会 编 . 中国医师药师临床用药指南 （第 1 版） . 重庆 : 重庆出版社 .2009:1334） 。 0004 小剂量的阿司匹林 （每天剂量在 300mg

8、以内） 是通过抑制血小板的环氧酶， 减少 前列腺素的而具有抑制血小板聚集作用， 能预防心血管疾病 （见国家药典委员会编 . 中 华人民共和国药典临床用药须知 2005 年版 （化学药与生物制品卷） 北京 : 人民卫生出版 社 :698） 。临床已证实阿司匹林对预防血栓形成疾病， 包括脑血栓、 冠心病、 心肌梗死、 既往 或再发性心肌梗塞、 缺血性卒中、 短暂性脑缺血发作、 不稳定性心绞痛以及手术后的血栓形 成和血栓闭塞等疾病具有重要作用。 0005 用于解热镇痛的常规剂量较少引起不良反应， 但长期大量用药 （尤其当血药浓度 大于 200g/mL 时） 较易出现不良反应。血药浓度愈高， 不良反应

9、愈明显。最常见的不良反应 是胃肠道反应， 表现为恶心、 呕吐、 上腹部不适或疼痛， 停药后多可消失 （卫生部合理用药专 家委员会编 . 中国医师药师临床用药指南 （第 1 版） . 重庆 : 重庆出版社 .2009:638） 。如服 用者无任何不良反应， 可长期或终身服用。 0006 为了减少阿司匹林的胃肠道不良反应， 一般采用肠溶技术来延缓阿司匹林的释 放， 使阿司匹林制剂在胃内不能崩解， 在肠内能较好的崩解并溶解。 这种肠溶制剂通常通过 对于药片在其外层包裹肠溶衣来实现 （如 US 4716042） ， 也可小丸上包肠溶衣制备成肠溶微 丸 （如 US5846566、 20031011937

10、9.X 和 CN 03144249.8） ， 另外， 还可采用把肠溶材料、 其他辅 料与阿司匹林混合后， 通过制粒 （如 US 4857337 和 CN 200810020313.8） 、 包衣、 喷雾干燥、 或形成固体分散体等方式使阿司匹林小颗粒裹上肠溶衣来达到阿司匹林的延迟释放。 现已 有阿司匹林肠溶片上市， 如拜耳公司生产的拜阿司匹（国外商品名 ：规格为 100mg） ， GSK 公司生产的（规格为 100mg） 。 说 明 书 CN 102641254 B 3 2/24 页 4 0007 还可以采用缓控释技术来减少胃肠道的不良反应。 虽然极大地降低了在胃内的不 良反应， 但这种技术不能

11、避免阿司匹林在胃内有部分释放， 对胃的损害仍然较大， 长期使用 亦诱发胃出血 （如 US 4601895） 。因此， 也有将阿司匹林制成透皮吸收制剂 （如 US 5716636 和 US 5861170） 和栓剂， 后者已有药品上市 （商品名 ：） 。 0008 虽然肠溶制剂能避免阿司匹林在胃内的释放， 但由于片芯或丸芯或颗粒核心不 是肠溶或缓释材料制备而成， 在肠内肠溶包衣膜破裂后阿司匹林释放量较大， 不可避免地 造成对十二指肠、 等肠等损伤 （Neal M.Davies.Sustained Release and Enteric Coated NSAIDs Are They Really

12、GI Safe?J.J Pharm Pharmaceut Sci1999,2(1):5-14） 。 0009 本专利提供了一种肠溶缓释制剂的结构， 即先制备成缓释片芯， 其外包衣肠溶衣， 可最大限度地降低阿司匹林的不良反应， 临床试验表明， 与拜耳公司生产的拜阿司匹 （阿司匹林肠溶片的商品名） 相比， 本专利提供的方法可缓慢释放阿司匹林， 体内平均滞留 时间更长， 且生物利用度更高。 0010 由于阿司匹林不稳定， 易水解成水杨酸和醋酸， 后者可使制剂有较大的醋味。而 前者对胃肠道的刺激性比阿司匹林大， 且毒性也增加。因此， 中国药典 2010 年版规定阿 司匹林原料中游离水杨酸不超过 0.1

13、%， 普通片不超过 0.3%， 肠溶片不超过 1.5%。常见的 肠溶材料有丙烯酸树脂 （包括甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯、 乙酯、 或丁酯的共聚物， 商品名 为） 、 邻苯二甲酸醋酸纤维素 （CAP， 商品名为） 、 聚醋酸乙烯苯二甲酸酯 （PVAP， 商品名为） 、 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯 （HPMCP， 商品名为 Mantrocel） 、 琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯 （HPMCAS， 商品名为） 等。若直接 在片芯上包肠溶衣， 由于阿司匹林与肠溶材料直接接触， 可能使前者水解反应加速， 造成水 杨酸超标， 因此， 需要加入某种辅料 （如在 US 4900559 专利中加入盐酸谷氨酸） 或在两层之

14、 间加隔离层。本专利提供了后面一种方法。这种方法的优点是不需加入盐酸谷氨酸等水解 反应抑制剂， 只需在片芯与肠溶衣之间包胃溶型隔离衣。 0011 本专利提供的肠溶缓释制剂的方法不同于一些文献的报道， 如岳红坤， 韩娜娜提 出了阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法， 采用固体分散技术将阿司匹林先制成肠溶缓释固 体分散体， 再添加稀释剂、 粘合剂、 润滑剂等压制成片 （岳红坤 , 韩娜娜 . 阿司匹林肠溶缓 释制剂的研究 J. 石家庄学院学报 ,2009,11(6):18-22） 。这种方法能达到肠溶缓释的效 果， 但存在的问题是使用肠溶材料较多 （该文献中主药、 肠溶材料优特奇 L-100 和肠溶材料

15、 优特奇RD100的最佳比例为1:1:1.5， 若主药每片为100mg， 则肠溶材料为250mg） ， 使得制出 的药片较大 （不加其他辅料情况下， 至少也是 350mg） ； 另外， 固体分散体长期贮存后， 出现硬 度变大， 析出晶体， 药物溶出度下降也是一个令人担忧的问题 （陆彬主编 . 药物新剂型与新 技术 ( 第二版 ). 北京 : 人民卫生出版社 :24） 。 0012 专利 CN 201010195587.8 提出了一种阿司匹林肠溶缓释胶囊的制备方法。该方法 是将阿司匹林与可可豆脂、 单棕榈酸甘油酯、 山嵛酸甘油酯等脂质基质和泊洛沙姆、 聚氧乙 烯单硬脂酸等调节释放剂按一定比例混合

16、挤出， 包隔离衣和肠溶衣， 最后装入胶囊中。 由于 没有使用水的介入， 使得阿司匹林水解反应得以抑制。 说 明 书 CN 102641254 B 4 3/24 页 5 发明内容 0013 本发明提供了一种用于抑制血小板的粘附和聚集的非甾体抗炎药的肠溶缓释制 剂， 避免了阿司匹林遇水后的降解反应 ； 给药次数较少， 患者的顺应性提高 ； 不会在肠内发 生激烈的崩解与溶出现象， 阿司匹林的释放更加平缓。 0014 本发明所述的阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法， 是将制备出的阿司匹林缓释药 片作为片芯， 处于内层， 肠溶衣层包裹在外， 处于片芯的外层。 0015 阿司匹林肠溶缓释制剂可采用如下步骤制备

17、 ： 0016 （1） 制备片芯 ： 将阿司匹林和药学上可接受的辅料直接混合压片后制成缓释片 芯 ； 0017 （2） 包肠溶衣层 ： 将药学上可接受的肠溶材料、 增塑剂、 抗粘剂和溶剂制成肠溶液 后， 在片芯上包肠溶衣 ； 0018 步骤 （1） 所述药学上可接受的辅料为羟丙甲纤维素、 羟丙纤维素、 聚维酮、 共聚维 酮、 淀粉、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 酒石酸、 柠檬酸、 富马酸、 乳糖、 糊精或十二烷基硫酸钠 中的一种或多种 ； 0019 步骤 （2） 所述药学上可接受的肠溶材料为丙烯酸树脂、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 聚 醋酸乙烯苯二甲酸酯、 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或琥珀酸醋酸羟丙

18、甲纤维素酯中的一种 或多种 ； 0020 步骤 （2）所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、 三醋酸甘油酯、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 3350、 聚乙二醇 6000、 丙二醇、 甘油或乙酰化枸橼酸三乙酯 ； 0021 步骤 （2） 所述抗粘剂为硬脂酸和 / 或滑石粉 ； 0022 步骤 （2） 所述溶剂为乙醇和 / 或丙酮， 或者是乙醇和 / 或丙酮与水的混合溶剂。 0023 为防止肠溶衣中辅料与阿司匹林直接接触而产生水解反应， 在片芯和肠溶衣层之 间包裹隔离层。本发明所述的阿司匹林肠溶缓释制剂还可以如下制备 ： 0024 将制备出的阿司匹林缓释药片作为片芯

19、， 肠溶衣层包裹在外， 处于片芯的外层， 在 片芯和肠溶衣层之间增加隔离层 ； 制备步骤如下 ： 0025 （1） 制备片芯 ： 将阿司匹林和药学上可接受的辅料直接混合压片后制成缓释片 芯 ； 0026 （2） 包隔离层 ： 将药学上可接受的辅料通过包衣构成胃溶型隔离层或溶蚀型隔离 层 ； 0027 （3） 包肠溶衣层 ： 将药学上可接受的肠溶材料、 增塑剂、 抗粘剂和溶剂制成肠溶液 后， 在片芯上包肠溶衣。 0028 步骤 （1） 所述药学上可接受的辅料为羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素、 淀粉、 预胶化淀 粉、 微晶纤维素、 酒石酸、 柠檬酸、 富马酸、 乳糖、 糊精、 十二烷基硫酸钠中的一种或

20、多种。 0029 步骤 （2） 所述所用药学上可接受的辅料羟丙纤维素、 羟丙纤维素、 甲基纤维素、 海 藻酸钠、 瓜耳胶、 壳聚糖、 聚维酮、 硬脂酸、 巴西棕榈钠、 硬脂醇中的一种或多种 ； 0030 步骤 （2）所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、 三醋酸甘油酯、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 3350、 聚乙二醇 6000、 丙二醇、 甘油或乙酰化枸橼酸三乙酯 ； 0031 步骤 （2） 所述抗粘剂为硬脂酸和 / 或滑石粉 ； 0032 步骤 （2） 所述溶剂为乙醇和 / 或丙酮， 或者是乙醇和 / 或丙酮与水的混合溶剂。 说 明 书 CN 1026412

21、54 B 5 4/24 页 6 0033 步骤 （3） 所述所用药学上可接受的辅料丙烯酸树脂、 邻苯二甲酸醋酸纤维素、 聚醋 酸乙烯苯二甲酸酯、 邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯中的一种或 多种 ； 0034 步骤 （3）所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、 三醋酸甘油酯、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600、 聚乙二醇 4000、 聚乙二醇 3350、 聚乙二醇 6000、 丙二醇、 甘油或乙酰化枸橼酸三乙酯 ； 0035 步骤 （3） 所述抗粘剂为硬脂酸和 / 或滑石粉 ； 0036 步骤 （3） 所述溶剂为乙醇和 / 或丙酮， 或者是乙醇和 / 或丙酮与水的混合溶剂。 0037

22、 本发明中阿司匹林指的是阿司匹林或其药学上可接受的盐。 后者指的是阿司匹林 精氨酸盐 （Lysine acetylsalicylate） 或阿司匹林赖氨酸盐 （Arginine Aspirin） 。其中阿 司匹林精氨酸盐又名赖氨匹林。 0038 本发明主要采用了两种技术达到肠溶缓释效果， 并最大限度降低了阿司匹林在胃 肠道的不良反应， 同时减少血药浓度的波动性， 使血药浓度更平稳， 在体内起到长效的特 点。本本发明同时采用了缓释技术和肠溶技术。前者避免了阿司匹林的快速释放， 是阿司 匹林在肠溶衣溶解后， 仍平稳地在体内溶解与吸收。 后者避免了阿司匹林在胃内的释放， 使 胃内出血、 恶心、 呕吐

23、、 上腹部不适等不良反应降到最低。 0039 这种技术不同于目前已经报道的各种制剂技术。 如岳红坤等人报道了一种肠溶缓 释片的制备方法， 采用固体分散体制备出阿司匹林的颗粒， 在与其他物料混合制备出片剂。 金庆平等人公开了一种肠溶缓释胶囊的制备方法 （专利 CN 201010195587.8） ， 该专利是先 将阿司匹林与生物降解骨架材料和释放调节剂混合， 再先后包隔离衣和肠溶衣， 最后装入 胶囊中。 0040 本发明提供的方法的优点有 ： 通过阿司匹林与缓释材料以及其他辅料直接混 合， 避免了阿司匹林遇水后的降解反应 ； 与普通释放行为的片剂相比， 给药次数大为较 少， 患者的顺应性大为提高

24、 ； 与肠溶释放行为的片剂相比， 副作用的发生也大为降低， 并 不会在肠内发生激烈的崩解与溶出等现象， 使阿司匹林的释放更加平缓 ； 与具有骨架材 料制备的盐酸二甲双胍相比， 渗透泵制备的盐酸二甲双胍不受胃肠道不同位段的影响， 或 影响很小， 释放药物具有零级释药特征 ； 与已经上市的拜阿司匹（拜耳公司生产） 相 比， 本专利提供的制剂达峰浓度和达峰时间有所延长， 血药浓度更平缓， 且生物利用度有略 高。给药剂量可相应降低。由于本专利提供的方法生物利用度较高， 因此， 为达到相同的 体内血药浓度与时间曲线下面积 （AUC） ， 可降低给药剂量。 附图说明 0041 图 1 是由片芯和肠溶衣层组

25、成的阿司匹林肠溶缓释制剂 ； 0042 图 2 是由片芯、 隔离层和肠溶衣层组成的阿司匹林肠溶缓释制剂 ； 0043 图 3 是拜阿司匹和实施例 1-8 的溶出曲线对比图 ； 0044 图 4 是拜阿司匹和实施例 9-16 的溶出曲线对比图。 0045 图 5 是自制品与拜阿司匹灵的血药浓度对比图。 具体实施方式 说 明 书 CN 102641254 B 6 5/24 页 7 0046 下面结合实施例对本发明作进一步描述。 0047 实施例 1 0048 处方 0049 片芯 0050 0051 肠溶衣层 0052 0053 工艺 0054 制片芯取阿司匹林加入羟丙甲纤维素 K15M、 微晶纤

26、维素 PH102、 乳糖和十二烷 基硫酸钠， 混合均匀。置于旋转压片机 （C&C800， 北京创博佳维科技有限公司， 下同） 中， 采 用直径为 6mm 的浅凹型圆形冲压片， 调节片重与压力， 控制硬度为 50-80N， 共制备 1000 片。 0055 包肠溶衣层取 Eudragit RS 30D 和 Eudragit RL 30D 水分散体 （两者均为德国 罗姆公司的产品） ， 加入柠檬酸三乙酯滑石粉、 95% 乙醇 （v/v） 和水， 搅拌均匀。将上述的药 片置于包衣机 （BGB-5B型， 温州市制药设备厂， 下同） 中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温 度、 进风气压、 雾化压力

27、、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重约为 8-12%。包完 衣后在 60下保温干燥约 2 小时。 0056 上述制备方法可以得到规格为 25mg 的阿司匹林肠溶缓释片。 0057 实施例 2 0058 处方 0059 片芯 0060 0061 隔离衣层 0062 羟丙甲纤维素 17g 0063 聚乙二醇 400 3g 说 明 书 CN 102641254 B 7 6/24 页 8 0064 60% 乙醇溶液 （v/v） 280g 0065 肠溶衣层 0066 0067 工艺 0068 制片芯取阿司匹林加入羟丙甲纤维素 K4M、 微晶纤维素 PH102、 预胶化淀粉和 十二烷

28、基硫酸钠， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 6.5mm 的浅凹型圆形冲压片， 调节片重与压力， 控制硬度为 60-100N， 共制备 1000 片。 0069 包隔离层取羟丙甲纤维素、 聚乙二醇400溶于60%乙醇溶液中， 搅拌使其完全溶 解。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压 力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 5-8%。 0070 包肠溶衣层取 95% 乙醇 （v/v） ， 加入邻苯二甲酸醋酸纤维素、 丙二醇和硬脂酸， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷

29、液速 度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重约为 8-12%。上述制备方法可以得到规格为 50mg 的阿司匹林肠溶缓释片。 0071 实施例 3 0072 处方 0073 片芯 0074 0075 肠溶衣层 0076 0077 工艺 0078 制片芯取阿司匹林加入羟甲纤维素 Klucel HF（Aqualon 公司生产） 、 酒石酸、 糊 精， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 6.5mm 的浅凹型圆形冲压片， 调节片重与压 力， 控制硬度为 60-100N， 共制备 1000 片。 说 明 书 CN 102641254 B 8

30、7/24 页 9 0079 包肠溶衣层取丙酮， 加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、 三醋酸甘油酯和甘油， 搅 拌均匀， 再加入水和滑石粉， 混合均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液 速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重约为 8-12%。 0080 上述制备方法可以得到规格为 75mg 的阿司匹林肠溶缓释片。 0081 实施例 4 0082 处方 0083 片芯 0084 0085 隔离衣层 0086 0087 肠溶衣层 0088 0089 工艺 0090 制片芯取阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K100M、 柠檬酸、

31、糊精和十二烷基硫酸钠， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 6.5mm 的浅凹型圆形冲压片， 调节片重与压力， 控制硬度为 60-100N， 共制备 1000 片。 0091 包隔离层取聚维酮、 乙酰化枸橼酸三乙酯和聚乙二醇 600， 溶于 40% 乙醇溶液 中， 搅拌使其完全溶解。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温 度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 4-8%。 0092 包肠溶衣层取 95% 乙醇 （v/v） ， 加入琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯、 聚乙二醇 3350 和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合

32、均匀。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重 约为 8-12%。 0093 上述制备方法可以得到规格为 100mg 的阿司匹林肠溶缓释片。 0094 实施例 5 说 明 书 CN 102641254 B 9 8/24 页 10 0095 处方 0096 片芯 0097 0098 隔离衣层 0099 0100 肠溶衣层 0101 0102 工艺 0103 制片芯取阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素K4M、 羟丙甲纤维素K100M、 聚维酮K90和 富马酸， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径

33、为 715mm 的椭圆形冲压片， 调节片重与 压力， 控制硬度为 100-150N， 共制备 1000 片。 0104 包隔离层取羟丙甲纤维素 E15、 枸橼酸三乙酯和丙二醇， 溶于 40% 乙醇溶液中， 搅拌使其完全溶解。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进 风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 5-10%。 0105 包肠溶衣层取 95% 乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂 I 号、 丙烯酸树脂 III 号、 丙二 醇、 聚乙二醇 3350 和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。将上述的药片置于包衣机

34、中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重约为 8-12%。 0106 上述制备方法可以得到规格为 300mg 的阿司匹林肠溶缓释片。 0107 实施例 6 0108 处方 0109 片芯 0110 说 明 书 CN 102641254 B 10 9/24 页 11 0111 隔离衣层 0112 0113 肠溶衣层 0114 0115 工艺 0116 制片芯取阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K15M、 淀粉、 聚维酮 K30 和酒石酸， 混合 均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 815mm 的椭圆形冲压片， 调节

35、片重与压力， 控制硬 度为 100-150N， 共制备 1000 片。 0117 包隔离层取海藻酸钠、 聚乙二醇 4000、 丙二醇和滑石粉， 溶于 40% 乙醇溶液中， 搅拌均匀。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 5-10%。 0118 包肠溶衣层取95%乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂I号、 丙烯酸树脂III号、 三醋酸 甘油酯和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机 转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片

36、喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包 衣增重约为 8-10%。 0119 上述制备方法可以得到规格为 500mg 的阿司匹林肠溶缓释片。 0120 实施例 7 0121 处方 0122 片芯 0123 说 明 书 CN 102641254 B 11 10/24 页 12 0124 隔离衣层 0125 0126 肠溶衣层 0127 0128 工艺 0129 制片芯取赖氨酸阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K15M、 淀粉、 聚维酮 K30 和酒石 酸， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 6.0mm 的圆形冲压片， 调节片重与压力， 控制 硬度为 70-120N， 共制备 1000 片

37、。 0130 包隔离层取羟丙甲纤维素 E15、 聚乙二醇 6000、 丙二醇和滑石粉， 溶于 40% 乙醇 溶液中， 搅拌均匀。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进 风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 6-10%。 0131 包肠溶衣层取 95% 乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂 II 号、 丙烯酸树脂 III 号、 三醋 酸甘油酯和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣 机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43，

38、控制 包衣增重约为 8-10%。 0132 上述制备方法可以得到规格为 45mg 的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。 0133 实施例 8 0134 处方 0135 片芯 0136 0137 隔离衣层 0138 说 明 书 CN 102641254 B 12 11/24 页 13 0139 肠溶衣层 0140 0141 工艺 0142 制片芯取赖氨酸阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K15M、 淀粉、 聚维酮 K30 和酒石 酸， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 6.5mm 的圆形冲压片， 调节片重与压力， 控制 硬度为 70-120N， 共制备 1000 片。 0143 包隔离层取甲基纤维素

39、、 聚维酮、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 3350 和滑石粉， 溶于 40% 乙醇溶液中， 搅拌使其完全溶解。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液 速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 6-10%。 0144 包肠溶衣层取 95% 乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂 I 号、 丙烯酸树脂 III 号、 甘油、 枸橼酸三乙酯和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节 包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重

40、约为 8-10%。 0145 上述制备方法可以得到规格为 90mg 的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。 0146 实施例 9 0147 处方 0148 片芯 0149 0150 隔离衣层 0151 说 明 书 CN 102641254 B 13 12/24 页 14 0152 肠溶衣层 0153 0154 工艺 0155 制片芯取赖氨酸阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K4M、 羟丙甲纤维素 K100M、 柠檬 酸、 聚维酮 K90 和富马酸， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 6.512mm 的椭圆形 冲压片， 调节片重与压力， 控制硬度为 70-120N， 共制备 1000 片。 0156

41、包隔离层取羟丙甲纤维素 E15、 枸橼酸三乙酯和丙二醇和滑石粉， 溶于 40% 乙醇 溶液中， 搅拌使其分散均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风 温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 5-10%。 0157 包肠溶衣层取95%乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂I号、 丙烯酸树脂III号、 枸橼酸 三乙酯和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机 转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包 衣增重约为 8-1

42、0%。 0158 上述制备方法可以得到规格为 180mg 的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。 0159 实施例 10 0160 处方 0161 片芯 0162 0163 隔离衣层 0164 说 明 书 CN 102641254 B 14 13/24 页 15 0165 肠溶衣层 0166 0167 工艺 0168 制片芯取赖氨酸阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K100M、 糊精、 淀粉和酒石酸， 混合 均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 8.015mm 的椭圆形冲压片， 调节片重与压力， 控制 硬度为 100-180N， 共制备 1000 片。 0169 包隔离层取羟丙甲纤维素 E15、 聚乙二醇

43、4000、 丙二醇、 枸橼酸三乙酯和滑石 粉， 溶于 40% 乙醇溶液中， 搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转 速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣 增重在 6-10%。 0170 包肠溶衣层取95%乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂I号、 丙烯酸树脂III号、 柠檬酸 三乙酯和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机 转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包 衣增重约为 8-10%。 0171 上

44、述制备方法可以得到规格为 540mg 的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。 0172 实施例 11 0173 处方 0174 片芯 0175 0176 隔离衣层 0177 说 明 书 CN 102641254 B 15 14/24 页 16 0178 肠溶衣层 0179 0180 工艺 0181 制片芯取赖氨酸阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K4M、 羟丙甲纤维素 K100M、 柠檬 酸、 聚维酮 K90 和富马酸， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 918mm 的椭圆形冲 压片， 调节片重与压力， 控制硬度为 150-200N， 共制备 1000 片。 0182 包隔离层取羟丙甲纤维素 E15

45、、 聚乙二醇 6000、 聚乙二醇 600、 丙二醇和滑石粉， 溶于 40% 乙醇溶液中， 搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重 在 6-10%。 0183 包肠溶衣层取95%乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂I号、 丙烯酸树脂III号、 乙酰化 枸橼酸三乙酯、 聚乙二醇 3350 和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。将上述的药片置 于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片 温度为 35-43， 控

46、制包衣增重约为 8-10%。 0184 上述制备方法可以得到规格为 900mg 的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。 0185 实施例 12 0186 处方 0187 片芯 0188 0189 肠溶衣层 0190 说 明 书 CN 102641254 B 16 15/24 页 17 0191 工艺 0192 制片芯取精氨酸阿司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K15M、 糊精、 聚维酮 K30 和酒石 酸， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 5.0mm 的圆形冲压片， 调节片重与压力， 控制 硬度为 60-120N， 共制备 1000 片。 0193 包肠溶衣层取 95% 乙醇 （v/v） ， 加入丙

47、烯酸树脂 I 号、 丙烯酸树脂 III 号、 三 醋酸甘油酯、 丙二醇和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。将上述的药片置于包衣机 中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重约为 6-10%。 0194 上述制备方法可以得到规格为 50mg 的精氨酸阿司匹林肠溶缓释片。 0195 实施例 13 0196 处方 0197 片芯 0198 0199 隔离衣层 0200 0201 肠溶衣层 0202 说 明 书 CN 102641254 B 17 16/24 页 18 0203 工艺 0204 制片芯取精氨酸阿

48、司匹林， 加入羟丙甲纤维素 K4M、 羟丙甲纤维素 K100M、 柠檬 酸、 聚维酮 K90 和富马酸， 混合均匀。置于旋转压片机中， 采用直径为 6.012mm 的椭圆形 冲压片， 调节片重与压力， 控制硬度为 80-120N， 共制备 1000 片。 0205 包隔离层取羟丙甲纤维素 E15、 聚乙二醇 4000、 丙二醇和滑石粉， 溶于 40% 乙醇 溶液中， 搅拌使其分散均匀。 将上述的药片置于包衣机中， 调节包衣机转速、 喷液速度、 进风 温度、 进风气压、 雾化压力、 片喷距， 控制药片温度为 35-43， 控制包衣增重在 6-10%。 0206 包肠溶衣层取95%乙醇 （v/v） ， 加入丙烯酸树脂I号、 丙烯酸树脂III号、 三醋酸 甘油酯和滑石粉， 搅拌均匀， 再加入水， 混合均匀。 将上述的药片