一种头孢孟多酯钠组合物.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610139305.X (22)申请日 2016.03.10 A61K 31/546(2006.01) A61P 31/04(2006.01) C07D 501/36(2006.01) C07D 501/12(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 9/14(2006.01) (71)申请人 海南合瑞制药股份有限公司 地址 570311 海南省海口市国家高新区药谷 工业园二期药谷四路 (72)发明人 钟正明 (74)专利代理机构 北京元中知识产权代理有限 责任公司

2、11223 代理人 另婧 (54) 发明名称 一种头孢孟多酯钠组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种头孢孟多酯钠组合物， 所 述的组合物包括头孢孟多酯钠 1 重量份， 柠檬酸 钠0.004-0.007重量份， 维生素E 0.001-0.003重 量份， 本发明的头孢孟多酯钠组合物具有较高的 溶解性， 活性药物的稳定性很高， 没有溶剂残留， 长时间放置不降解 ； 并且采用柠檬酸钠和维生素 E 不具有毒性， 不产生气体， 生产方便、 操作简单 ； 本发明的头孢孟多酯钠组合物通过试验测试具有 更好的抑菌效果。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利

3、要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 105596346 A 2016.05.25 CN 105596346 A 1.一种头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 所述的组合物包括头孢孟多酯钠1重量份， 柠檬酸钠0.004-0.007重量份， 维生素E 0.001-0.003重量份。 2.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 所述的头孢孟多酯钠1重 量份， 柠檬酸钠0.005重量份， 维生素E 0.002重量份。 3.根据权利要求1或2所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 所述的头孢孟多酯钠 为头孢孟多酯钠晶体， 所述的头孢孟多酯钠晶体的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。 4.

4、根据权利要求3所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 头孢孟多酯钠晶体的制备 方法为： 在温度为30-35下将头孢孟多酯钠溶解蒸馏水中， 搅拌溶解， 然后加入环己烷与 环氧丙烷的混合溶液， 然后第一次降温到15-17， 然后加入乙醚溶液， 第二次降温至2-4 ， 静置养晶36-40小时， 过滤、 洗涤、 干燥得到所述的头孢孟多酯钠晶体。 5.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 所述的头孢孟多酯钠与蒸 馏水的体积比为19-11。 6.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 水、 环己烷、 环氧丙烷的体 积比为10.2-0.5： 0.4-0.7。 7.根据权利

5、要求4所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 搅拌速率为80-85转/分 钟， 搅拌时间为45-50分钟。 8.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 环己烷与环氧丙烷混合溶 液与乙醚的体积比为13-5。 9.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠组合物， 其特征在于， 第一次降温速率为3-5/ min， 第二次降温速率为6-8/min。 10.一种含有权利要求1-9任意一项所述的头孢孟多酯钠组合物的头孢孟多酯钠粉针 剂， 其特征在于， 所述的粉针剂包括头孢孟多酯钠晶体1重量份， 柠檬酸钠0.004-0.007重量 份， 维生素E 0.001-0.003重量份。 权 利 要 求 书

6、 1/1 页 2 CN 105596346 A 2 一种头孢孟多酯钠组合物 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体地说， 涉及一种头孢孟多酯钠组合物。 背景技术 0002 头孢孟多酯钠(Cefamandole Nafate)为1972年美国E.Lilly公司创制的一种第二 代头孢菌素， 国外于1978年应用于临床， 国内与1979年研制成功。 头孢孟多酯钠的化学名称 为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氧杂 双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐， 分子式为C19H18N6NaO6S2， 分子量为512.50， 结构

7、式如式 (I)。 0003 0004 头孢孟多酯钠是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素， 兼有第1代和第3代头 孢菌素的某些优点， 对 -内酰胺酶较稳定， 肾毒性低， 血药浓度高， 组织渗透性好， 抗菌普 广， 头孢孟多酯钠的主要特点是对革兰阴性菌作用强， 对厌气梭状芽胞杆菌、 脑膜炎球菌、 淋球菌、 大肠杆菌、 肺炎杆菌、 流感杆菌及吲哚阳性变形杆菌等作用较强， 特别是对嗜血杆 菌属最有效， 临床上用于敏感菌所致的肺部感染、 尿路感染、 胆道感染、 皮肤软组织感染、 骨 和关节感染以及败血症、 腹腔感染等， 其在临床上不良反应少， 耐受性好， 是一种安全、 有效 的抗菌药物。 0005 目

8、前， 市场上主要出售的头孢孟多酯钠多为注射用粉针剂， 由于合成工艺和前体 药物化学稳定性的影响， 头孢孟多酯钠通常含有少量的头孢孟多， 由于头孢孟多在水中的 溶解度较小， 需要再制剂中加入助溶剂来提高头孢孟多酯钠的溶解度， 从何提高药物的利 用效率， 助溶剂与有效成分发生络合反应， 生产易溶于水的复盐式络合物， 使溶解度增大。 0006 申请号201510471730.4的中国专利公开了一种治疗感染性疾病的药物头孢孟多 酯钠组合物， 该组合物的组成为： 头孢孟多酯钠1重量份、 无水碳酸钠0.001-0.003重量份。 该组合物有一种新的头孢孟多酯钠晶体， 虽然提高了该组合物的稳定性， 流动性，

9、 不易引湿 等性能， 但是本发明中碳酸钠可以在一定程度上提高头孢孟多酯钠的溶解度， 在该粉剂调 配为注射液， 会产生大量的二氧化碳， 给使用带来不便， 该组合物的抑菌效果不好。 0007 申请号201010199235.X的中国专利公开了一种头孢孟多酯钠组合物， 该组合物包 括该组合物包括质量百分比为99.00-99.90头孢孟多酯钠水合物晶体和0.1-1.00的 苯甲酸钠。 该方法中使用苯甲酸钠， 由于苯甲酸钠作为一种防腐剂存在安全隐患， 已经在一 说 明 书 1/7 页 3 CN 105596346 A 3 些国家禁用。 0008 申请号201210284600.6的中国专利公开了一种头孢

10、孟多酯钠的化合物虽然具有 较高的稳定性， 但由于其并没有解决溶解性的问题， 不溶性微粒较多， 仍然需要添加大量的 碳酸钠， 或者添加利多因、 还原性谷胱甘肽和谷氨酸钠， 而利多卡因和还原性谷胱甘肽均为 有活性的药物， 一起使用存在不确定的安全隐患。 0009 鉴于以上原因， 特提出本发明。 发明内容 0010 本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足， 提供一种头孢孟多酯钠组合 物， 该组合物具有较好的稳定性和溶解性， 具有较高的药物制剂的溶出速率， 进一步提高制 剂的疗效， 具有更好的抑菌效果， 保证了药物的有效性和安全性。 0011 本发明的第一目的是提供了一种头孢孟多酯钠组合物， 所

11、述的组合物包括头孢孟 多酯钠1重量份， 柠檬酸钠0.004-0.007重量份， 维生素E 0.001-0.003重量份。 0012 本发明的头孢孟多酯钠组合物中由于添加了柠檬酸钠具有很好的溶解性， 另一个 原因是加入了维生素E， 结合维生素E的共同作用， 增大了该组合物的稳定性， 可以较长时间 的存放。 0013 优选的， 所述的头孢孟多酯钠1重量份， 柠檬酸钠0.005重量份， 维生素E 0.002重 量份。 0014 优选的， 所述的头孢孟多酯钠为头孢孟多酯钠晶体， 所述的头孢孟多酯钠晶体的 X-射线粉末衍射图谱如图1所示。 0015 由于固体类药物存在多晶型现象， 同种固体药物， 其既可

12、以无定型存在， 也可以以 不同的晶体结构形式的多晶型存在， 同一种药物不同的晶型可能在溶解度、 热稳定性等方 面存在显著的差异， 本发明提供了一种新晶型的头孢孟多酯钠， 本发明的头孢孟多酯钠晶 体的X-射线粉末衍射在2为4.28 、 9.28 、 12.14 、 14.64 、 17.14 、 21.43 、 23.93 、 27.50 、 30.71 、 32.50 显示有特征峰。 0016 经试验表明， 在处方和制备方法相同的情况下， 采用本发明的新晶型的头孢孟多 酯钠制得的粉针剂具有更加优良的稳定性和良好的抑菌效果。 0017 优选的， 头孢孟多酯钠晶体的制备方法， 在温度为30-35下

13、将头孢孟多酯钠溶解 蒸馏水中， 搅拌溶解， 然后加入环己烷与环氧丙烷的混合溶液， 然后第一次降温到15-17， 然后加入乙醚溶液， 第二次降温至2-4， 静置养晶36-40小时， 过滤、 洗涤、 干燥得到所述的 头孢孟多酯钠晶体。 0018 本发明人经过大量的试验发现在此条件下的头孢孟多酯钠组合物具有最高的稳 定性， 并且通过大量的试验， 考察了有机溶液的质量分数、 温度、 搅拌速率、 降温温度、 降温 速率以及静置时间等因素， 制备出了稳定的头孢孟多酯钠晶体， 本发明的头孢孟多酯钠晶 体纯度高， 溶解性好， 安全性高。 0019 优选的， 所述的头孢孟多酯钠与蒸馏水的体积比为1:9-11。

14、0020 优选的， 水、 环己烷、 环氧丙烷的体积比为1:0.2-0.5： 0.4-0.7。 0021 优选的， 搅拌速率为80-85转/分钟， 搅拌时间为45-50分钟。 0022 优选的， 环己烷与环氧丙烷混合溶液与乙醚的体积比为1:3-5。 说 明 书 2/7 页 4 CN 105596346 A 4 0023 优选的， 第一次降温速率为3-5/min， 第二次降温速率为6-8/min。 0024 本发明的第二目的提高了一种含有所述的头孢孟多酯钠组合物的头孢孟多酯钠 粉针剂， 其特征在于， 所述的粉针剂包括头孢孟多酯钠晶体1重量份， 柠檬酸钠0.004-0.007 重量份， 维生素E 0

15、.001-0.003重量份。 0025 与现有技术相比， 本发明的有益效果如下： 0026 (1)本发明的头孢孟多酯钠组合物具有较高的溶解性， 活性药物的稳定性很高， 没 有溶剂残留， 长时间放置不降解； 0027 (2)本发明采用柠檬酸钠和维生素E不具有毒性， 不产生气体， 生产方便、 操作简 单； 0028 (3)本发明的头孢孟多酯钠组合物通过试验测试具有更好的抑菌效果。 附图说明 0029 图1本发明实施例1头孢孟多酯钠晶体的X-射线粉末衍射图。 具体实施方式 0030 实施例1 0031 头孢孟多酯钠晶体的制备 0032 在温度为32下将头孢孟多酯钠溶解蒸馏水中， 然后加入环己烷、 环

16、氧丙烷混合 溶液， 其中水、 环己烷、 环氧丙烷的体积比为1:0.3:0.5， 以降温速率4/min降温到16， 然 后加入乙醚， 其中环己烷与环氧丙烷混合溶液与乙醚的体积比为1:4， 以降温速率7/min 降温至3， 静置养晶38小时， 过滤、 洗涤、 干燥得到所述的头孢孟多酯钠晶体。 0033 得到的头孢孟多酯钠晶体使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1 所示。 0034 实施例2 0035 头孢孟多酯钠晶体的制备 0036 在温度为30下将头孢孟多酯钠溶解蒸馏水中， 然后加入环己烷、 环氧丙烷混合 溶液， 其中水、 环己烷、 环氧丙烷的体积比为1:0.2:0.7， 以降温

17、速率3/min降温到15， 然 后加入乙醚， 其中环己烷与环氧丙烷混合溶液与乙醚的体积比为1:3， 以降温速率6/min 降温至2， 静置养晶36小时， 过滤、 洗涤、 干燥得到所述的头孢孟多酯钠晶体。 0037 得到的头孢孟多酯钠晶体使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施 例1基本一致。 0038 实施例3 0039 头孢孟多酯钠晶体的制备 0040 在温度为35下将头孢孟多酯钠溶解蒸馏水中， 然后加入环己烷、 环氧丙烷混合 溶液， 其中水、 环己烷、 环氧丙烷的体积比为1:0.2:0.4， 以降温速率5/min降温到17， 然 后加入乙醚， 其中环己烷与环氧丙烷混合溶液与乙

18、醚的体积比为1:5， 以降温速率8/min 降温至4， 静置养晶40小时， 过滤、 洗涤、 干燥得到所述的头孢孟多酯钠晶体。 0041 得到的头孢孟多酯钠晶体使用Cu-K 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施 例1基本一致。 说 明 书 3/7 页 5 CN 105596346 A 5 0042 实施例4 0043 头孢孟多酯钠粉针剂制备 0044 将实施例1制备的头孢孟多酯钠晶体、 柠檬酸钠、 维生素E进行充分混合， 其中头孢 孟多酯钠晶体1重量份， 柠檬酸钠0.004重量份， 维生素E 0.001重量份， 得到了头孢孟多酯 钠粉针剂。 0045 实施例5 0046 头孢孟多酯钠粉针剂制

19、备 0047 将实施例3制备的头孢孟多酯钠晶体、 柠檬酸钠、 维生素E进行充分混合， 其中头孢 孟多酯钠晶体1重量份， 柠檬酸钠0.006重量份， 维生素E 0.002重量份， 得到了头孢孟多酯 钠粉针剂。 0048 实施例6 0049 头孢孟多酯钠粉针剂制备 0050 将实施例1制备的头孢孟多酯钠晶体、 柠檬酸钠、 维生素E进行充分混合， 其中头孢 孟多酯钠晶体1重量份， 柠檬酸钠0.007重量份， 维生素E 0.003重量份， 得到了头孢孟多酯 钠粉针剂。 0051 实施例7 0052 头孢孟多酯钠粉针剂制备 0053 将实施例2制备的头孢孟多酯钠晶体、 柠檬酸钠、 维生素E进行充分混合，

20、 其中头孢 孟多酯钠晶体1重量份， 柠檬酸钠0.005重量份， 维生素E 0.002重量份， 得到了头孢孟多酯 钠粉针剂。 0054 实施例8 0055 头孢孟多酯钠粉针剂制备 0056 将头孢孟多酯钠晶体改为市售的头孢孟多酯钠原料药， 其他条件与实施例7相同。 0057 实施例9 0058 头孢孟多酯钠粉针剂制备 0059 将头孢孟多酯钠晶体改为市售的头孢孟多酯钠原料药， 其他条件与实施例4相同。 0060 实施例10 0061 头孢孟多酯钠粉针剂制备 0062 将头孢孟多酯钠晶体改为市售的头孢孟多酯钠原料药， 其他条件与实施例6相同。 0063 试验例1 0064 试验药： 实施例7和8得

21、到的头孢孟多酯钠粉针剂； 0065 对照药1： 将实施例7中的头孢孟多酯钠晶体替换为公开号CN101829118A的专利中 的方法制备的头孢孟多酯钠晶体， 其他组分及质量不变制备头孢孟多酯钠粉针剂； 0066 对照药2： 市售的头孢孟多酯钠粉针剂， 生产厂家为海南新中正制药有限公司； 0067 将上述的试验药、 对照药1、 对照药2的各项特征进行对比， 按照 中国药典 的要求 进行外观、 有关物质及含量等指标的检测及长期(0、 6、 12、 24个月)稳定性试验， 结果如表1： 0068 表1性能试验 说 明 书 4/7 页 6 CN 105596346 A 6 0069 0070 由上表可以

22、看出本发明提供的头孢孟多酯钠粉针剂复合国家各项标准， 与市售的 粉针剂和用现有技术制备的晶体制成的头孢孟多酯钠粉针进行比较发现， 长时间放置后稳 定性高， 含量与有关物质的变化均不明显， 贮藏时间比现有的粉针剂大大延长， 本发明人还 对其他实施例制备的头孢孟多酯钠粉针进行了上述的试验， 其结果与此相似， 由于篇幅有 限， 不一一列出。 0071 试验例2 0072 溶解性试验 0073 表2溶解时间 说 明 书 5/7 页 7 CN 105596346 A 7 0074 0075 从上表可以看出， 本发明制备的头孢孟多酯钠粉针剂具有更好的溶解性。 0076 试验例3 0077 抗菌试验 007

23、8 (1)试验药品： 试验组药品为本发明实施例7和8制备的头孢孟多酯钠粉针剂； 0079 对照药1:实施例7中的柠檬酸钠和维生素E替换为0.007重量份的碳酸钠， 其他条 件不变形成的头孢孟多酯钠粉针剂； 0080 对照药2： 实施例7中的柠檬酸钠和维生素E替换为0.007重量份苯甲酸钠， 其他条 件不变形成的头孢孟多酯钠粉针剂； 0081 对照药3： 将实施例7中的头孢孟多酯钠晶体替换为公开号CN101829118A的专利中 的方法制备的头孢孟多酯钠晶体， 其他组分及质量不变制备头孢孟多酯钠粉针剂。 0082 (2)试验菌株： 大肠埃细菌ATCC25922， 金黄色葡萄球菌ATTCC2592

24、3， 肺炎链球菌 ATCC49619。 0083 (3)培养基 0084 分别将相同数量的五组大肠埃细菌ATCC25922， 金黄色葡萄球菌ATTCC25923和肺 炎链球菌ATCC49619放在培养基中培养24小时， 这五组分别加入相同浓度的试验药品和对 照药品。 0085 (4)测定最低抑菌浓度(MIC) 0086 经过测定试验药品和对照药品的MIC如表3所示： 说 明 书 6/7 页 8 CN 105596346 A 8 0087 表3最低抑菌浓度测定 0088 0089 由上表可以看出本发明的头孢孟多酯钠粉针剂的最低抑菌浓度比较低， 抑制细菌 生长的效果比较好， 本发明人还对其他实施例制备的头孢孟多酯钠粉针进行了上述的试 验， 其结果与此相似， 由于篇幅有限， 不一一列出。 0090 上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换， 且实施例仅仅是对本发明的 优选实施例进行描述， 并非对本发明的构思和范围进行限定， 在不脱离本发明设计思想的 前提下， 本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进， 均属于本发 明的保护范围。 说 明 书 7/7 页 9 CN 105596346 A 9 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 10 CN 105596346 A 10