免疫调节剂胸腺五肽粉针剂药物组合物和质控方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710446901.7 (22)申请日 2017.06.14 (71)申请人 北京元延医药科技股份有限公司 地址 101102 北京市通州区马驹桥金桥基 地联东U谷西二区109A元延 (72)发明人 王立强 李明 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 38/08(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 37/02(2006.01) A

2、61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 35/00(2006.01) G01N 21/78(2006.01) (54)发明名称 免疫调节剂胸腺五肽粉针剂药物组合物和 质控方法 (57)摘要 本发明涉及免疫调节剂胸腺五肽粉针剂药 物组合物和质控方法。 本发明胸腺五肽冷冻干燥 粉针剂的药物组合物中包含： 胸腺五肽、 甘露醇、 任选的酸碱调节剂， 以每10重量份的胸腺五肽 计， 甘露醇的量为20100重量份。 本发明的胸腺 五肽药物组合物可用于治疗慢性病毒性肝炎例 如慢性乙型

3、肝炎、 用于治疗各种原发性或继发性 T细胞缺陷病例如儿童先天性免疫缺陷病； 此外， 本发明的免疫调节剂胸腺五肽粉针剂药物组合 物还可用于治疗某些自身免疫性疾病例如类风 湿关节炎、 系统性红斑狼疮， 用于治疗各种细胞 免疫功能低下的疾病， 还可用于治疗肿瘤特别是 用于肿瘤的辅助治疗。 本发明免疫调节剂胸腺五 肽粉针剂药物组合呈现出如本发明所述的优异 技术效果。 权利要求书2页 说明书19页 CN 107028897 A 2017.08.11 CN 107028897 A 1.对胸腺五肽冷冻干燥粉针剂的药物组合物进行质量控制的方法， 该方法包括对所述 药物组合物进行溶液的澄清度与颜色检查的操作，

4、包括如下步骤： 取粉针剂， 每支加水1ml 使溶解， 照中国药典2015年版四部通则0902第一法和通则0901第一法依法检查； 所述药物 组合物中包含： 胸腺五肽、 甘露醇、 任选的酸碱调节剂。 2.一种胸腺五肽冷冻干燥粉针剂的药物组合物， 其中包含： 胸腺五肽、 甘露醇、 任选的 酸碱调节剂， 以每10重量份的胸腺五肽计， 甘露醇的量为20100重量份， 例如20-75重量 份， 例如2050重量份。 3.根据权利要求2的药物组合物， 其加水溶解并稀释制成每1ml中含胸腺五肽2mg的溶 液， 该溶液的pH值为6.57.5， 该溶液的pH值为6.77.3。 4.根据权利要求2的药物组合物，

5、其在冷冻干燥之前的溶液除包括胸腺五肽、 甘露醇以 及任选的酸碱调节剂外， 还包括注射用水， 所述注射用水的用量是： 以每10mg胸腺五肽计使 得药液的体积为0.51.5ml， 例如为1ml； 或者， 所述注射用水的用量是： 以每10mg胸腺五肽 计使得药液的体积为0.51.5g， 例如0.81.5g， 例如为1g。 5.根据权利要求2的药物组合物， 其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 磷 酸二氢钠、 磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾、 盐酸、 磷酸、 硝酸、 硫酸、 乙酸或其组； 例 如， 所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液或者是乙酸， 例如1M盐酸溶液或者1M 氢氧

6、化钠溶液， 例如是冰乙酸。 6.根据权利要求2的药物组合物， 其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂； 进一 步， 所述赋形剂例如但不限于甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 山梨醇、 甘氨酸、 右旋糖苷、 及其 组合； 进一步， 当它们存在时， 它们是与甘露醇一起添加的； 或者， 进一步的， 所述药物组合 物以每10重量份的胸腺五肽计， 其中还添加24重量份的氯化钠； 或者， 进一步的， 所述药 物组合物以每10重量份的胸腺五肽计， 其中还添加13重量份的醋酸铵； 或者， 进一步的， 所述药物组合物以每10重量份的胸腺五肽计， 其中还添加24重量份的氯化钠和13重量 份的醋酸铵； 在一个实施方

7、案中， 所述氯化钠和醋酸铵二者是与活性成分一起添加的。 7.根据权利要求2的药物组合物， 其基本上是按包括如下的步骤制备的： (a)称取10重量份的胸腺五肽， 使其溶解于50150重量份(例如80120重量份， 例如 约100重量份)的注射用水中； (b)在30保温条件下， 按溶液体积加入0.050.2(w/v)(例如0.080.15(w/v) 活性炭， 搅拌均匀， 滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为8.59.5(例如pH值为9.09.5)， 搅拌使吸附15分钟， 接着滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为6.57.5(例如pH值为6.7 7.3)， 搅拌使吸附10分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭

8、； (c)称取甘露醇20100重量份(例如20-75重量份， 例如2050重量份)， 使其溶解于 300500重量份(例如350500重量份， 例如400500重量份)的注射用水中， 在5060 保温条件下， 按溶液体积加入0.050.2(w/v)(例如0.080.15(w/v)活性炭， 搅拌均 匀， 保温吸附15分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭， 冷却至40以下； (d)合并步骤(b)和步骤(c)所得溶液， 补水至物料总重量接近8001500重量份(例如 至物料总重量接近9001200重量份)， 搅拌均匀， 测定溶液pH值和任选的测定活性成分含 量， 必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规

9、定的范围， 补水至物料总重量为8001500 重量份(例如至物料总重量为9001200重量份， 此时由于药液体积未明显变化， 可以不再 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 107028897 A 2 调节pH值)； (e)将步骤(d)所得药液依次经0.45 m和0.22 m微孔滤膜无菌过滤， 灌装， 装量含活性 成分10mg； 冷冻干燥除去水分， 压塞， 即得到粉针剂形式的组合物。 8.根据权利要求7的药物组合物， 其中： 步骤(d)所述pH符合规定的范围是指： 当将该溶液用注射用水稀释至含活性成分2mg/ ml浓度时， 所得稀释溶液的pH值在6.57.5范围内， 例如该稀释溶液的pH值

10、在6.77.3范 围内， 例如该稀释溶液的pH值为7.0； 和/或 步骤(e)所得经过滤的滤液， 其中固形物含量为220(w/v)， 优选210(w/v)， 再 更优选28， 例如36。 9.制备权利要求2-8任一项所述的药物组合物的方法， 其基本上包括以下步骤： (a)称取10重量份的胸腺五肽， 使其溶解于50150重量份(例如80120重量份， 例如 约100重量份)的注射用水中； (b)在30保温条件下， 按溶液体积加入0.050.2(w/v)(例如0.080.15(w/v) 活性炭， 搅拌均匀， 滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为8.59.5(例如pH值为9.09.5)， 搅拌使吸附1

11、5分钟， 接着滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为6.57.5(例如pH值为6.7 7.3)， 搅拌使吸附10分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭； (c)称取甘露醇20100重量份(例如20-75重量份， 例如2050重量份)， 使其溶解于 300500重量份(例如350500重量份， 例如400500重量份)的注射用水中， 在5060 保温条件下， 按溶液体积加入0.050.2(w/v)(例如0.080.15(w/v)活性炭， 搅拌均 匀， 保温吸附15分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭， 冷却至40以下； (d)合并步骤(b)和步骤(c)所得溶液， 补水至物料总重量接近8001500重量份(例如

12、 至物料总重量接近9001200重量份)， 搅拌均匀， 测定溶液pH值和任选的测定活性成分含 量， 必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围， 补水至物料总重量为8001500 重量份(例如至物料总重量为9001200重量份， 此时由于药液体积未明显变化， 可以不再 调节pH值)； 和/或 (e)将步骤(d)所得药液依次经0.45 m和0.22 m微孔滤膜无菌过滤， 灌装， 装量含活性 成分10mg； 冷冻干燥除去水分， 压塞， 即得到粉针剂形式的组合物。 10.根据权利要求9所述的方法， 其中： 步骤(d)所述pH符合规定的范围是指： 当将该溶液用注射用水稀释至含活性成分2mg/ m

13、l浓度时， 所得稀释溶液的pH值在6.57.5范围内， 例如该稀释溶液的pH值在6.77.3范 围内， 例如该稀释溶液的pH值为7.0； 所述药物组合物以每10重量份的胸腺五肽计， 其中还添加24重量份的氯化钠和13 重量份的醋酸铵； 例如， 所述氯化钠和醋酸铵二者是与活性成分一起添加的； 步骤(e)所得经过滤的滤液， 其中固形物含量为220(w/v)， 优选210(w/v)， 再 更优选28， 例如36； 和/或 步骤(e)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10， 优选低于8， 优选低 于5， 更优选低于3。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 107028897 A 3 免疫

14、调节剂胸腺五肽粉针剂药物组合物和质控方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种免疫调节剂的药物组合物， 特别是涉及一种 免疫调节剂种胸腺五肽的药物组合物例如其冷冻干燥粉针剂。 本发明的胸腺五肽药物组合 物可用于治疗慢性病毒性肝炎例如慢性乙型肝炎、 用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺 陷病例如儿童先天性免疫缺陷病； 此外， 本发明的免疫调节剂胸腺五肽粉针剂药物组合物 还可用于治疗某些自身免疫性疾病例如类风湿关节炎、 系统性红斑狼疮， 用于治疗各种细 胞免疫功能低下的疾病， 还可用于治疗肿瘤特别是用于肿瘤的辅助治疗。 本发明免疫调节 剂胸腺五肽粉针剂药物组合呈现出如本发明所述的优

15、异技术效果。 背景技术 0002 胸腺是一级淋巴上皮组织， 是机体中枢免疫器官， 是T-细胞发育的中心器官， 除了 提供一个T-细胞发育所需的微环境外， 还可产生多种胸腺肽类激素。 胸腺激素能诱导各T- 细胞亚群的分化和成熟， 也能增强各类T-细胞的反应性能， 进而调节整个免疫系统的功能。 动物胸腺(包括人类)成年后随着年龄的增长逐渐痿缩退化， 胸腺激素的分泌量也逐渐降 低， 至老年时明显萎缩， 仅存少量皮质及髓质， 故有人认为老年传染病、 肿瘤、 自身免疫疾病 发病率高与胸腺萎缩、 胸腺激素活性降低有关。 胸腺本身功能不足或依赖胸腺的免疫系统 出现明显的原发性或继发性缺陷， 而自身的调节又不

16、足以修复时， 给予外源性胸腺激素可 取得明显的疗效。 如果机体免疫系统功能紊乱、 低下或亢进， 外加胸腺激素可产生明显的双 向调节作用。 0003 胸腺五肽(Thymopentin， 通常缩写为TP-5)是一种由5个氨基酸残基构成短肽 (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr)， 这种结构与胸腺生成素(Tpymopoietin， TP)的49个氨基酸中的 32-36位顺序相同， 并已有资料证明TP-5是TP的功能活性片段， TP-5具有TP的相似生理活 性。 胸腺五肽CAS登记号： 69558-55-0， 英文化学名： N-(N-(N-(N2-L-Arginyl-L-lysyl)-L- -as

17、partyl)-L-valyl)-L-tyrosine， 英文化学名： N-(N-(N-(N -L-精氨酰-L-赖氨酰)-L- -天门冬氨酰)-L-缬氨酰)-L-酪氨酸， 分子式： C30H49N9O9， 分子量679.76， 其化学结构式如 下： 0004 0005 胸腺五肽是一种免疫调节药， 其作用之一是诱导T细胞分化。 它可选择性地诱导 Thy-1-的前胸腺细胞转化为Thy-1+的T细胞。 其T细胞分化作用由胞内cAMP水平升高介导。 说 明 书 1/19 页 4 CN 107028897 A 4 胸腺五肽的另一基本作用是对成熟外周血T细胞的特异受体结合， 使胞内cAMP水平上升， 从

18、而诱发一系列胞内反应， 这也是它免疫调节功能的基础。 在正常机体状态下胸腺五肽显现 免疫刺激作用， 能显著增高脾淋巴细胞的E玫瑰花结形成率及转化率， 对免疫应答的初次或 再次反应的不同阶段都有增强作用， 能增多IgM类型和IgG或IgA类型的抗体形成细胞。 胸腺 五肽还可增强巨噬细胞的吞噬功能， 增加多形核嗜中性白细胞的酶和吞噬功能， 升高循环 抗体含量， 增强红细胞免疫功能。 胸腺五肽能活化CD4和CD8阳性细胞， 使专一的Tc细胞寿命 维持更长时间， 同时也可活化Th细胞， 诱导Ts细胞的功能。 胸腺五肽的抗感染力和治疗作用 与它增进TC细胞活性相关。 在抗感染免疫中适量胸腺五肽可明显增加

19、干扰素的产生， 诱导 和促进T细胞分化成熟； 调节T淋巴细胞亚群比例使CD4+/CD8+趋于正常； 增强巨噬细胞吞噬 功能； 增强红细胞免疫功能； 提高自然杀伤细胞的活力； 提高白介素2的产生水平与受体表 达水平； 增强外周血单核细胞干扰素的产生； 增强血清中SOD活性。 0006 目前胸腺五肽主要用于治疗肿瘤、 免疫功能低下和自身免疫病， 并能调节减退的 胸腺功能， 使机体失衡的免疫功能正常化， 促进胸腺细胞的生长和分化。 对因年龄和其他因 素造成的胸腺萎缩及功能减退具有重要的调节作用。 胸腺五肽是一种非常安全的药物， 无 论皮下注射还是静脉给药， 都极少有毒副作用， 偶然产生的一些副作用也

20、很轻微， 如注射部 位 瘙 痒 和 红 斑 ，通 常 无 需 特 殊 处 理 就 能 自 行 消 退 ( S u n d a l E ，e t al.Arzneimittelforschung， 1994： 44(10)： 1145-1149)。 因此胸腺五肽是一种新型安全的 免疫调节剂， 它的开发为免疫系统类药物使用者增加了一种安全有效的选择。 0007 胸腺五肽对免疫功能的调节有剂量选择性。 国内外文献报告、 动物试验及人体临 床验证表现、 每次1mg剂量时、 对人体内巨噬细胞的吞噬功能、 红细胞的免疫功能以及对外 周血T细胞的激活作用最为明显； 超越特定的剂量范围并未显示更好的疗效。 2

21、6例志愿者每 次接受1mg剂量注射， 10次以后可提高超氧化物歧化酶的活性2-3倍、 对超氧负离子自由基 有明显清除作用； 对红细胞免疫功能提高的有效率为66.7， 红细胞的免疫功能在消除免 疫复合物及病原体方面发挥着重要作用， 对白细胞的免疫功能亦有激活作用。 并可促进B细 胞生长因子和免疫球蛋白增加。 胸腺五肽能促红细胞C3b受体和红细胞免疫复合物处于较 高水平， 说明红细胞免疫系统被激活。 0008 胸腺五肽进入体内后迅速被血浆中的氨肽酶降解， t1/2约30秒， 降解产物为无活性 的四肽(Lys-Asp-Val-Tyl)和三肽(Lys-Asp-Val)。 但单次注射胸腺五肽后很快作用于

22、靶细 胞， 通过胞内第二信使(CAMP)引起一系列级联反应， 使体内效应能维持至数周， 故能保证它 在治疗中药效的维持。 0009 胸腺五肽(TP-5)作为一种免疫调节剂， 于1985年在意大利上市使用。 但其所存在 的固有稳定性问题而困扰着制药研究行业。 0010 中国专利申请号200510102991.5(双鹭)公开了一种胸腺五肽的水溶液制剂、 其制 备方法及其在制备用于治疗慢性病毒性肝炎、 肿瘤和其它免疫性疾病的药物中的应用。 该 制剂由胸腺五肽、 药用辅料和水组成。 其中胸腺五肽的规格可以是0.1-1000mg/支， 体积可 以是0.1-500ml。 辅料可以选用但不仅限于甘露醇或者聚

23、乙二醇等碳水化合物、 各种环糊 精、 甘氨酸等20种人体氨基酸、 低分子右旋糖酐、 泊洛沙姆、 磷酸盐或者醋酸盐等缓冲盐类 等等。 并具体公开了pH值7.05， 由0.5-250mg胸腺五肽、 5-50mmol/L磷酸缓冲液、 0.5- 10mmol/L的乙二胺四乙酸钠(EDTA)、 0.5-5的氯化钠组成的水溶液制剂。 稳定性试验(包 说 明 书 2/19 页 5 CN 107028897 A 5 括影响因素试验、 加速试验和长期试验)表明： 该水溶液制剂对光和温度都特别敏感， 需遮 光， 并在冷处(2-10)保存。 0011 中国专利申请号200810008117.9(地奥)公开了一种由胸

24、腺五肽为活性成分， 加入 注射用辅料、 灭菌注射用水制备而成的注射剂， 其中注射用辅料包括保护剂、 抗氧化剂、 pH 调节剂， 其用量为： 胸腺五肽0.1200mg/ml、 保护剂10200mg/ml、 抗氧化剂0.110mg/ ml、 pH调节剂0.520mg/ml。 所述的辅料还包括等渗、 等张调节剂， 防腐剂、 局部疼痛减轻 剂， 其用量为： 等渗、 等张调节剂010mg/ml、 防腐剂010mg/ml、 局部疼痛减轻剂010mg/ ml。 并具体公开了pH值57， 处方为胸腺五肽0.550mg/ml、 甘露醇20150mg/ml、 焦亚硫 酸钠15mg/ml、 醋酸-醋酸钠215mg/

25、ml的胸腺五肽注射液， 此为三种最佳选择辅料， 缺一 不可， 可实现优越的稳定效果。 稳定性试验表明： 该注射液在210的低温环境中可24个 月保持稳定， 在252的常温下可12个月保持稳定。 0012 中国专利申请号201310168339.8(力思特)公开了一种胸腺五肽的水溶液制剂， 它 是以胸腺五肽为活性成分原料， 加入药用辅料、 水混合后制成， 其中辅料包括作为pH值调节 剂的醋酸-醋酸钠缓冲液、 作为保护剂的乙二胺四乙酸钙钠、 作为渗透压调节剂的氯化钠， 原辅料的用量为： 胸腺五肽0.1100mg/ml、 醋酸-醋酸钠缓冲液1.51500mg/ml、 乙二胺四 乙酸钙钠0.140mg

26、/ml、 氯化钠0.3300mg/ml。 0013 中国专利申请号201210302762.8(姚云)公开了一种含有胸腺五肽化合物的药物 组合物， 特别是一种注射制剂， 它的处方、 应用及其制备方法， 每1000支注射剂， 由以下配比 的组分制成： 胸腺五肽0.5-2g； 甘露醇50-200g； EDTA钙1-3g； 维生素C 1-2g， 摩尔比为1： 4的 柠檬酸氢二钠和柠檬酸三钠缓冲液1000ml； 用注射用水定容到2000ml， 接着经过冷冻干燥 制备成冷冻干燥粉针剂。 0014 中国专利申请号201210295672.0(济生)一种提高免疫力， 治疗肝炎、 T细胞缺陷 病、 自身免疫性

27、疾病等疾病的由5种氨基酸组成的胸腺五肽药物的组合物， 含有110重量 份的由5种氨基酸组成的胸腺五肽、 0.4-0.6重量份的枸橼酸、 1.4-1.6重量份的磷酸氢二钾 和48-52重量份的葡萄糖。 其制法包括： 取枸橼酸、 磷酸氢二钾和葡萄糖加入注射用水中溶 解； 然后加胸腺五肽搅拌溶解并搅拌均匀， 加针用活性炭搅拌， 过滤脱炭， 滤膜过滤除菌得 滤液； 滤液分装或冷冻干燥即得胸腺五肽药物组合物。 0015 据信胸腺五肽分子链中的Asp的肽键稳定性较差， 在水溶液或酸性溶液中易断裂， 降解为相应的二肽Val-Tyr和三肽Arg-Lys-Asp。 尽管现有技术有以HPLC法考察胸腺五肽的 内在

28、质量例如含量和有关物质， 但是并未见有在制剂产品中检测相关杂质变化情况的报 道。 0016 2015年版 中国药典 收载了胸腺五肽、 胸腺五肽注射液(1ml： 1mg和1ml： 10mg两种 规格)、 注射用胸腺五肽(冷冻干燥粉针剂， 1mg和10mg两种规格)， 其中记载胸腺五肽是一种 白色或类白色粉末或疏松块状物， 在水中极易溶解， 在乙醇中微溶， 在乙酸乙酯、 乙醚或石 油醚中不溶。 另外还记载其中的胸腺五肽注射液需要在28保存， 而粉针亦需要在凉暗 处(即避光并不超过20)保存。 鉴于上述胸腺五肽在水中极易溶解的性质， 活性成分的溶 解度大大高于制剂配液的浓度， 在制备水针剂或粉针剂时

29、， 生产上以及临床上会使用1ml的 体积来配制1mg和10mg的配方， 如同上述药典记载的注射液那样， 以相同大小的玻璃瓶分装 不同活性成分量的制剂是有利的， 首先节约了生产成本和运输成本， 其次可以用同一套生 说 明 书 3/19 页 6 CN 107028897 A 6 产线和同一种规格的玻璃瓶生产便于生产管理， 在临床用药时小玻璃瓶更容易处置。 因此 如上述药典收载的胸腺五肽注射液的1ml： 1mg和1ml： 10mg两种规格均用同一种玻璃瓶是非 常科学的并且是也是便于生产操作和临床应用的。 同样的， 对于粉针剂， 冷冻干燥前的1ml 溶液足以溶解1mg和10mg两种活性成分量， 此时采

30、用同相的配液体积以及同样的玻璃瓶来 制备两种规格的粉针剂也是在技术上完全可行的。 并且， 特别是， 对于冷冻干燥粉针剂而 言， 在药物灌装到玻璃瓶中以后需要进入冷冻干燥机中， 冷冻干燥机的容量有限， 从这个角 度讲用小瓶制备10mg粉针也是有利的。 从2015年版 中国药典 注射用胸腺五肽粉针剂关于 溶液的澄清度与颜色测定时每支加水1ml使溶解进行测定， 也表明该10mg规格在冷冻干燥 前配制的溶液为1ml也是可行且优选的。 即， 在制备1mg和10mg两种规格粉针剂时， 冷冻干燥 前的药液体积均为1ml是可行且优选的。 0017 在中国国家食品药品监督管理总局已经收载了诸多注射用胸腺五肽粉针

31、剂品种， 并且包括1mg和10mg两种规格， 然而市场上能购买到的主要是1mg规格粉针， 10mg规格粉针 极少有售， 这对于临床用药是非常不利的。 因为该产品在使用时， 国家食品药品监督管理总 局批准的药品说明书明确记载： 成人常规剂量： 1.皮下注射： (1)原发性免疫缺陷： 开始时一 日0.51mg/kg， 连续2周； 维持量为一次0.51mg/kg， 一周23次。 (2)继发性免疫缺陷： 一 次50mg， 每周3次， 连续36周。 2.肌内注射： (1)原发性免疫缺陷： 开始时一日0.51mg/kg， 连续2周； 维持量为一次0.51mg/kg， 一周23次。 (2)改善恶性肿瘤患者的

32、免疫功能低下： 与放疗、 化疗同时使用， 一日1次， 一次1mg， 28日为一疗程。 可见， 在大多数情况下该产品每 次药用都在10mg以上， 多次情况下都在3070mg， 如果使用1mg/瓶规格将会给医护人员带 来巨大麻烦。 0018 另外， 如上所述， 从产品的使用方法上讲， 皮下注射和肌内注射两种给药途径， 也 要求制药厂商制备尽可能体积小的药品， 例如1mg和10mg两种规格均配制成1ml体积的药 品， 否则如果照1ml： 1mg规格的药物浓度来制备10mg药物即制成10ml： 10mg， 在临床上皮下 注射和肌内注射都是不可接受的。 0019 2015年版 中国药典 收载了注射用胸腺

33、五肽为胸腺五肽加适量甘露醇等赋形剂 经冷冻、 干燥制成的无菌冻干品， 甘露醇是冷冻干燥粉针剂最常、 最安全、 性能最好的冻干 赋形剂， 是本领域技术人员在制备冻干粉针剂时最为优选的。 0020 然而， 本发明人在开发1mg和10mg两种规格的注射用胸腺五肽粉针剂时， 冷冻干燥 前的溶液都采用1ml； 制成的1mg规格即使经历长期贮藏试验， 其按照 中国药典 进行溶液 的澄清度与颜色时结果符合规定， 但是制备的10mg规格却在长期贮藏过程中呈现溶液的澄 清度与颜色不合格现象渐渐变得严重的情况。 0021 因此， 提供一种具有良好稳定性例如物理稳定性和/或化学稳定性和/或具有其它 优良性能例如在溶

34、液的澄清度与颜色方面具有优异性有的胸腺五肽产品特别是其冷冻干 燥粉针剂组合物， 仍然是本领域技术人员极其期待的。 发明内容 0022 本发明的目的在于提供一种具有良好稳定性例如物理稳定性和/或化学稳定性 和/或具有其它优良性能例如在溶液的澄清度与颜色方面具有优异性有的胸腺五肽产品特 别是其冷冻干燥粉针剂组合物。 本发明人已经出人意料地发现， 具有本发明特征的胸腺五 说 明 书 4/19 页 7 CN 107028897 A 7 肽药物组合物具有优良的药学性能。 本发明基于此发现而得以完成。 0023 为此， 本发明第一方面提供了一种药物组合物， 其中包含： 胸腺五肽、 甘露醇、 任选 的酸碱调

35、节剂(亦通常可称为pH调节剂)。 0024 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中包含的物料以每10重量份 的胸腺五肽计， 甘露醇的量为20100重量份， 例如20-75重量份， 例如2050重量份。 0025 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其是冷冻干燥粉针剂。 0026 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其加水溶解并稀释制成每1ml 中含胸腺五肽2mg的溶液， 该溶液的pH值为6.57.5， 该溶液的pH值为6.77.3。 本发明下 文制备例1至制备例9所得全部粉针剂组合物在加水溶解并稀释制成每1ml中含胸腺五肽 2mg的溶液时， 该溶液的pH值均在6

36、.57.5范围内， 特别是该溶液的pH值在6.77.3范围 内。 0027 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其在冷冻干燥之前的溶液除包 括胸腺五肽、 甘露醇以及任选的酸碱调节剂外， 还包括注射用水。 0028 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其在冷冻干燥之前的溶液除包 括胸腺五肽、 甘露醇以及任选的酸碱调节剂外， 还包括注射用水， 所述注射用水的用量是： 以每10mg胸腺五肽计使得药液的体积为0.51.5ml， 例如为1ml。 或者， 所述注射用水的用 量是： 以每10mg胸腺五肽计使得药液的体积为0.51.5g， 例如0.81.5g， 例如为1g。 0029 根据

37、本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中所述的酸碱调节剂选自氢 氧化钠、 氢氧化钾、 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠、 磷酸二氢钾、 磷酸氢二钾、 盐酸、 磷酸、 硝酸、 硫 酸、 乙酸或其组合。 在一个实施方案中， 所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液或 者是乙酸， 例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液， 例如是冰乙酸。 0030 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中包含胸腺五肽10重量份、 甘露醇20100重量份(例如20-75重量份， 例如2050重量份)、 和任选的酸碱调节剂。 0031 众所周知， 经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针 剂

38、或冻干粉针)， 其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)， 配制成一溶液， 然 后使该溶液进行低温冷冻， 再进行抽真空、 升华、 干燥而获得的一种基本无水(通常而言水 含量低于8， 特别是通常低于5， 特别是通常低于3)的粉末状物或块状物。 因此， 该固 体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制； 或者可以通过处方调整以使 获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控 制固体冻干物的酸碱度)； 后一方式通常更为普遍使用， 例如药典中所载的诸多冻干粉针剂 均以此方式控制制品的酸碱度， 而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调

39、节剂的处方量， 而仅规定终产品的酸碱度即可。 同样适用于本发明的是， 根据本发明第一方 面任一实施方案所述的药物组合物， 其中所述任选的酸碱调节剂的量是， 使所述冻干粉针 剂用注射用水溶解成含活性成分2mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在6.57.5范围内的 量， 例如该溶液的pH值在6.77.3范围内的量。 0032 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其基本上是按包括如下的步骤 制备的： 0033 (a)称取10重量份的胸腺五肽， 使其溶解于50150重量份(例如80120重量份， 例如约100重量份)的注射用水中； 说 明 书 5/19 页 8 CN 107028897 A

40、8 0034 (b)在30保温条件下， 按溶液体积加入0.050.2(w/v)(例如0.080.15 (w/v)活性炭， 搅拌均匀， 滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为8.59.5(例如pH值为9.0 9.5)， 搅拌使吸附15分钟， 接着滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为6.57.5(例如pH值 为6.77.3)， 搅拌使吸附10分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭； 0035 (c)称取甘露醇20100重量份(例如20-75重量份， 例如2050重量份)， 使其溶解 于300500重量份(例如350500重量份， 例如400500重量份)的注射用水中， 在5060 保温条件下， 按溶液体积加入

41、0.050.2(w/v)(例如0.080.15(w/v)活性炭， 搅拌 均匀， 保温吸附15分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭， 冷却至40以下； 0036 (d)合并步骤(b)和步骤(c)所得溶液， 补水至物料总重量接近8001500重量份 (例如至物料总重量接近9001200重量份)， 搅拌均匀， 测定溶液pH值和任选的测定活性成 分含量， 必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围， 补水至物料总重量为800 1500重量份(例如至物料总重量为9001200重量份， 此时由于药液体积未明显变化， 可以 不再调节pH值)； 0037 (e)将步骤(d)所得药液依次经0.45 m和0.2

42、2 m微孔滤膜无菌过滤， 灌装， 装量含 活性成分10mg； 冷冻干燥除去水分， 压塞， 即得到粉针剂形式的组合物。 0038 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中步骤(d)所述pH符合规定 的范围是指： 当将该溶液用注射用水稀释至含活性成分2mg/ml浓度时， 所得稀释溶液的pH 值在6.57.5范围内， 例如该稀释溶液的pH值在6.77.3范围内， 例如该稀释溶液的pH值 为7.0。 尽管步骤(d)所得溶液的活性成分浓度(约10mg/ml)高于测定pH值的规定浓度(2mg/ ml， 约是5倍)， 但是本领域技术人员可以容易地将步骤(d)溶液稀释5倍并测定所得稀释液 的pH值，

43、 根据该pH值确定步骤(d)所得溶液需要调节酸碱性的幅度。 0039 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中步骤(e)所得经过滤的滤 液， 其中固形物含量为220(w/v)， 优选210(w/v)， 再更优选28， 例如36。 0040 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其中还任选地包含其它药学可 接受的赋形剂。 所述赋形剂例如但不限于甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 山梨醇、 甘氨酸、 右旋 糖苷、 及其组合。 当它们存在时， 它们是与甘露醇一起添加的。 0041 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其为注射液或者为冷冻干燥粉 针剂， 其照中华人民共和国药

44、典2010年版二部(在本发明中可简称为 “中国药典2010版二 部” 或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的 “第一法(光阻法)” 检查， 每个供试品容器 中含10 m的微粒数小于6000粒， 例如小于3000粒， 例如小于1500粒， 例如小于1000粒， 例 如小于500粒， 例如小于250粒， 例如小于200粒， 例如小于150粒， 例如小于100粒， 例如小于 50粒， 例如小于25粒。 0042 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其为注射液或者为冷冻干燥粉 针剂， 其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为 “中国药典2010版二 部” 或类似称呼)

45、附录IX C不溶性微粒检查法中的 “第一法(光阻法)” 检查， 每个供试品容器 中含25 m的微粒数小于600粒， 例如小于300粒， 例如小于150粒， 例如小于100粒， 例如小 于50粒， 例如小于25粒。 0043 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 其为注射液或者为冷冻干燥粉 针剂， 其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为 “中国药典2010版二 说 明 书 6/19 页 9 CN 107028897 A 9 部” 或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的 “第一法(光阻法)” 检查， 每个供试品容器 中含10 m的微粒数小于6000粒(例如小于30

46、00粒， 例如小于1500粒， 例如小于1000粒， 例 如小于500粒， 例如小于250粒， 例如小于200粒， 例如小于150粒， 例如小于100粒， 例如小于 50粒， 例如小于25粒)， 并且25 m的微粒数小于600粒(例如小于300粒， 例如小于150粒， 例 如小于100粒， 例如小于50粒， 例如小于25粒)。 0044 本发明人已经出人意料地发现， 在本发明组合物制备过程中， 活性成分预先在偏 碱性条件下进行炭吸附处理， 获得的组合物在长期贮藏过程中， 降解产物增长速度远比未 经此方法处理的试样要低。 0045 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 以每10重量份的胸

47、腺五肽计， 其中还添加24重量份的氯化钠。 0046 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 以每10重量份的胸腺五肽计， 其中还添加13重量份的醋酸铵。 0047 根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物， 以每10重量份的胸腺五肽计， 其中还添加24重量份的氯化钠和13重量份的醋酸铵。 在一个实施方案中， 所述氯化钠 和醋酸铵二者是与活性成分一起添加的。 已经出人意料的发现， 仅在上述特定量的氯化钠 和醋酸铵组合使用的情况下， 此种10mg/瓶(冻干前药液体积约0.81.5ml)规格的粉针剂 在制成后以及长期贮藏后均呈现优良的溶液的澄清度与颜色方面的性质。 0048 为此， 进一步

48、地， 本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述 的药物组合物的方法， 其基本上包括以下步骤： 0049 (a)称取10重量份的胸腺五肽， 使其溶解于50150重量份(例如80120重量份， 例如约100重量份)的注射用水中； 0050 (b)在30保温条件下， 按溶液体积加入0.050.2(w/v)(例如0.080.15 (w/v)活性炭， 搅拌均匀， 滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为8.59.5(例如pH值为9.0 9.5)， 搅拌使吸附15分钟， 接着滴加酸碱调节剂适量使溶液的pH值为6.57.5(例如pH值 为6.77.3)， 搅拌使吸附10分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭； 0051 (c)称取甘露醇20100重量份(例如20-75重量份， 例如2050重量份)， 使其溶解 于300500重量份(例如350500重量份， 例如400500重量份)的注射用水中， 在5060 保温条件下， 按溶液体积加入0.050.2(w/v)(例如0.080.15(w/v)活性炭， 搅拌 均匀， 保温吸附15分钟， 接着用1 m钛棒过滤脱炭， 冷却至40以下； 0052 (d)合并步骤(b)和步骤(c)所得溶液， 补水至