一种双氢青蒿素哌喹片及其制备工艺.pdf

1、10申请公布号CN101984970A43申请公布日20110316CN101984970ACN101984970A21申请号201010556215322申请日20101123A61K31/496200601A61K31/357200601A61K9/28200601A61P33/0620060171申请人浙江华立南湖制药有限公司地址314033浙江省嘉兴市经济开发区云海路205号72发明人逮春明74专利代理机构杭州天勤知识产权代理有限公司33224代理人胡红娟54发明名称一种双氢青蒿素哌喹片及其制备工艺57摘要本发明公开了一种双氢青蒿素哌喹片，包含以下重量份的原料40份双氢青蒿素、320份

2、磷酸哌喹、6090份淀粉、1025份糊精、28份羟丙甲纤维素、2028份羧甲淀粉钠、2530份硬脂酸镁、1218份欧巴代。本发明还公开了上述双氢青蒿素哌喹片的制备方法，包括配料、粉碎过筛、配制粘合剂、混合制粒、干燥、混合压片、包衣。本发明的双氢青蒿素哌喹片稳定性好，贮存时间长，不易变色。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页CN101984970A1/1页21一种双氢青蒿素哌喹包衣片，其特征在于包含以下重量份的原料双氢青蒿素40磷酸哌喹320淀粉6090糊精1025羟丙甲纤维素28羧甲淀粉钠2028硬脂酸镁2530欧巴代1218。2根据权利要求1

3、所述的双氢青蒿素哌喹包衣片，其特征在于所述的欧巴代为上海可乐康包衣技术有限公司生产的85G60990型号的欧巴代。3一种如权利要求1或2所述的双氢青蒿素哌喹片的制备工艺，其特征在于包含以下步骤1配料按下述重量份准备原料双氢青蒿素40磷酸哌喹320淀粉6090糊精1025羟丙甲纤维素28羧甲淀粉钠2028硬脂酸镁2530欧巴代1218；2将上述重量份的双青蒿素和磷酸哌喹粉碎至过100目筛；将上述重量份的淀粉、糊精、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠分别过60目钢筛后备用；3配制羟丙甲纤维素粘合剂将羟丙甲纤维素溶于重量百分比浓度为5060的乙醇溶液中，搅拌至溶解，使成重量百分比浓度为25的粘合剂

4、；4混合制粒将上述过筛后的磷酸哌喹、双氢青蒿素、淀粉、糊精、羧甲淀粉钠加入湿法制粒机中，加入步骤4得到的羟丙甲纤维素粘合剂制软材，过14目筛，得到湿颗粒；其中羧甲基淀粉钠的用量为羧甲基淀粉钠总投料量的一半；5干燥将步骤4得到的湿颗粒置于防爆沸腾干燥机中干燥，物料温度控制在4050，得到干颗粒；6混合压片将步骤5得到的干颗粒、硬脂酸镁和另一半的羧甲淀粉钠充分混合后进行压片；7包衣采用质量百分比浓度为15的欧巴代水溶液进行包衣；8检验合格后包装成品。权利要求书CN101984970A1/7页3一种双氢青蒿素哌喹片及其制备工艺技术领域0001本发明涉及制药领域，尤其涉及一种双氢青蒿素哌喹片及其制备工

5、艺。背景技术0002双氢青蒿素哌喹片是双氢青蒿素和磷酸哌喹组成的复方制剂。双氢青蒿素为青蒿素的衍生物，是青蒿素的体内活性物质，对疟原虫无性体有较强的杀灭作用，能迅速杀灭疟原虫，从而控制症状。疟原虫对双氢青蒿素不易产生耐药性，磷酸哌喹为4氨基喹啉类抗疟药，抗疟作用与氯喹类似，影响疟原虫红内期裂殖体的超微结构。主要能使滋养体食物泡膜和线粒体肿胀，导致其生理功能的破坏，从而杀死疟原虫，磷酸哌喹与氯喹没有交叉抗药性，体外药效学研究提示，二者合用具有增效作用，可延缓疟原虫抗药性的产生。双氢青蒿素和磷酸哌喹二者合用无增毒效应。0003在国内发明专利申请CN101199489A中，描述了一种双氢青蒿素哌喹片

6、片剂的制备方法，其特征为片剂由双氢青蒿素、磷酸哌喹及淀粉、糊精等辅料组成，在制备时，双氢青蒿素作为外加原料与磷酸哌喹与辅料制成的颗粒进行混合制粒后压成片剂。0004双氢青蒿素哌喹片是由双氢青蒿素与磷酸哌哌组成的复方制剂，但是，由于磷酸哌喹具有遇光及易变色的不稳定特点，制成片剂后，在24小时后即变成红色，因此素片是无法保证及药品的稳定性。发明内容0005为解决上述技术问题，本发明提供了一种贮存时间长、稳定、不易变色的双氢青蒿素哌喹片及其制备工艺。0006一种双氢青蒿素哌喹包衣片，包含以下重量份的原料0007双氢青蒿素400008磷酸哌喹3200009淀粉60900010糊精10250011羟丙甲

7、纤维素280012羧甲淀粉钠20280013硬脂酸镁25300014欧巴代1218。0015一种双氢青蒿素哌喹片的制备工艺，包含以下步骤00161配料按下述重量份准备原料0017双氢青蒿素400018磷酸哌喹3200019淀粉60900020糊精1025说明书CN101984970A2/7页40021羟丙甲纤维素280022羧甲淀粉钠20280023硬脂酸镁25300024欧巴代1218；00252将上述重量份的双青蒿素和磷酸哌喹粉碎至过100目筛；00263将上述重量份的淀粉、糊精、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠分别过60目钢筛后备用；00274配制羟丙甲纤维素粘合剂；将羟丙甲纤维素溶

8、于重量百分比浓度为5060乙醇溶液中，搅拌至溶解，使成重量百分比浓度为25的羟丙甲纤维素粘合剂；本步骤中羧甲基淀粉钠的用量为羧甲基淀粉钠总投料量的一半；00285混合制粒将经步骤2和步骤3过筛处理后的磷酸哌喹、双氢青蒿素、淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠加入湿法制粒机中，再加入步骤4得到的羟丙甲纤维素粘合剂制软材，过14目筛，得到湿颗粒；00296干燥将湿颗粒置于沸腾床中干燥，物料温度控制在4050，得到干颗粒；00307混合压片将步骤5得到的干颗粒、步骤3过筛处理后的硬脂酸镁和另一半的羧甲淀粉钠充分混合后进行压片；00318包衣采用15质量百分比浓度的欧巴代水溶液进行包衣；00329检验合格后包装成

9、品。0033欧巴代是卡乐康生产的专用一步干粉混合薄膜包衣系统，包含了所需的聚合物、增塑剂及色素，其先进的操作特性在全水包衣系统中有着无可替代的地位，在使用中极其方便。0034本发明所采用的欧巴代为上海可乐康包衣技术有限公司生产的85G60990型号的欧巴代。0035本发明的双氢青蒿素哌喹片及其制备工艺解决现有的双氢青蒿素哌喹片的变色问题，并具有以下优点00361、本发明的双氢青蒿素哌喹为薄膜包衣片，片面光亮整洁，较普通素片稳定性更好，克服了普通素片变色问题，贮存时间更长。00372、本发明中双氢青蒿素与磷酸哌喹其辅料共同制粒，同一粒径的颗粒能够充分混合，解决了制粒后含量均匀度问题。00383、

10、本发明工艺中湿颗粒干燥使用防爆沸腾干燥机，较目前使用广泛的普通烘干机热利用率更高，干燥速度更快，温度更均匀，可以控制得到的干颗粒水分更少，因为双氢青蒿素哌喹片对水分不稳定，故采用沸腾干燥机生产的双氢青蒿素哌喹片更稳定，杂质更少。具体实施方式0039实施例10040按下述配方备料0041双氢青蒿素重庆华立武陵山制药有限公司400G说明书CN101984970A3/7页5磷酸哌喹珠海润都民彤制药有限公司3200G玉米淀粉海盐六和淀粉化工有限公司706G糊精海盐六和淀粉化工有限公司177G羟丙甲纤维素湖州展望药业有限公司29G羧甲淀粉钠湖州展望药业有限公司212G硬脂酸镁湖州展望药业有限公司218G

11、欧巴代上海卡乐康包衣技术有限公司134G制成1000片0042将双青蒿素40G和磷酸哌喹320G用100目筛粉碎后过100目钢筛，要求全部通过100目筛；将玉米淀粉706G、糊精177G、羟丙甲纤维素29G、硬脂酸镁218G和羧甲基淀粉钠212G分别过60目钢筛后备用。0043将上述羟丙甲纤维素溶于质量百分比浓度为50的乙醇，搅拌至溶解使成质量百分比浓度为6的粘合剂。0044将上述过筛后的磷酸哌喹、双氢青蒿素、淀粉、糊精和羧甲淀粉钠投入量的一半即106G加入湿法制粒机中，加入羟丙甲纤维素粘合剂制软材，过14目筛，得到湿颗粒。0045将湿颗粒置于防爆沸腾干燥机中干燥，物料温度控制在3842，得到

12、干颗粒。0046将上述得到的干颗粒和硬脂酸镁、羧甲淀粉钠106G充分混合后进行压片，再用15质量百分比浓度的蓝色欧巴代水溶液上海可乐康包衣技术有限公司生产的85G60990型号欧巴代进行包衣，检验合格后包装成品。0047上述产品的含量均匀度测试结果如下表0048说明书CN101984970A4/7页60049实施例20050双氢青蒿素重庆华立武陵山制药有限公司40G磷酸哌喹珠海润都民彤制药有限公司320G玉米淀粉海盐六和淀粉化工有限公司809G糊精海盐六和淀粉化工有限公司228G羟丙甲纤维素湖州展望药业有限公司29G羧甲淀粉钠湖州展望药业有限公司172G硬脂酸镁湖州展望药业有限公司35G欧巴代

13、上海卡乐康包衣技术有限公司138G制成1000片00510052将双青蒿素40G和磷酸哌喹320G用100目筛粉碎后过100目钢筛，要求全部通过100目筛；将玉米淀粉809G、糊精228G、羟丙甲纤维素29G、硬脂酸镁35G和羧甲基淀粉钠86G分别过60目钢筛后备用。0053将羟丙甲纤维素溶于质量百分比浓度为50的乙醇溶液中，搅拌至溶解，使成质量百分比浓度为8的粘合剂。0054将上述过筛后的磷酸哌喹、双氢青蒿素、淀粉、糊精和羧甲淀粉钠加入湿法制粒机中，加入羟丙甲纤维素粘合剂制软材，过14目筛，得到湿颗粒。0055将湿颗粒置于防爆沸腾干燥机中干燥，物料温度控制在4050，得到干颗粒。0056将上

14、述得到的干颗粒和硬脂酸镁、羧甲淀粉钠86G充分混合后进行压片，再用15质量百分比浓度的蓝色欧巴代水溶液上海可乐康包衣技术有限公司生产的85G60990型号欧巴代进行包衣，检验合格后包装成品。0057稳定性试验00581加速试验0059双氢青素哌喹片铝塑包装，与上市包装一致在402/RH755条件下进行三批加速稳定性试验，在0、1、3和6个月时间点对样品进行稳定性测试。考查指标外观、水分、溶出度、含量。00602长期试验0061双氢青素哌喹片铝塑包装，与上市包装一致在252/RH605贮存条件下进行三批长期稳定性试验，在0、3、6、9、12、18和24个月时间点对样品进行稳定性测试。在0和24个月时同时进行含量均匀度测试和微生物测试。考查指标外观、水分、溶出度、含量、含量均匀度、微生物。说明书CN101984970A5/7页70062稳定性试验结果如下00630064说明书CN101984970A6/7页80065说明书CN101984970A7/7页9说明书