染料木黄酮的晶型.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102292097 A (43)申请公布日 2011.12.21 CN 102292097 A *CN102292097A* (21)申请号 200980155203.5 (22)申请日 2009.12.11 61/121,787 2008.12.11 US 61/121,778 2008.12.11 US A61K 38/00(2006.01) (71)申请人 艾克赛特药品有限公司 地址 瑞典胡丁厄 (72)发明人 安德斯贝肯斯塔姆 斯特凡伦马克 迈克尔 - 罗宾威特 基思洛里默 史蒂芬沃特 (74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限 责任公司 11240 代理

2、人 李丙林 张英 (54) 发明名称 染料木黄酮的晶型 (57) 摘要 本发明内容涉及染料木黄酮的新晶型。发 明的晶型包括结晶染料木黄酮钠盐二水合物 ； 结 晶染料木黄酮钾盐二水合物 ； 结晶染料木黄酮钙 盐 ； 结晶染料木黄酮镁盐 ； 结晶染料木黄酮 L- 赖 氨酸盐 ； 结晶染料木黄酮 N- 甲基葡糖胺盐 ； 结晶 染料木黄酮 N- 乙基葡糖胺盐 ； 结晶染料木黄酮 二乙胺盐 ； 以及结晶染料木黄酮一水合物。本发 明内容还涉及由这些晶型表示的新型染料木黄酮 盐。 描述了治疗组合物， 所述治疗组合物包含染料 木黄酮和 / 或染料木黄酮盐的这些晶型中的至少 一种以及药用载体。本发明内容还涉及治

3、疗癌症 的方法， 包括对需要其的患者给予治疗有效量的 治疗组合物的步骤， 所述治疗组合物包含本公开 内容的染料木黄酮或染料木黄酮盐的晶型的化合 物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.07.22 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/067664 2009.12.11 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/068861 EN 2010.06.17 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 39 页 附图 38 页 CN 102292114 A1/1 页 2 1. 染料木黄酮钠

4、盐二水合物。 2. 结晶染料木黄酮钠盐二水合物， 由 XRPD 图谱表征， 所述 XRPD 图谱具有在 6.0、 7.1、 15.3 和 25.0 20.2 2 处的峰， 以及三个峰 28.3、 28.6 和 29.1 20.2 2 中的至少两个。 3. 染料木黄酮钾二水合物。 4. 结晶染料木黄酮钾盐二水合物， 由 XRPD 图谱表征， 所述 XRPD 图谱具有在 11.6、 14.5、 24.5、 25.2 处的峰， 以及三个峰 27.6、 28.0 和 28.4 20.2 2 中的至少两个。 5. 一种染料木黄酮盐， 选自染料木黄酮钙盐、 染料木黄酮镁盐、 染料木黄酮 L- 赖氨酸 盐、

5、 染料木黄酮 N- 甲基葡糖胺盐、 染料木黄酮 N- 乙基葡糖胺盐、 或染料木黄酮二乙胺盐。 6. 一种结晶染料木黄酮盐， 选自结晶染料木黄酮钙盐、 结晶染料木黄酮镁盐、 结晶染料 木黄酮 L- 赖氨酸盐、 结晶染料木黄酮 N- 甲基葡糖胺盐、 结晶染料木黄酮 N-乙基葡糖胺盐、 或结晶染料木黄酮二乙胺盐。 7. 结晶染料木黄酮一水合物。 8. 一种治疗组合物， 包含治疗有效量的根据权利要求 1-6 中任一项所述的至少一种染 料木黄酮化合物和至少一种药用载体。 9. 一种治疗或预防癌症的方法， 包括对需要其的患者给予治疗有效量的权利要求 8 的 治疗组合物的步骤。 10. 根据权利要求 1-6

6、 中任一项所述的至少一种染料木黄酮化合物， 用于治疗癌症的 方法中， 所述方法包括对需要其的患者给予治疗有效量的根据权利要求 1-6 中任一项所述 的至少一种染料木黄酮化合物的步骤。 11. 根据权利要求 8 所述的组合物， 用于治疗慢性炎症 ( 炎性疾病 ) 的方法中， 所述方 法包括对需要其的患者给予治疗有效量的权利要求 8 的治疗组合物的步骤。 12. 根据权利要求 1-6 中任一项所述的至少一种染料木黄酮化合物， 用于治疗慢性炎 症 ( 炎性疾病 ) 的方法中， 所述方法包括对需要其的患者给予治疗有效量的根据权利要求 1-6 中任一项所述的至少一种染料木黄酮化合物的步骤。 13. 根据

7、权利要求 8 所述的组合物， 用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的方法中， 所 述方法包括对需要其的患者给予治疗有效量的权利要求 8 的治疗组合物的步骤。 14. 根据权利要求 1-6 中任一项所述的至少一种染料木黄酮化合物， 用于治疗转甲状 腺素蛋白淀粉样变性的方法中。 15. 根据权利要求 8 所述的组合物， 用于治疗囊性纤维化的方法中。 16. 根据权利要求 1-6 中任一项所述的至少一种染料木黄酮化合物， 用于治疗囊性纤 维化的方法中。 17. 根据权利要求 8 所述的组合物， 用于治疗感染的方法中。 18. 根据权利要求 1-6 中任一项所述的至少一种染料木黄酮化合物， 用于治疗感染的

8、 方法中。 权 利 要 求 书 CN 102292097 A CN 102292114 A1/39 页 3 染料木黄酮的晶型 0001 相关申请的引用 0002 本申请要求于 2008 年 12 月 11 日提交的美国临时申请 61/121,778 和 2008 年 12 月 11 日提交的美国临时申请 61/121,787 的优先权， 通过引用将其两者结合于本文中。 背景技术 0003 癌症的特征在于， 当细胞增殖的正常调节丧失时发生不受控制的细胞生长。这种 丧失经常表现为涉及细胞生长和分裂、 凋亡、 血管生成、 肿瘤侵袭和转移的细胞通路的调节 异常的结果。 0004 染料木黄酮， 4， 5

9、， 7-三羟基异黄酮-5， 7-二羟基-3-(4-羟苯基)-4H-1-苯并吡 喃 -4- 酮 ( 示出于下方 ) 是存在于植物如大豆中的天然化合物。已经广泛研究了染料木黄 酮在包括癌症的大量人类疾病的预防和治疗中的潜在作用。 0005 0006 染料木黄酮 0007 染料木黄酮是BCS II级异黄酮， 其可以从包括马萨诸塞州沃本(Woburn， MA)的LC 实验室的大量来源商购。 已经识别了对于染料木黄酮的细胞靶和由染料木黄酮调节的信号 通路， 且与癌症相关的那些包括对细胞生长和分裂、 凋亡、 血管生成、 肿瘤侵袭和转移重要 的靶和通路。 除了染料木黄酮自身固有的抗肿瘤作用之外， 研究已经显

10、示， 在体外人类癌细 胞系和体内癌症动物模型两者中， 染料木黄酮还加强或突出了几种临床使用的化疗剂的抗 肿瘤作用。 从治疗观点来看， 这些数据是令人感兴趣的， 因为化学疗法是大多数实体瘤治疗 中的基石。 0008 染料木黄酮实际上不溶于水， 但是具有高的细胞膜渗透性。低的水溶性和慢的溶 出速度经常是造成药物化合物的低生物利用度原因的限制性因素， 从而限制其应用。 0009 尽管染料木黄酮具有抗癌药物的特定性质的长期已知的事实， 但是尚未或并未将 成功的染料木黄酮治疗方案用于癌症的治疗中。 对此的一个似乎合理的的解释可能是以其 已知形式的染料木黄酮的差溶解度和差生物利用度以及快速的 II 相新陈

11、代谢。 0010 由于过去 20 年来药物发现策略的发展， 已经显著改变了药物开发候选物的物理 化学性质。开发候选物通常更加亲油且水溶性较低， 这对工业造成巨大的问题。研究已经 显示， 一些药物候选物在临床阶段失败， 原因在于差的人体生物利用度以及与制剂的问题。 未完全重新设计分子的解决这些问题的传统方法包括盐选择、 制造无定形材料、 粒子尺寸 降低、 前体药物和不同的配制方法。近来， 已经将活性药物成分 (API) 的晶型用于改变 API 的物理化学性质。 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A2/39 页 4 0011 尽管治疗效能对于治疗剂是主要关心的事，

12、 但是药物候选物的盐和固态形式 ( 即， 结晶或无定形形式 ) 对其作为可行 API 的药理性质和其开发能够是关键性的。例如， 药物候选物的每种盐或每种晶型可以具有不同的固态 ( 物理和化学 ) 性质。由 API 的新型 固体形式 ( 如初始化合物的共晶体、 盐或多晶型物 ) 展示的物理性质的不同影响药物参数 如储存稳定性、 可压缩性和密度 ( 在制剂和产品制造方面重要的 ) 以及溶解度和溶出速度 ( 在决定生物利用度方面的重要因素 )。因为这些实际物理性质受 API 的晶型的固态性质 影响， 所以它们能够显著地影响作为 API 的化合物的选择、 最终药物剂型、 制造方法的最优 化和体内的吸收

13、。而且， 发现用于进一步药物开发的最适当的多晶型能够减少所述开发的 时间和费用。 0012 获得 API 的晶型在药物开发中是极其有用的。其容许更好地表征药物候选物的化 学和物理性质。 还可以通过形成API的盐和/或API的结晶盐来获得特定API的期望性质。 与处于其无定形态的游离碱相比， 晶型和结晶盐经常具有更好的化学和物理性质。与无定 形多晶型相比， 这种盐和晶型可以与本发明一样， 具有更有利的药物和药理性质或更易于 加工。它们还可以具有更好的储存稳定性。 0013 能够影响加工性的一种这种物理性质是固体在研磨前后的流动性。 流动性影响在 加工成药物组合物期间对材料进行处理的容易性。 当粉

14、末状化合物的粒子不能容易地互相 流过时， 制剂专家在开发片剂或胶囊制剂时必须考虑上述事实， 这可能需要使用助流剂如 胶态二氧化硅、 滑石、 淀粉或三碱式磷酸钙。 0014 API 的另一个潜在重要的固态性质是其在含水流体中的溶出速率。活性成分在患 者胃津中的溶出速率可以具有治疗重要性， 这是因为其影响口服给予活性成分可到达患者 血流的速度。 0015 通过使 API 盐形成和 / 或结晶， 与 API 或其盐的现有固体形式相比， API 的新固态 形式可以具有独特的性质。例如， 结晶盐可以具有与 API 自身不同的溶出和溶解度性能且 可以被用于在治疗上递送 API。包含 API 的结晶盐的新药

15、物制剂可以具有超过现有药物制 剂的优异性能。 0016 当与具有相同化学组成的其他形式相比时， API 的结晶盐或其他晶型通常具有特 殊的结晶和光谱性质。特定形式的结晶和光谱性质典型地通过 X 射线粉末衍射 (XRPD) 和 其他技术中的单晶 X 射线晶体学来测量。特定的晶型经常还展示特殊的热行为。热行为通 过诸如毛细管熔点、 热重分析 (TGA) 和差示扫描量热法 (DSC) 的这样的技术在实验室中进 行测量。 发明内容 0017 本发明涉及染料木黄酮的晶型， 包括结晶染料木黄酮盐和结晶染料木黄酮水合 物。包含本发明的染料木黄酮的晶型的治疗组合物表示本发明的另一个实施方式， 如利用 本发明的

16、那些晶型或包含它们的治疗组合物治疗或预防癌症和其他过度增殖性疾病的方 法所做的一样。 结晶染料木黄酮的治疗组合物还可以被用于治疗或预防慢性炎症、 感染、 囊 性纤维化和淀粉样变性。如本文中所使用的且如本领域中已知的， 术语 “环境温度” 是指人 类适应的封闭空间内的温度， 即室温。例如， 环境温度可以在例如约 20至约 25的范围 内。 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A3/39 页 5 0018 如本文中所使用的且如本领域中已知的， 术语 “约” 是指在数量或量上接近。 0019 如本文中所使用的且如本领域中已知的， 术语 “浆液” 是指固体在液体中的悬浮

17、 液。 0020 如本文中所使用的且如本领域中已知的， 术语 “ 2” 与 度 -2、 2Th. 及其变体可互换。 附图说明 0021 在下文中描述以及并入且构成说明书的一部分的下列图说明了根据本公开内容 的示例性实施方式， 且不应该被认为限制本发明的范围， 因为本发明可以许可其他等效的 实施方式。 所述图不必按比例， 且为了清楚和简洁， 可以将所述图的特定特征和特定视图按 比例或示意性地扩大来显示。 0022 图 1 描述了结晶染料木黄酮钠盐二水合物的 XRPD 图谱。 0023 图 2 描述了经干燥的结晶染料木黄酮钠盐二水合物的 DSC 曲线。 0024 图 3 描述了结晶染料木黄酮钠盐二

18、水合物的重量蒸汽吸附 (GVS) 曲线。 0025 图 4 描述了来自在环境温度下干燥约 24 小时的制备的结晶染料木黄酮钠盐二水 合物的样品的 TGA 曲线。 0026 图 5 描述了来自在 80下干燥过夜制备的结晶染料木黄酮钠盐二水合物的样品 的 TGA 曲线。 0027 图 6 描述了在 80下保持 7 天和在 40 /75 相对湿度 (RH)下保持 7 天的稳定 性研究之后， 获得的结晶染料木黄酮钠盐二水合物的四个 XRPD 图谱。 0028 图 7 是结晶染料木黄酮钠盐二水合物的 1H 核磁共振 (NMR) 光谱。 0029 图 8 描述了在结晶染料木黄酮钠盐二水合物的水合研究之后的

19、 XRPD 图谱。 0030 图 9 是结晶染料木黄酮钠盐二水合物的分子模型， 其示出了结晶染料木黄酮钠盐 二水合物的二聚结构中中心对称的两个钠阳离子， 其中分子内氢键如虚线所示。 0031 图 10 是示出了结晶染料木黄酮钠盐二水合物的层形成的分子模型。 0032 图 11 是示出了结晶染料木黄酮钠盐二水合物的堆积的分子模型。 0033 图12描述了基于关于结晶染料木黄酮钠盐二水合物的单晶数据的计算的XRPD图 谱。 0034 图 13 描述了在染料木黄酮和结晶染料木黄酮钠盐二水合物的十二指肠内给药之 后， 全部染料木黄酮的血浆浓度 ( 平均， n 3)。 0035 图 14 描述了关于来自

20、大规模合成的结晶染料木黄酮钠盐二水合物的 XRPD 图谱。 0036 图 15 描述了关于无定形染料木黄酮钾盐的 XRPD 图谱。 0037 图 16 描述了关于结晶染料木黄酮钾盐二水合物的 XRPD 图谱。 0038 图 17 描述了结晶染料木黄酮钾盐二水合物的 TGA 曲线。 0039 图 18 描述了结晶染料木黄酮钾盐二水合物的 DSC 曲线。 0040 图 19 描述了结晶染料木黄酮钾盐二水合物的 GVS 曲线。 0041 图 20 描述了结晶染料木黄酮钾盐二水合物的 1H NMR。 0042 图 21 描述了来自结晶染料木黄酮钾盐二水合物的稳定性研究的 XRPD 图谱。 0043 图

21、 22 描述了关于结晶染料木黄酮钾盐二水合物的水合研究的 XRPD 图谱。 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A4/39 页 6 0044 图 23 描述了关于结晶染料木黄酮钙盐的 XRPD 图谱。 0045 图 24 描述了关于结晶染料木黄酮钙盐的 TGA 曲线。 0046 图 25 描述了关于结晶染料木黄酮镁盐， 1 当量的 XRPD 图谱。 0047 图 26 描述了关于结晶染料木黄酮镁盐， 1 当量的 TGA 曲线。 0048 图 27 描述了关于结晶染料木黄酮镁盐， 2 当量的 XRPD 图谱。 0049 图 28 描述了关于结晶染料木黄酮镁盐， 2

22、 当量的 TGA 曲线。 0050 图 29 描述了关于结晶染料木黄酮的 XRPD 图谱。 0051 图 30 描述了关于来自甲苯的结晶染料木黄酮 L- 赖氨酸盐的 XRPD 图谱。 0052 图 31 描述了关于来自异丙醇的结晶染料木黄酮 L- 赖氨酸盐的 XRPD 图谱。 0053 图 32 描述了关于来自异丙醇的结晶染料木黄酮 / 染料木黄酮混合物的 TGA 曲线。 0054 图 33 描述了关于结晶染料木黄酮 N- 甲基葡糖胺 ( 葡甲胺 ) 盐的 XRPD 图谱。 0055 图 34 描述了关于由丙酮制备的结晶染料木黄酮 N- 乙基葡糖胺 ( 葡乙胺 ) 盐的 XRPD 图谱。 00

23、56 图 35 描述了关于由异丙醇制备的结晶染料木黄酮 N- 乙基葡糖胺 ( 葡乙胺 ) 盐的 XRPD 图谱。 0057 图 36 描述了来自丙酮的结晶染料木黄酮 N- 乙基葡糖胺盐的 TGA 曲线。 0058 图 37 描述了关于结晶染料木黄酮二乙胺盐的 XRPD 图谱。 0059 图 38 描述了关于结晶染料木黄酮一水合物的 XRPD 图谱。 0060 图 39 描述了结晶染料木黄酮一水合物的 TGA 曲线。 具体实施方式 0061 本发明涉及染料木黄酮的物理化学性质的改进， 由此这种化合物可适用于药物开 发。本文中公开了几种新的染料木黄酮晶型， 包括例如结晶染料木黄酮钠盐、 钾盐、 镁

24、盐、 N- 甲基葡糖胺 ( 葡甲胺 ) 盐、 钙盐、 L- 赖氨酸盐、 N- 乙基葡糖胺 ( 葡乙胺 ) 盐和二乙胺盐， 以及染料木黄酮的结晶一水合物。下面描述染料木黄酮的这些晶型。尽管在本文中描述了 染料木黄酮的晶型， 但是本发明还涉及包含染料木黄酮的公开晶型的新型化学组合物。描 述了那些晶型的治疗应用以及包含它们的治疗组合物。 下面也描述了用于表征所述晶型的 方法。 0062 本发明的一个实施方式涉及结晶染料木黄酮钠盐二水合物。 结晶染料木黄酮钠盐 二水合物可具有用于药物开发的合适特征。唯一可能的不利可能是其针状形态， 这对于制 造期间的流动性或压缩不一定理想。使用偏光显微镜 (PLM)

25、观察针状形态。可以将这种结 晶针状材料的研磨、 或本领域中已知的类似技术用于获得更均匀的粒子形态， 所述粒子形 态可以被用于制备用于制造其药物组合物的材料。 普通技术人员可以确定适合用于期望的 药物组合物的粒度。可以使用例如约 5m 的粒度。然而， 应当注意， 持续的研磨可能由于 在这种过程期间涉及的高温而使材料脱水。 另一方面， 80储存试验已指示， 在升高的温度 下， 在 7 天的时间内， 材料能够以水合物存在而仅具有轻微的变化。这减轻了在研磨时脱水 的风险。 0063 如图 9 中所示， 本发明的结晶染料木黄酮钠盐二水合物具有与两个染料木黄酮分 子和四个水分子结合的二聚结构中心对称的两个

26、钠阳离子。 结晶染料木黄酮钠盐二水合物 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A5/39 页 7 可以由例如普通溶剂 IPA( 异丙醇或 2- 丙醇 ) 在环境温度下制备而不需要任何特殊处理如 温度循环、 超声或快速蒸发。如下列实施例 1 中所示， 本发明的结晶染料木黄酮钠盐二水合 物具有优异的稳定性。与染料木黄酮自身相比， 其更加可溶于水、 水性溶剂体系和有机溶 剂。 另外， 与染料木黄酮相比， 结晶染料木黄酮钠盐二水合物显示出优异的早期和晚期固有 动力学溶解度曲线。还显示与染料木黄酮相比， 本发明的结晶染料木黄酮钠二水合物具有 更高的生物利用度。 0064 本

27、发明的另一个实施方式是结晶染料木黄酮钾盐二水合物。 结晶染料木黄酮钾盐 二水合物也可以由例如普通溶剂 IPA( 异丙醇或 2- 丙醇 ) 在环境温度下制备而不需要任何 特殊处理如温度循环、 超声或快速蒸发。结晶染料木黄酮钾盐二水合物易于由固体染料木 黄酮钾盐形成。 临近回收的时候， 染料木黄酮钾盐似乎是不稳定的无水无定形盐， 其然后快 速地从环境吸水而结晶成二水合材料。如下列实施例 2 中所讨论的， 结晶染料木黄酮钾二 水合物盐具有良好的稳定性。染料木黄酮钾盐二水合物是晶体且具有针状形态 ( 但是比相 应的结晶染料木黄酮钠盐二水合物更厚的针 )。 0065 除了本发明的结晶染料木黄酮钠盐和钾盐

28、之外， 本发明的其他独立实施方式涉及 染料木黄酮与镁、 N- 甲基葡糖胺 ( 葡甲胺 )、 钙、 L- 赖氨酸、 N- 乙基葡糖胺 ( 葡乙胺 ) 和二 乙胺的结晶盐。本发明的还一个实施方式涉及染料木黄酮的结晶一水合物形式。在下列实 施例中描述了染料木黄酮的这些晶型中的每一种、 其制备和表征。 0066 染料木黄酮晶型的治疗应用 0067 本发明涉及染料木黄酮的至少一种晶型， 例如至少一种结晶染料木黄酮盐的治疗 应用。术语 “治疗” 或 “处理” 是指哺乳动物的疾病或病症的任何治疗， 包括 ： 预防或保护 免于疾病或病症， 即， 使得不产生临床症状 ； 抑制疾病或病症， 即， 阻止或抑制临床症

29、状的发 展 ； 和/或解除疾病或病症， 即， 使得临床症状复原。 本领域的技术人员应当理解， 在人类医 学中， 不可能总是区别 “防止” 和 “抑制” ， 因为最终诱导的一个或多个事件可能是未知的、 潜 伏的， 或者在发生一个或多个事件以后很久才确定患者。因此， 如本文中所用的， 术语 “预 防” 旨在作为 “治疗” 的要素以包含本文中定义的 “防止” 和 “抑制” 两者。如本文中所用的， 术语 “保护” 旨在包括 “预防” 。 0068 根据本发明的染料木黄酮晶型可用作药剂， 其可以被用于治疗过度增殖性疾病如 例如包括例如肠癌、 胃癌、 食道癌、 乳房癌、 肺癌、 前列腺癌、 膀胱癌、 脑癌

30、、 肾癌、 卵巢癌、 肝 癌、 皮肤癌、 甲状腺癌和胰腺癌的各种癌症， 以及白血病或淋巴瘤。这里提到的白血病和淋 巴瘤可以是骨髓系统的肿瘤， 如例如淋巴系统的急性骨髓性白血病。 0069 另外， 还可以将本文中公开的染料木黄酮晶型用于通过疗法来治疗恒温动物如例 如人的方法。例如， 可以将根据本发明的结晶染料木黄酮盐用于治疗过度增殖性疾病如例 如包括例如肠癌、 胃癌、 食道癌、 乳房癌、 肺癌、 前列腺癌、 膀胱癌、 脑癌、 肾癌、 卵巢癌、 肝癌、 皮肤癌、 甲状腺癌和胰腺癌的各种癌症， 以及白血病或淋巴瘤的方法。 这里提到的白血病和 淋巴瘤可以是骨髓系统的肿瘤， 如例如淋巴系统的急性骨髓性白

31、血病。 0070 而且， 可以将根据本发明的染料木黄酮晶型用于对患有过度增殖性疾病如例如包 括例如肠癌、 胃癌、 食道癌、 乳房癌、 肺癌、 前列腺癌、 膀胱癌、 脑癌、 肾癌、 卵巢癌、 肝癌、 皮肤 癌、 甲状腺癌和胰腺癌的各种癌症， 以及白血病或淋巴瘤的人进行治疗的方法。在另一个 实施方式中， 可以将根据本公开内容的染料木黄酮晶型用于预防过度增殖性疾病如例如包 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A6/39 页 8 括例如肠癌、 胃癌、 食道癌、 乳房癌、 肺癌、 前列腺癌、 膀胱癌、 脑癌、 肾癌、 卵巢癌、 肝癌、 皮肤 癌、 甲状腺癌和胰腺癌的各种癌

32、症， 以及白血病或淋巴瘤。 这里提到的白血病和淋巴瘤可以 是骨髓系统的肿瘤， 如例如淋巴系统的急性骨髓性白血病。包括对需要其的人给予治疗有 效量的染料木黄酮的至少一种晶型的步骤。 在上述治疗人类的任何一种方法中使用染料木 黄酮的至少一种晶型还形成了本发明的方面。 0071 本文中定义的治疗可以被用作单一疗法或可以在本发明的至少一种化合物之外， 还涉及常规的外科或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括一种以上下列种类的抗 肿瘤剂 ： (i) 在医学肿瘤中使用的抗增殖 / 抗肿瘤药物及其组合， 如烷基化和类似烷基化 (alkylating like) 的试剂 ( 例如顺铂、 卡铂、 环磷酰胺、 氮

33、芥、 苯丙氨酸氮芥、 苯丁酸氮芥、 白消安和亚硝基脲 )、 抗代谢物 ( 例如盐酸吉西他滨、 5- 氟尿嘧啶、 替加氟、 雷替曲塞、 甲氨 蝶呤、 阿糖胞苷和羟基脲 )、 抗肿瘤抗生素 ( 例如， 蒽环霉素如阿霉素、 博来霉素、 多柔比星、 道诺霉素、 表柔比星、 伊达比星、 丝裂霉素 -C、 更生霉素和光神霉素 )、 抗有丝分裂剂 ( 例如 长春花生物碱如长春新碱、 长春花碱、 长春地辛和长春瑞滨以及紫杉烷类如紫杉醇和泰索 帝 ) 以及拓扑异构酶抑制剂 ( 例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、 安吖啶、 托泊替康 和喜树碱 ) ； (ii) 细胞生长抑制剂如抗雌激素药 ( 例如他莫昔芬、 托

34、瑞米芬、 雷洛昔芬、 屈 洛昔芬和碘酰芬 (iodoxyfene)、 雌激素受体拮抗剂 ( 例如氟维司群 )、 抗雄激素药 ( 例如 比卡鲁胺、 氟他胺、 尼鲁米特和醋酸环丙孕酮 )、 LHRH 拮抗剂或 LHRH 促效剂 ( 例如戈舍瑞 林、 亮丙瑞林和布舍瑞林 )、 孕激素 ( 例如醋酸甲地孕酮 )、 芳香酶抑制剂 ( 例如阿那曲唑、 来曲唑、 伏氯唑 (vorazole) 和依西美坦 ) 以及 5- 还原酶 ( 例如非那雄胺 ) 抑制剂 ； (iii) 抑制癌细胞侵入的试剂 ( 例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶血纤维蛋白 溶酶原激活物受体功能的抑制剂 ) ； (iv) 生长因子功

35、能的抑制剂， 例如包括生长因子抗体、 生长因子受体抗体的这种抑制剂 ( 例如抗 ErbB2 抗体曲妥珠单抗 ( 赫赛汀 ) 和抗 ErbB1 抗 体 ( 西妥昔单抗 )、 法尼基转移酶抑制剂、 酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸 - 苏氨酸激酶抑制 剂例如表皮生长因子家族的抑制剂 ( 例如， EGFR 家族酪氨酸激酶抑制剂如 N-(3- 氯 -4- 氟 苯基 )-7- 甲氧基 -6-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 ( 吉非替尼， AZDI839)、 N-(3- 乙 炔基苯基 )-6， 7- 二 (2- 甲氧基乙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 ( 厄洛替尼， OSI-774) 和 6- 丙烯

36、酰胺基 -N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7-(3- 吗啉代丙氧基 ) 喹唑啉 -4- 胺 (CI1033)、 血小板 衍生的生长因子家族的抑制剂和肝细胞生长因子家族的抑制剂 ； (v) 抗血管生成剂如抑制 血管内皮生长因子的作用的那些 ( 例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗 ( 阿瓦斯 汀 ) 以及化合物如在国际专利申请 WO97/22596、 WO97/30035、 WO97/32856 和 WO98/13354 中 公开的那些 ) 以及通过其他机理起作用的化合物 ( 例如利诺胺、 整联蛋白功能的抑制剂和 血管抑素 ) ； (vi) 血管破坏剂如考布他汀 A4 和在国际专利申请 W

37、O99/02166、 WO00/40529、 WO00/41669、 WO01/92224、 WO02/04434 和 WO02/08213 中公开的化合物 ； (vii) 反义治疗， 例如针对上面列出的靶的那些， 如 ISIS2503、 抗反义寡核苷酸 (anti-ras antisense) ； (viii) 基因治疗方法， 包括例如， 取代异常基因如异常 p53 或异常 BRCA1 或 BRCA2、 GDEPT( 基因导向性酶前体药物疗法 ) 方法诸如使用胞嘧啶脱氨酶、 胸苷激酶或细菌硝基还 原酶的那些的方法， 和提高患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法如多药耐药性基因 治疗 ； 以及

38、 (ix) 免疫疗法， 包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法， 如 利用细胞因子如白介素 2、 白介素 4 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转染， 使用转染的免 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A7/39 页 9 疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法， 使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使 用抗独特型抗体的方法。 0072 在上述讨论的治疗中， 还可以将根据本发明的染料木黄酮的至少一种晶型与一种 以上细胞周期抑制剂例如与抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 的细胞周期抑制剂组合 使用， 或与甲磺酸伊马替尼 ( 格列卫 (Glivec) 组合

39、使用。这种联合治疗可以通过同时、 连 续或分别给药单独的治疗成分的方式而获得。 这种组合产物可以使用在本文中所述的剂量 范围内的本发明的至少一种化合物以及在其批准的剂量范围内的其他至少一种药物活性 试剂。可以将组合产物配制成单一剂型。 0073 本发明还提供了可以适合用于细胞增殖性病症 ( 如癌症 ) 的治疗的组合， 其包含 染料木黄酮的至少一种晶型诸如如前文中所述的至少一种结晶染料木黄酮盐、 以及如前文 中所述的至少一种另外的抗肿瘤剂。这种组合可以用作用于联合治疗细胞增殖性病症 ( 如 癌症 ) 的药品。 0074 除了其在治疗药物中的应用之外， 作为寻找新治疗剂的一部分， 根据本发明的染

40、料木黄酮的至少一种晶型还可以用作体外和体内试验体系的开发和标准化中的药理学工 具， 所述试验体系用于评价在实验动物如猫、 狗、 兔子、 猴子、 大鼠和小鼠中的细胞周期活性 的抑制剂的效果。 0075 本发明的另一个方面涉及根据本发明的染料木黄酮的至少一种晶型在制备用于 治疗以下疾病的药剂中的治疗应用， 在所述疾病中， 炎症的抑制是有益的， 所述疾病如例如 慢性炎症、 炎症性肠病、 克罗恩病、 舍格伦病、 风湿性关节炎、 关节炎、 异位性皮炎、 血管炎、 牛皮癣、 良性前列腺增生、 伤口愈合、 末期肾病、 慢性肾病、 慢性阻塞性肺病或哮喘。 0076 另外， 还可以将根据本发明的染料木黄酮的至少

41、一种晶型用于制备用于治疗以下 疾病的药剂， 在所述疾病中， 感染的抑制是有益的， 所述疾病如例如局部感染、 全身感染、 脓 毒症、 全身真菌感染或局部真菌感染。 0077 本发明的又一个方面涉及染料木黄酮的至少一种晶型用于治疗以下疾病的应用， 在所述疾病中， 在身体器官和人腺体中恢复正常的氯化物和盐(水)的移动是有益的， 所述 疾病如例如刺激囊性纤维化跨膜传导调节剂。 0078 本发明的还一个方面涉及染料木黄酮的至少一种晶型用于治疗以下疾病的应用， 在所述疾病中， 由形成引发器官功能障碍的不溶性细胞外原纤维沉淀物来抑制可溶性蛋白 是有益的， 所述应用如例如抑制由 TTR 基因产物的氨基酸序列中

42、的改变造成的转甲状腺素 蛋白 (TTR) 淀粉样变性。在本公开内容的另一个实施方式中， 可以将本文中描述的染料木 黄酮的至少一种晶型用于治疗家族性淀粉样变多发性神经病。 0079 包含染料木黄酮晶型的药物组合物 0080 本发明还涉及药物组合物， 所述药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的染料 木黄酮的至少一种晶型以及药用 ( 药物可接受的 ) 载体 ( 还称作药用赋形剂 )。如上文中 所讨论的， 根据本发明的染料木黄酮的晶型可以是在治疗上对治疗或预防例如上文讨论的 疾病状态是有用的， 所述疾病状态包括例如与异常血管生成相关的那些。 0081 用于治疗那些疾病状态的药物组合物可以包含治疗有效量

43、的根据本发明的染料 木黄酮的至少一种晶型以便下调涉及控制血管生成的基因的转录， 从而治疗具有特定疾病 的患者。 本发明的药物组合物可以是包含根据本发明的染料木黄酮的至少一种晶型的任何 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A8/39 页 10 药物形式。药物组合物可以是例如片剂、 胶囊剂、 液体悬浮液、 可注射、 局部或经皮给药的。 药物组合物通常包含例如按重量计约 1至约 99的本发明的染料木黄酮的至少一种晶 型和例如按重量计 99至 1的至少一种合适的药物赋形剂。在一个实施方式中， 所述组 合物可以是按重量计在约 5至约 75之间的本发明的染料木黄酮的至少一种

44、晶型， 剩下 的是至少一种合适的药物赋形剂或至少一种其他佐剂， 如下文所讨论的。 0082 “治疗有效量的根据本发明的染料木黄酮的至少一种晶型”通常在约 0.05- 约 500mg/kg 的范围内。预防或治疗任何特定患者所需要的实际量可以取决于各种因素， 包括 例如被治疗的疾病状态及其严重性 ； 所用的具体的药物组合物 ； 患者的年龄、 体重、 一般健 康、 性别和饮食 ； 给药模式 ； 给药时间 ； 给药途径 ； 和染料木黄酮晶型的排泄率 ； 治疗的持续 时间 ； 与所用的具体混合物组合或同时使用的任何药物 ； 以及其他在医疗领域中熟知的这 种因素。在通过引用结合于本文中的 Goodman

45、和 Gilman 的 “The Pharmacological Basis of Therapeutics( 治疗学的药理学基础 )” ， Tenth Edition， A.Gilman， J.Hardman and L.Limbird， eds.， McGraw-Hill Press， 155-173， 2001 中， 讨论了这些因素。可以将根据本 发明的染料木黄酮晶型和包含它们的药物组合物与抗癌剂或其他试剂组合使用， 所述试剂 通常对因癌症而被治疗的患者给药。还可以在单一药物组合物中， 将它们与一种以上这种 试剂共同配制。 0083 取决于药物组合物的类型， 药用载体可以选自本领域已知的任

46、何一种载体或多种 载体的组合。药用载体的选择取决于待使用的药物形式和期望给药方法。对于本发明的药 物组合物， 即具有本发明的染料木黄酮的至少一种晶型的药物组合物， 应当选择保持晶型 的载体。换言之， 载体不应当实质上改变染料木黄酮的晶型。载体也不应该另外与所使用 的染料木黄酮盐的晶型不相容， 如通过产生任何不期望的生物效应， 或者另外与药物组合 物的任何其他成分以有害的方式相互作用。 0084 本发明的药物组合物可以通过药物制剂领域中已知的方法来制备， 例如参见通过 引用结合于本文中的Remington s Pharmaceutical Sciences， 18thEd.， (Mack Pub

47、lishing Company， Easton， Pa.， 1990)。以固体剂型， 可以将染料木黄酮的至少一种晶型与至少一 种药用赋形剂如例如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或以下物质混合 ： (a) 填料或补充剂如例如 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸， (b) 粘结剂如例如纤维素衍生物、 淀粉、 藻酸盐 (alignates)、 明胶、 聚乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯树胶， (c) 保湿剂如例如甘油， (d) 崩 解剂如例如琼脂、 碳酸钙、 马铃薯或木薯淀粉、 藻酸、 交联羧甲基纤维素钠、 复合硅酸盐和碳 酸钠， (e) 溶液缓凝剂如例如石蜡， (f) 吸收促进剂如例如季铵化合物，

48、 (g) 润湿剂如例如 十六烷醇和甘油单硬脂酸酯、 硬脂酸镁等， (h) 吸附剂如例如高岭土和膨润土， 以及 (i) 润 滑剂如例如滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠或其混合物。 在胶囊 剂、 片剂和丸剂的情况下， 所述剂型还可以包含缓冲剂。 0085 还可以将药物制剂领域中已知的药用佐剂用于本发明的药物组合物中。 这些包括 但不限于防腐剂、 润湿剂、 悬浮剂、 甜味剂、 调味剂、 芳香剂、 乳化剂和分散剂。 可以通过包含 各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、 氯代丁醇、 苯酚、 山梨酸等来确保微生物作用 的防止。还期望的是包含等渗剂例如糖、 氯化钠等。如果需要

49、， 本发明的药物组合物还可以 包含少量的辅助物质如润湿剂或乳化剂、 pH 缓冲剂、 抗氧化剂等， 如例如柠檬酸、 脱水山梨 糖醇单月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯、 丁羟甲苯等。 说 明 书 CN 102292097 A CN 102292114 A9/39 页 11 0086 可以利用涂层和壳， 如肠溶衣和本领域中熟知的其他物质来制备如上所述的固体 剂型。 它们可以包含安抚剂， 且还能够是这种组合物， 其以延迟的方式在肠道的特定部分中 释放一种或多种活性化合物。可以使用的嵌入组合物的非限制性实例是聚合物和石蜡。活 性化合物还可以是微胶囊形式， 如果需要， 可以具有一种以上上述赋形剂。 0087 除了活性化合物之外， 悬浮液可以包含悬浮剂如例如乙氧基化的异硬脂醇、 聚氧 乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、 微晶纤维素、 偏氢氧化铝、 膨润土、