大麻酚类化合物在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610421373.5 (22)申请日 2016.06.14 (71)申请人 云南瑞酚生物科技有限公司 地址 650221 云南省昆明市五华区龙泉路 上马村泰旸欣城A幢2707 (72)发明人 陈天睿 胡瀞月 (74)专利代理机构 昆明协立知识产权代理事务 所(普通合伙) 53108 代理人 谢嘉 (51)Int.Cl. A61K 31/05(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 36/60(2006

2、.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 大麻酚类化合物在制备治疗痛风性关节炎 药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了大麻酚类化合物在制备治疗 痛风性关节炎药物中的应用。 发明人首次发现大 麻酚类化合物具有显著降低高尿酸血症小鼠血 清中肌酐、 尿酸的作用， 防治高尿酸血症发生。 同 时调节机体细胞因子， 有效抗炎， 缓解痛风性关 节炎症状， 对痛风性关节炎具有治疗和预防作 用。 本发明还提供了大麻酚类化合物治疗痛风性 关节炎的药物制剂及其相应的药物剂型， 以常规 的制备方法， 即可制成在

3、临床上使用的各种不同 剂型的药物， 使用方便。 权利要求书1页 说明书4页 CN 106074465 A 2016.11.09 CN 106074465 A 1.大麻酚类化合物在制备治疗或预防痛风性关节炎的药物中的应用， 所述的大麻酚类 化合物中大麻二酚的含量为0.399.7， 其他成分为四氢大麻酚， 大麻酚， 大麻萜酚， 大 麻环酚， 大麻酚酸， 四氢大麻酚酸， 大麻二酚， 酸大麻萜酚酸， 六氢次大麻呋酚酸， 次大麻酚， 次大麻二酚， 四氢次大麻酚， 大麻色烯和次大麻色烯中的一种或几种的混合物。 2.大麻酚类化合物在制备降血尿酸药物中的应用， 所述的大麻酚类化合物中大麻二酚 的含量为0.39

4、9.7， 其他成分为四氢大麻酚， 大麻酚， 大麻萜酚， 大麻环酚， 大麻酚酸， 四氢大麻酚酸， 大麻二酚， 酸大麻萜酚酸， 六氢次大麻呋酚酸， 次大麻酚， 次大麻二酚， 四氢 次大麻酚， 大麻色烯和次大麻色烯中的一种或几种的混合物。 3.大麻酚类化合物在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用， 所述的大麻酚类化合 物中大麻二酚的含量为0.399.7， 其他成分为四氢大麻酚， 大麻酚， 大麻萜酚， 大麻环 酚， 大麻酚酸， 四氢大麻酚酸， 大麻二酚， 酸大麻萜酚酸， 六氢次大麻呋酚酸， 次大麻酚， 次大 麻二酚， 四氢次大麻酚， 大麻色烯和次大麻色烯中的一种或几种的混合物。 权 利 要 求 书 1

5、/1 页 2 CN 106074465 A 2 大麻酚类化合物在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及从大麻中提取的大麻酚类化合物在医学中的新用途， 具体地说是涉及 大麻酚类化合物在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用。 背景技术 0002 痛风性关节炎是体内嘌呤代谢紊乱引起的一类疾病。 嘌呤经过一系列代谢变化， 最终形成的产物叫尿酸。 尿酸在人体里没有什么生理功能， 在正常情况下， 体内产生的尿酸 2/3由肾脏排出， 1/3由大肠排出。 体内的尿酸是在不断地生成和排泄， 因此它在血液中维持 一定的浓度。 在嘌呤的合成与分解过程中， 有多种酶的参与， 由于酶的先天性异常代

6、谢发生 紊乱， 使尿酸的合成增加或排出减少， 均可引起高尿酸血症。 当血尿酸浓度过高时， 尿酸即 以钠盐的形式沉积在关节、 软组织、 软骨和肾脏中。 尿酸盐晶体在关节腔内会被单核细胞吞 噬， 激活NALP3复合体， 随之NALP3与ASC蛋白结合激活capase1， capase1是一种IL-1 转化 酶， 可以剪切IL-1 前体使之形成有活性的IL-1 ， 然后IL-1 与IL-1受体复合物结合， 通过 MyD88启动NF B触发继发性的炎性细胞因子转录， 最终导致炎症反应， 形成痛风性关节炎。 如治疗不彻底可致关节肿大、 畸形、 僵硬、 关节周围瘀斑、 结节。 0003 目前临床上治疗急性

7、痛风性关节炎的特效药物秋水仙碱其副作用较大， 易出现胃 肠道症状、 骨髓抑制等不良反应， 因此， 亟需开发一种特效且副作用相对较小的药物。 0004 大麻中含有多种大麻酚类化合物。 大麻酚类化合物是一类萜烯酚类化合物， 现已 分离到70种以上， 其中较重要的有： 大麻酚、 大麻二酚、 四氢大麻酚、 大麻酚酸、 大麻二酚酸、 四氢大麻酚酸等。 其中最主要且含量最高的是大麻二酚、 四氢大麻酚和大麻酚， 其具有消 炎、 镇痛、 止呕、 抗肿瘤、 抗痉挛、 抗焦虑等作用。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供大麻酚类化合物的新用途， 即在制药中的新应用。 0006 实际上， 本发明涉及大麻酚类化合

8、物在制备治疗或预防痛风性关节炎的药物中的 应用； 所述的大麻酚类化合物中大麻二酚的含量为0.399.7， 其他成分为四氢大麻 酚， 大麻酚， 大麻萜酚， 大麻环酚， 大麻酚酸， 四氢大麻酚酸， 大麻二酚， 酸大麻萜酚酸， 六氢 次大麻呋酚酸， 次大麻酚， 次大麻二酚， 四氢次大麻酚， 大麻色烯和次大麻色烯中的一种或 几种的混合物。 0007 本发明还涉及所述大麻酚类化合物在制备降血尿酸药物中的应用。 0008 本发明还涉及所述大麻酚类化合物在制备治疗或预防高尿酸血症药物中的应用。 0009 为了更好地理解本发明的实质， 下面用大麻酚类化合物的药理实验及结果来说明 其在制药领域中的新用途。 00

9、10 1、 制备大麻酚类化合物， 但所用的大麻酚类化合物并不局限于下述制备方法得 到。 0011 取大麻花、 叶、 麻糠或三者混合物， 经除杂、 烘干、 粉碎后， CO2超临萃取， 脱溶除杂 说 明 书 1/4 页 3 CN 106074465 A 3 后乙醇再溶解， 溶解液经层析分离后戊烷洗脱， 收集洗脱液， 减压浓缩， 真空干燥， 粉碎， 得 大麻酚类化合物。 0012 2、 取大麻酚类化合物， 加入注射用水溶解， 加入2.0活性炭， 搅拌， 过滤， 继以用 0.45 m、 0.22 m微孔滤膜分级过滤， 补充注射用水， 分装于西林瓶中， 冷冻干燥， 回充高纯度 氮气， 加塞， 压盖， 包

10、装， 即得注射液。 0013 3、 用常规药理试验观察大麻酚类化合物对诱导大鼠痛风性关节炎的影响。 0014 选取体重180220gWistar雄性大鼠50只， 随机分为5组， 每组10只， 即正常对照 组、 模型组、 大麻酚类化合物A、 B、 C组(20mg/kg)。 A组(大麻二酚含量0.3)， B组(大麻二酚 含量50)， C组(大麻二酚含量99.7)。 0015 取250mg尿酸钠结晶加0.9氯化钠注射溶液45ml， 再加5ml吐温80， 加热搅拌， 配 制成50尿酸钠注射悬液。 除正常组外， 其余各组大鼠均用戊巴比妥钠麻醉， 仰卧位固定， 大 鼠右踝关节外侧后方穿刺， 向关节腔内注入

11、0.2ml尿酸钠混悬液， 诱导痛风性关节炎模型。 正常组关节腔内注射等体积生理盐水。 于造模当天开始给药大麻酚类化合物注射液， 连续 给药6天。 第7天停止给药， 早晨内毗取血， 离心取血清， 检测血清中肌酐、 尿酸含量。 用0.9 氯化钠注射液0.5ml冲洗， 获得动物患膝的关节冲洗液， 测定炎症因子含量。 0016 (1)取血清， 检测血清中肌酐、 尿酸含量。 0017 表1大麻酚类化合物对痛风性关节炎大鼠血清中肌酐、 尿酸含量和黄嘌呤氧化酶 活性的影响 0018 0019 注： 与模型组相比， P0.01。 0020 (2)取冲洗液， 检测冲洗液IL-1 、 IL-6、 PGE2含量。

12、0021 表2大麻酚类化合物对痛风性关节炎大鼠关节冲洗液IL-1 、 IL-6、 PGE2含量的影 响 说 明 书 2/4 页 4 CN 106074465 A 4 0022 0023 注： 与模型组相比， P0.05。 0024 实验结果显示： 大麻酚类化合物可以降低高尿酸血症小鼠血清中肌酐、 尿酸水平， 防治高尿酸血症发生。 同时调节机体细胞因子， 有效抗炎， 缓解痛风性关节炎症状。 对痛风 性关节炎具有防治作用。 0025 本发明提供了以大麻酚类化合物为活性成分， 用于治疗痛风性关节炎的药物制 剂。 该药物制剂是以上述大麻酚类化合物为有效活性成分， 并包括了药剂学上可接受的其 他辅料组分

13、。 所述的药物制剂包括口服剂和针剂， 其中口服剂包括胶囊剂、 口服液、 片剂、 滴 丸、 颗粒剂等， 注射剂型包括注射液剂型及注射用冻干粉针剂型等。 在制备口服制剂时可选 用的辅型剂可以是淀粉、 糊精或环糊精、 蔗糖、 硬脂酸盐等常规充填剂。 冻干粉针剂可以通 过无菌喷雾干燥、 低温真空干燥、 冷冻干燥等方法制备。 各制剂的后期制备工艺及设备均属 制药领域的常规技术， 本发明对此不作限定， 故在此不予详述。 0026 从以上结果可以知晓， 本发明的优点在于： 0027 1、 本发明对大麻酚类化合物发掘了新的医疗用途， 开拓了一个新的应用领域。 0028 2、 通过系列实验证明大麻酚类化合物可以

14、显著降低高尿酸血症小鼠血清中肌酐、 尿酸水平， 防治高尿酸血症发生。 同时调节机体细胞因子， 有效抗炎， 缓解痛风性关节炎症 状。 大麻酚类化合物具有明显的治疗和预防痛风性关节炎的作用。 0029 3、 本发明的大麻酚类化合物安全无毒， 药理作用强， 预示着很好的药用前景。 0030 4、 本发明的产品原料来源丰富、 价廉、 未见毒副作用， 制备工艺简单， 并可做成口 服剂型、 注射剂型、 片剂等， 使用方便， 注射液能作肌肉注射和静脉注射。 具体实施方式 0031 下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明， 但实施例并不是对本发明技术方 案的限定。 0032 实施例1 0033 取大麻花、

15、叶， 经除杂、 烘干、 粉碎后， CO2超临萃取， 脱溶除杂后乙醇再溶解， 溶解 液经层析分离后戊烷洗脱， 收集洗脱液， 减压浓缩， 真空干燥， 粉碎， 得大麻酚类化合物。 0034 取大麻酚类化合物100克(过80目筛)， 加入60克微晶纤维素， 过80目筛三遍， 混合 均匀， 喷入95乙醇溶液， 制软材， 过40目筛制粒， 60干燥半小时， 分装于3#胶囊中， 铝塑 复合包装， 即得。 说 明 书 3/4 页 5 CN 106074465 A 5 0035 实施例2 0036 取大麻花、 叶、 麻糠的混合物， 经除杂、 烘干、 粉碎后， CO2超临萃取， 脱溶除杂后乙 醇再溶解， 溶解液经

16、层析分离后戊烷洗脱， 收集洗脱液， 减压浓缩， 真空干燥， 粉碎， 得大麻 酚类化合物。 0037 取大麻酚类化合物粉末， 加入物料量520的干淀粉及15的硬脂酸镁， 经混 合， 制粒， 干燥， 压片， 制得片剂。 0038 实施例3 0039 重复实施例2， 有以下不同点： 取大麻酚类化合物粉末， 加入蔗糖水及常规量的防 腐剂， 稳定剂等辅料。 过滤、 灭菌， 分装入10mL瓶中， 制成口服液。 0040 实施例4 0041 重复实施例2， 有以下不同点： 取大麻酚类化合物， 加入注射用水溶解， 加入2.0 活性炭， 搅拌， 过滤， 继以用0.45 m、 0.22 m微孔滤膜分级过滤， 补充注射用水， 分装于西林 瓶中， 冷冻干燥， 回充高纯度氮气， 加塞， 压盖， 包装， 制成注射液。 说 明 书 4/4 页 6 CN 106074465 A 6