皮肤外用剂和皮肤刺激降低剂.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201580026899.7 (22)申请日 2015.05.21 (30)优先权数据 2014-107070 2014.05.23 JP (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2016.11.23 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2015/064622 2015.05.21 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2015/178454 JA 2015.11.26 (71)申请人 株式会社岛津制作所 地址 日本京都府 (72)发明人 铃木健一 中川阳贵 山北佳央 小

2、关英一 川边隆志 松谷惠利 (74)专利代理机构 北京林达刘知识产权代理事 务所(普通合伙) 11277 代理人 刘新宇 李茂家 (51)Int.Cl. A61K 9/107(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61P 3/06(2006.01) (54)发明名称 皮肤外用剂和皮肤刺激降低剂 (57)摘要 皮肤外用剂含有药物和纳米尺寸的分子聚 集体。 分子聚集体含有具有源自肌氨酸的结构单 元的亲水性嵌段链和具有源自羟基酸的结构单 元的疏水性嵌段链的两亲性嵌段共聚物。 本发明 的皮肤外用剂即使含

3、有对皮肤的刺激强且通常 难以进行经皮给药的药物， 也能够降低该药物对 皮肤的刺激， 因而安全性高且具有优异的药理效 果。 权利要求书1页 说明书17页 附图8页 CN 106413690 A 2017.02.15 CN 106413690 A 1.一种皮肤外用剂， 其中， 所述皮肤外用剂含有药物和纳米尺寸的分子聚集体， 所述分子聚集体包含具有源自肌氨酸的结构单元的亲水性嵌段链和具有源自羟基酸 的结构单元的疏水性嵌段链的两亲性嵌段共聚物。 2.根据权利要求1所述的皮肤外用剂， 其中， 所述亲水性嵌段链是具有20个以上源自肌 氨酸的结构单元的亲水性嵌段链。 3.根据权利要求1或2所述的皮肤外用剂，

4、 其中， 所述疏水性嵌段链是具有10个以上源 自羟基酸的结构单元的疏水性嵌段链。 4.根据权利要求13中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述羟基酸是脂肪族羟基酸。 5.根据权利要求14中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述分子聚集体是平均粒径 10300nm的颗粒。 6.根据权利要求15中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述药物是他汀类。 7.根据权利要求15中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述药物是阿尔茨海默氏痴 呆治疗药。 8.根据权利要求17中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述分子聚集体进一步含有 疏水性聚合物。 9.根据权利要求18中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述

5、分子聚集体含有所述药 物。 10.根据权利要求18中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述分子聚集体与所述药物 以混合状态同时存在。 11.根据权利要求18中任一项所述的皮肤外用剂， 其中， 所述皮肤外用剂包含含有所 述分子聚集体的区域和含有所述药物的区域。 12.一种皮肤刺激降低剂， 其为为了降低由含有药物的皮肤外用剂中的所述药物导致 的皮肤刺激而使用的皮肤刺激降低剂， 其包含具有源自肌氨酸的结构单元的亲水性嵌段链和具有源自羟基酸的结构单元的 疏水性嵌段链的两亲性嵌段共聚物。 13.根据权利要求12所述的皮肤刺激降低剂， 其中， 所述两亲性嵌段共聚物形成纳米尺 寸的分子聚集体。 权 利 要

6、求 书 1/1 页 2 CN 106413690 A 2 皮肤外用剂和皮肤刺激降低剂 技术领域 0001 本发明涉及皮肤外用剂。 进而， 本发明涉及通过皮肤外用剂的组合使用而能够降 低皮肤刺激的皮肤刺激降低剂。 背景技术 0002 以往， 作为给药系统(Drug Delivery System)、 用于标记特定的生物体组织的分 子成像用探针， 报道了很多对药物、 荧光色素进行负载、 包封或结合的聚合物纳米颗粒。 0003 例如， 专利文献1中记载了： 作为静脉内直接给药的药物输送系统和分子成像探 针， 包含具有10个以上肌氨酸单元的亲水性多肽链、 和作为必要构成单元含有5个以上氨基 酸单元或羟

7、基酸单元的疏水性分子链的两亲性嵌段聚合物。 0004 另外， 专利文献2中记载了： 作为静脉内直接给药的分子成像探针， 由包含具有20 个以上的肌氨酸单元的亲水性嵌段链和具有10个以上的乳酸单元的疏水性嵌段链的两亲 性嵌段聚合物、 以及至少具有10个以上的乳酸单元和标记基团的标记聚合物这2种聚合物 构成的分子聚集体。 0005 另一方面， 出于提高生理活性成分在皮肤中的活性等目的， 提出了使生理活性成 分包封在聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的纳米颗粒中的经皮吸收外用剂(专利文献3)。 另外， 作 为与该经皮吸收外用剂一样地在皮肤中发挥作用的目的， 也提出了将氨甲环酸封入PLGA纳 米颗粒中作为经

8、皮吸收外用剂(专利文献4)。 0006 然而， 专利文献3所述的外用剂中， PMMA并非为生物降解性聚合物材料， 所以在作 为医药品、 化妆品等长时间重复使用时， 担心PMMA残留于皮肤而产生不良影响。 另外， 在减 小颗粒尺寸时有可能变得难以封入药物。 0007 专利文献4所述的外用剂由于能够封入PLGA纳米颗粒中的氨甲环酸是微量的， 所 以在送达深于皮肤层(真皮)的部分时需要给予大量的制剂。 另外， 在使用的药物伴随皮肤 刺激之类的情况时， 则担心无法完全封入药物载体中的药物可能会对皮肤产生不良影响等 的问题。 0008 现有技术文献 0009 专利文献 0010 专利文献1： 日本特开2

9、008-024816号公报 0011 专利文献2： 国际公开第2009/148121号 0012 专利文献3： 日本特开2002-308728号公报 0013 专利文献4： 日本特开2010-180145号公报 发明内容 0014 发明要解决的问题 0015 本发明要解決的课题在于提供即使含有对皮肤刺激强且难以进行经皮给药的药 物， 也能够降低该药物对皮肤的刺激、 安全性高且具有优异的药理效果的皮肤外用剂。 说 明 书 1/17 页 3 CN 106413690 A 3 0016 用于解决问题的方案 0017 因此， 本发明人等进行了深入广泛的研究， 结果发现通过组合使用含有特定的两 亲性嵌段

10、共聚物的纳米尺寸的分子聚集体和药物， 从而得到即使含有对皮肤刺激强且难以 进行经皮给药的药物， 也能够降低该药物对皮肤的刺激、 安全性高且具有优异的药理效果 的皮肤外用剂， 因而完成了本发明。 0018 即， 本发明提供一种皮肤外用剂， 其含有药物和纳米尺寸的分子聚集体， 前述分子 聚集体含有具有源自肌氨酸的结构单元的亲水性嵌段链和具有源自羟基酸的结构单元的 疏水性嵌段链的两亲性嵌段共聚物(以下也简称为两亲性嵌段共聚物)。 0019 另外， 本发明是为了降低由含有药物的皮肤外用剂中的前述药物导致的皮肤刺激 而使用的皮肤刺激降低剂， 提供为了形成纳米尺寸的分子聚集体而使用的、 包含具有源自 肌氨

11、酸的结构单元的亲水性嵌段链和具有源自羟基酸的结构单元的疏水性嵌段链的两亲 性嵌段共聚物的皮肤刺激降低剂。 0020 发明的效果 0021 本发明的皮肤外用剂即使含有对皮肤刺激强且难以进行经皮给药的药物， 也能够 降低该药物对皮肤的刺激、 安全性高且具有优异的药理效果。 另外， 本发明的皮肤外用剂的 皮肤透过性也高。 附图说明 0022 图1是表示匹伐他汀所致的皮肤刺激性试验的结果的图。 0023 图2是表示匹伐他汀的皮肤透过试验的结果的图。 0024 图3是表示匹伐他汀的皮肤透过试验的结果的图。 0025 图4-1是表示适用皮肤外用剂后的总胆固醇量的图。 0026 图4-2是表示适用皮肤外用剂

12、后的HDL胆固醇量的图。 0027 图4-3是表示适用皮肤外用剂后的LDL胆固醇量的图。 0028 图4-4是表示适用皮肤外用剂后的磷脂量的图。 0029 图5是表示用三维皮肤模型的匹伐他汀所致的刺激性试验的结果的图。 0030 图6是表示用三维皮肤模型的匹伐他汀的透过试验的结果的图。 0031 图7-1是表示用三维皮肤模型的卡巴拉汀所致的刺激性试验的结果的图。 0032 图7-2是表示用三维皮肤模型的卡巴拉汀所致的刺激性试验的结果的图。 0033 图8是表示用三维皮肤模型的卡巴拉汀的透过试验的结果的图。 0034 图9是表示用三维皮肤模型的美金刚所致的刺激性试验的结果的图。 0035 图10

13、是表示用三维皮肤模型的美金刚所致的刺激性试验和IL-1 产生量的测定结 果的图。 具体实施方式 0036 本发明的皮肤外用剂含有药物和纳米尺寸的分子聚集体， 该分子聚集体包含具有 源自肌氨酸的结构单元的亲水性嵌段链和具有源自羟基酸的结构单元的疏水性嵌段链的 两亲性嵌段共聚物。 0037 (A-1)两亲性嵌段共聚物 说 明 书 2/17 页 4 CN 106413690 A 4 0038 (亲水性嵌段链) 0039 两亲性嵌段共聚物中所含的亲水性嵌段链具有源自肌氨酸的结构单元。 通过该结 构单元来提高亲水性嵌段链的亲水性和柔软性。 需要说明的是， 亲水性嵌段链中的源自肌 氨酸的结构单元可以全部连

14、续， 也可为不连续的。 0040 在此， 在本说明书中，“亲水性嵌段链” 是指与两亲性嵌段共聚物中所含的疏水性 嵌段链相比， 亲水性相对高， 且两亲性嵌段共聚物在溶剂中进行自组装， 具有可形成自聚集 体(优选为颗粒状的自聚集体)的亲水性的物质。 0041 作为亲水性嵌段链， 从皮肤刺激性降低、 皮肤透过性和药理效果的观点、 从使分子 聚集体易于控制成如胶束、 泡囊这种形状、 适度的大小的观点出发， 优选具有20个以上源自 肌氨酸的结构单元。 源自所述肌氨酸的结构单元的个数更优选为30个以上、 进一步优选为 40个以上、 另外， 优选为500个以下、 更优选为200个以下、 进一步优选为150个

15、以下、 特别优 选为100个以下。 0042 具体而言， 上述源自肌氨酸的结构单元如下述式(1)所示。 0043 0044 作为源自肌氨酸的结构单元的含量， 亲水性嵌段链中优选为50100摩尔、 更优 选为65100摩尔、 进一步优选为80100摩尔、 特别优选为90100摩尔。 0045 亲水性嵌段链也可含有糖链、 聚醚链等， 但优选为多肽链。 作为亲水性嵌段链中所 含的除了源自肌氨酸的结构单元以外的结构单元， 可列举出源自除了肌氨酸以外的氨基酸 (包含亲水性氨基酸及其它氨基酸)的结构单元。 0046 在此， 本说明书中 “氨基酸” 为L体、 D体、 DL体均可， 天然氨基酸、 非天然氨基酸

16、以及 通过它们的修饰和/或化学改变的衍生物， 且也包含 -、 -、 -氨基酸。 0047 上述氨基酸中优选为亲水性氨基酸。 具体而言， 可列举出丝氨酸、 苏氨酸、 赖氨酸、 天冬氨酸、 谷氨酸等。 0048 (疏水性嵌段链) 0049 两亲性嵌段共聚物中所含的疏水性嵌段链具有源自羟基酸的结构单元。 疏水性嵌 段链中的源自羟基酸的结构单元可以全部连续， 也可为不连续的。 0050 在此， 在本说明书中，“疏水性嵌段链” 是指与两亲性嵌段共聚物中所含的亲水性 嵌段链相比， 疏水性相对高， 且两亲性嵌段共聚物在溶剂中进行自组装， 具有可形成自聚集 体(优选为颗粒状的自聚集体)的疏水性的物质。 005

17、1 另外， 作为疏水性嵌段链， 从皮肤刺激性降低、 皮肤透过性和药理效果的观点、 从 使分子聚集体易于控制成如胶束、 泡囊这种形状、 适度的大小的观点出发， 优选具有10个以 上源自羟基酸的结构单元。 所述源自羟基酸的结构单元的个数更优选为15个以上、 进一步 优选为20个以上、 另外， 优选为100个以下、 更优选为80个以下、 进一步优选为60个以下、 特 别优选为50个以下。 0052 作为上述羟基酸， 优选为脂肪族羟基酸。 作为脂肪族羟基酸， 可列举出乳酸、 乙醇 酸、 羟基异丁酸等， 可以单独使用这些当中的1种或组合使用2种以上。 说 明 书 3/17 页 5 CN 10641369

18、0 A 5 0053 这些当中， 从对于低沸点溶剂的溶解性、 生物适应性和稳定性提高的观点出发， 特 别优选为乳酸。 该乳酸为L-乳酸、 D-乳酸、 DL-乳酸均可， 疏水性嵌段链可以由这些当中的单 种构成也可以由多种构成。 0054 作为上述源自羟基酸的结构单元的适合的具体例， 可列举出由下述式(2)所示的 例子。 0055 0056 式(2)中， R1表示氢原子或甲基， R2表示单键或亚甲基。 0057 式(2)中， 作为R1与R2的组合， 优选的是： R1为氢原子或甲基、 R2为单键的组合， R1为 甲基、 R2为亚甲基的组合， 从对于低沸点溶剂的溶解性、 生物适应性和稳定性提高的观点出

19、 发， 特别优选R1为甲基， 特别优选R2为单键的组合。 0058 作为源自羟基酸的结构单元的含量， 疏水性嵌段链中优选为50100摩尔、 更优 选为65100摩尔、 进一步优选为80100摩尔、 特别优选为90100摩尔。 0059 作为疏水性嵌段链中所含的源自羟基酸的结构单元以外的结构单元， 可列举出源 自氨基酸(包含疏水性氨基酸及其它氨基酸)的结构单元。 0060 疏水性氨基酸的多数具有脂肪族侧链、 芳香族侧链等。 作为天然的疏水性氨基酸， 可列举出丙氨酸、 缬氨酸、 亮氨酸、 异亮氨酸、 脯氨酸、 蛋氨酸、 色氨酸等。 作为非天然的疏水 性氨基酸衍生物， 可列举出谷氨酸甲酯、 谷氨酸苄

20、酯、 天冬氨酸甲酯、 天冬氨酸乙酯、 天冬氨 酸苄基酯等。 0061 作为本发明中使用的两亲性嵌段共聚物中、 亲水性嵌段链和疏水性嵌段链的含有 比例 亲水性嵌段链： 疏水性嵌段链 ， 从皮肤刺激性降低、 皮肤透过性和药理效果的观点出 发， 结构单元数之比优选为10： 11： 1、 更优选为6： 11.5： 1、 特别优选为5： 11.6： 1。 0062 另外， 作为本发明中使用的两亲性嵌段共聚物的适合的具体例， 可列举出由下述 式(3)所示的例子。 0063 0064 式(3)中， R3表示碳数16的2价的烃基， m表示20200的整数， n表示10100的 整数表示， R1和R2与前述相同

21、意义。 0065 式(3)中， 作为R3所示的2价的烃基， 优选为亚烷基。 亚烷基可以是直链状也可以是 支链状。 作为亚烷基的具体例， 可列举出亚甲基、 亚乙基、 三亚甲基、 亚丙基(丙烷-1,2-二 基)、 四亚甲基、 五亚甲基、 六亚甲基等。 0066 上述2价的烃基的碳数优选为25、 更优选为2或3、 进一步优选为2。 0067 m表示20200的整数， 优选为30150的整数、 更优选为40100的整数。 n表示10 说 明 书 4/17 页 6 CN 106413690 A 6 100的整数， 优选为1580的整数、 更优选为2060的整数、 特别优选为2050的整数。 0068 需

22、要说明的是， n个R1可以相同也可以不同， n个R2可以相同也可以不同。 0069 本发明中使用的两亲性嵌段共聚物的数均分子量(Mn)没有特别限定， 优选为3000 14000、 更优选为30009000。 两亲性嵌段共聚物的重均分子量(Mw)没有特别限定， 优选 为300014000、 更优选为30009000。 0070 两亲性嵌段共聚物的分子量分布(Mw/Mn)优选为1.5以下。 0071 需要说明的是， 各结构单元的含量通过13C-NMR、 1H-NMR等进行测定既可。 0072 (A-2)疏水性聚合物 0073 本发明中使用的分子聚集体除了两亲性嵌段共聚物也可含有疏水性聚合物。 00

23、74 作为上述疏水性聚合物(以下也简称为疏水性聚合物。 )， 从生物适应性、 稳定性、 生物降解性的观点、 对于低沸点溶剂的溶解性的观点出发， 优选为具有源自羟基酸的结构 单元的疏水性聚合物。 0075 疏水性聚合物具有源自羟基酸的结构单元时， 作为源自羟基酸的结构单元的个 数， 从与两亲性嵌段聚合物的亲和性的观点以及从使分子聚集体易于控制成如胶束、 泡囊 这种形状、 适度的大小的观点出发， 优选为10个以上、 更优选为15个以上、 进一步优选为20 个以上， 另外， 优选为200个以下、 更优选为160个以下、 进一步优选为100个以下。 0076 上述个数优选为不超过两亲性嵌段聚合物中的疏

24、水性嵌段链中所含的结构单元 数2倍的个数。 0077 作为上述羟基酸， 优选为脂肪族羟基酸。 作为脂肪族羟基酸， 可列举出乳酸、 乙醇 酸、 羟基异丁酸等， 可以单独使用这些当中的1种或组合使用2种以上。 0078 这些当中， 从对于低沸点溶剂的溶解性、 生物适应性和稳定性提高的观点出发， 特 别优选为乳酸。 该乳酸为L-乳酸、 D-乳酸、 DL-乳酸均可， 疏水性聚合物可以由这些当中的单 种构成也可以由多种构成。 所述乳酸中， 从易于控制平均粒径的观点和稳定性的观点出发， 两亲性嵌段聚合物中的疏水性嵌段链含有源自L-乳酸的结构单元时优选为L-乳酸、 两亲性 嵌段聚合物中的疏水性嵌段链含有源自

25、D-乳酸的结构单元时优选为D-乳酸。 0079 疏水性聚合物含有源自羟基酸的结构单元时， 作为所述结构单元的含量， 疏水性 聚合物中优选为50100摩尔、 更优选为65100摩尔、 进一步优选为80100摩尔、 特别优选为90100摩尔。 0080 需要说明的是， 疏水性聚合物也可含有源自上述疏水性氨基酸的结构单元等。 0081 上述疏水性聚合物的数均分子量(Mn)没有特别限定， 优选为7006000、 更优选为 10004000。 0082 上述疏水性聚合物的重均分子量(Mw)没有特别限定， 优选为7006000、 更优选为 10004000。 0083 上述疏水性聚合物的分子量分布(Mw/

26、Mn)优选为1.5以下。 0084 使用疏水性聚合物时， 从易于控制分子聚集体的疏水核心部的体积、 分子聚集体 的大小的观点出发， 两亲性嵌段共聚物与疏水性聚合物的含量的摩尔比 (A-1)： (A-2) 优 选为10： 11： 10。 0085 (B)药物 0086 本发明的皮肤外用剂中所含的药物没有特别限定。 本发明的皮肤外用剂通过组合 说 明 书 5/17 页 7 CN 106413690 A 7 使用含有上述两亲性嵌段共聚物的分子聚集体和药物， 从而降低药物对皮肤的刺激， 即使 在使用皮肤刺激性高的物质作为药物时也能够安全地进行经皮给药。 0087 因此， 作为药物， 具体而言， 能够适

27、合使用报道有引起接触性皮炎的药物等。 这些 药物可以单独使用或在多种组合中使用。 0088 作为报道有引起接触性皮炎的药物， 可列举出例如他汀类。 作为他汀类， 可列举出 美伐他汀、 辛伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 阿托伐他汀、 匹伐他汀、 瑞舒伐他汀、 普伐他汀、 它们的药学上可接受的盐。 在此， 作为该药学上可接受的盐， 可列举出钠盐等碱金属盐； 钙 盐等碱土金属盐； 铵盐； 烷基铵盐。 由于本发明的皮肤外用剂的皮肤透过性高且容易移动至 血中等， 所以能够充分发挥他汀类所具备的药理作用。 0089 这些当中， 作为他汀类， 优选为脂溶性他汀类、 它们的药学上可接受的盐。 作为脂 溶性他

28、汀类， 可列举出美伐他汀、 辛伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀、 阿托伐他汀、 匹伐他汀、 瑞 舒伐他汀、 它们的药学上可接受的盐。 0090 作为其它的报道有引起接触性皮炎的药物， 例如， 可列举出： 硫酸新霉素、 庆大霉 素、 卡那霉素、 盐酸土霉素、 磷酸克林霉素、 硫酸多粘菌素B、 杆菌肽、 红霉素、 氯霉素、 梭链孢 酸钠、 磺胺嘧啶银等抗生素； 0091 克霉唑、 盐酸奈康唑、 卢立康唑、 硝酸硫康唑、 联苯苄唑、 兰诺康唑、 盐酸阿莫罗芬、 盐酸特比萘芬、 盐酸布替萘芬、 托萘酯等抗真菌药； 0092 乙酰水杨酸、 丁苯羟酸、 布洛芬、 布洛芬吡甲酯、 乌芬那酯、 双氯芬酸钠、 吲

29、哚美辛、 酮洛芬、 洛索洛芬、 舒洛芬、 噻洛芬、 萘普生、 氟比洛芬、 吡罗昔康等非甾体性抗炎药； 0093 盐酸普鲁卡因、 氨基苯甲酸乙酯、 盐酸地布卡因、 盐酸利多卡因、 盐酸托哌酮等局 部麻醉药； 0094 盐酸苯海拉明、 克罗米通、 L-薄荷醇、 水杨酸乙二醇酯、 水杨酸甲酯等止痒药； 0095 醋酸氢化可的松、 氢化可的松、 强的松龙、 曲安奈德、 哈西奈德、 氟齐胺、 安西奈德、 氟西奈德、 地塞米松、 丁酸氢化可的松、 丁酸丙酸氢化可的松、 地泼罗酮丙酯、 泼尼松龙醋酸 戊酸酯、 丙酸氯倍他索、 乙酸倍他松、 戊酸倍他米松、 戊酸地塞米松、 戊酸二氟可龙、 二丙酸 倍他米松、

30、倍他米松丁酸丙酸酯、 丙酸倍氯米松、 二丙酸地塞米松、 特戊酸氟米松、 阿氯米 松、 莫米松糠酸酯、 二氟孕甾丁酯、 醋酸双氟拉松等甾体性抗炎药； 0096 盐酸去氧肾上腺素、 盐酸地匹福林、 硫酸阿托品、 富马酸酮替芬、 色甘酸钠、 氨来占 诺、 妥布霉素、 硫酸地贝卡星、 硫酸西索米星、 马来酸噻吗洛尔、 尼普地罗、 盐酸苯呋洛尔、 盐 酸左卡巴斯汀等滴眼药； 0097 氯化溶菌酶、 曲弗明等溃疡治疗药； 0098 盐酸多奈哌齐、 美金刚盐酸盐、 卡巴拉汀、 酒石酸卡巴拉汀、 氢溴酸加兰他敏等阿 尔茨海默氏痴呆治疗药； 0099 氯霉素、 卡马西平、 苯巴比妥、 苯妥英、 乙替唑仑、 硝西

31、泮、 艾地苯醌、 盐酸米安色林 等抗痉挛药； 0100 水合氯醛、 乙酰水杨酸、 托芬那酸、 布可隆等解热镇痛药； 0101 盐酸美西律、 甲磺酸多沙唑嗪、 双嘧达莫、 硝酸异山梨酯等循环系统治疗药； 0102 磷酸双氢可待因、 茶碱等呼吸器药； 0103 盐酸噻氯匹定、 贝前列素钠、 利马前列素等血液体液疾病治疗药； 说 明 书 6/17 页 8 CN 106413690 A 8 0104 盐酸奥昔布宁等尿频治疗药。 0105 这些当中， 作为其它的报道有引起接触性皮炎的药物， 优选为阿尔茨海默氏痴呆 治疗药、 尿频治疗药。 0106 皮肤外用剂的形态 0107 本发明的皮肤外用剂含有具有上

32、述两亲性嵌段共聚物的纳米尺寸的分子聚集体 和上述药物。 本发明的皮肤外用剂的剂型没有特别限定， 可列举出： 外用液剂、 洗剂、 补剂、 擦剂、 乳剂、 凝胶剂、 软膏剂、 乳膏剂、 泥膏剂、 硬膏剂、 湿布剂、 巴布剂、 膏药、 胶带剂、 储层型 贴剂、 喷雾剂、 气雾剂、 泡剂、 化妆水、 膜剂等。 0108 皮肤外用剂含有药物和分子聚集体是指在皮肤外用剂中存在药物和分子聚集体， 根据需要上述两亲性嵌段共聚物在含有上述疏水性聚合物的分子聚集体的聚合物纳米颗 粒中也可含有上述药物。 需要说明的是， 该 “含有” 包括包封和负载的概念。 分子聚集体含有 药物时， 分子聚集体本身具有作为药物的作用

33、和作为皮肤刺激降低剂的作用两方面。 0109 作为含有药物和分子聚集体的形态， 除了分子聚集体含有药物的形态以外， 可列 举出分子聚集体和药物在混合状态下存在(同时存在)的形态、 皮肤外用剂包括含有分子聚 集体的区域和含有药物的区域的形态。 这些形态中， 分子聚集体作为皮肤刺激降低剂发挥 作用。 0110 作为皮肤外用剂包括分子聚集体含有区域和药物含有区域的形态， 例如， 可列举 出在基材上具备药物含有层的皮肤贴剂中， 在药物含有层上的皮肤粘贴面侧具备含有分子 聚集体的层。 这种皮肤粘贴外用剂在基材上依次具备作为药物含有区域的药物含有层、 用 于降低皮肤刺激的作为分子聚集体含有区域的分子聚集体

34、含有层。 0111 将分子聚集体用作皮肤刺激降低剂时， 通过涂布等使分子聚集体与表皮接触后， 在其上适用药物， 从而能够得到降低对皮肤刺激的效果。 0112 药物的含量相对于皮肤外用剂总量例如为0.000150质量左右。 从皮肤刺激性 降低、 皮肤透过性和药理效果的观点出发， 药物的含量相对于皮肤外用剂总量， 优选为 0.00130质量、 更优选为0.0115质量、 进一步优选为0.0510质量、 更优选为0.1 5质量。 特别是， 从皮肤透过性和药理效果的观点出发， 更优选为0.152.5质量、 更 优选为0.21.5质量、 特别优选为0.31质量。 0113 两亲性嵌段共聚物的含量相对于皮

35、肤外用剂总量， 例如为0.000150质量左 右、 优选为0.00130质量、 更优选为0.0120质量、 特别优选为0.110质量。 0114 皮肤外用剂中的两亲性嵌段共聚物与药物的含量的摩尔比 (A-1)： (B) 优选为1： 10001000： 1、 更优选为1： 100100： 1、 进一步优选为1： 1001： 1、 特别优选为1： 501： 1。 0115 分子聚集体 0116 本发明中使用的分子聚集体是通过上述两亲性嵌段共聚物的聚集、 或者通过自组 装的取向缔合而成立的构造体。 上述分子聚集体的形状为颗粒状(胶束状、 泡囊状等)、 棒 状、 其它分子的聚集形态均可， 从皮肤刺激性

36、降低、 皮肤透过性和药理效果的观点出发， 优 选为颗粒状、 更优选为胶束状、 泡囊状、 特别优选为胶束状。 0117 从皮肤刺激性降低、 皮肤透过性和药理效果的观点出发， 本发明中使用的分子聚 集体的平均粒径优选为10300nm、 平均粒径更优选为10200nm、 平均粒径进一步优选为 10150nm、 平均粒径进一步优选为10100nm、 平均粒径进一步优选为1560nm、 平均粒径 说 明 书 7/17 页 9 CN 106413690 A 9 特别优选为2045nm。 0118 需要说明的是， 平均粒径是通过后述的实施例所述的方法测定的数值。 0119 本发明的皮肤外用剂和皮肤刺激降低剂

37、能够根据常规方法通过对如下述那样操 作而得到的分子聚集体进行配混来制造。 0120 使用能够通过适当组合肽合成法、 聚酯合成法、 缩肽类合成法的公知的方法而合 成的两亲性嵌段共聚物， 以及根据需要使用疏水性聚合物， 能够通过薄膜法或注射法等来 制作分子聚集体。 在制作分子聚集体时， 除了两亲性嵌段共聚物以及根据需要使用的疏水 性聚合物以外， 通过使用药物而能够得到含有药物的分子聚集体。 另外， 也能够将形成分子 聚集体前的两亲性嵌段共聚物和根据需要使用的疏水性聚合物作为皮肤刺激降低剂来提 供。 在该形态中， 通过使用作为皮肤刺激降低剂的两亲性嵌段共聚物和药物来制作分子聚 集体， 从而能够得到可

38、以作为皮肤外用剂使用的分子聚集体。 需要说明的是， 对于得到的分 子聚集体而言， 也可以根据公知的方法进行表面修饰。 0121 (薄膜法) 0122 薄膜法通常是制备脂质体中所使用的方法， 包括以下工序(1)(3)。 0123 工序(1)： 在容器(例如玻璃容器)内， 使两亲性嵌段共聚物、 药物以及根据情况的 疏水性聚合物溶解于有机溶剂中的工序； 0124 工序(2)： 从前述溶液中除去前述有机溶剂， 在前述容器的内壁得到含有两亲性嵌 段共聚物、 以及根据情况的疏水性聚合物和/或药物的薄膜的工序； 0125 工序(3)： 在前述容器中加入水或水溶液， 使前述薄膜变换为颗粒状的分子聚集体 而得到

39、分子聚集体的分散液的工序。 0126 进而， 薄膜法也可以包括将前述的分子聚集体的分散液供于冷冻干燥处理的工 序。 另外， 工序(3)中根据情况也可以进行超声波处理和水溶液的加热处理。 0127 另外， 在有机溶剂中含有两亲性嵌段共聚物、 以及根据情况的疏水性聚合物和/或 药物的溶液可由本领域技术人员适当制备。 例如， 可以通过将所有应该使用的聚合物和药 物进行一次性混合来制备， 也可以将该应该使用的聚合物和药物当中的一部分预先以薄膜 的状态准备， 之后通过加入含有该应该使用的成分当中的其它成分的溶液来制备。 预先准 备的一部分的聚合物的薄膜的形成法能够根据后述的方法来进行。 0128 作为薄

40、膜法中使用的有机溶剂， 只要溶解使用的两亲性嵌段共聚物、 药物和疏水 性聚合物就没有特别限制， 但出于溶解后进行蒸馏除去考虑而优选使用低沸点溶剂。 本发 明中的低沸点溶剂是指在1个大气压下的沸点为100以下、 优选为90以下的溶剂。 具体 而言， 可列举出氯仿、 乙醚、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 丙酮、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 己 烷、 乙酸乙酯等。 0129 对于两亲性嵌段共聚物、 以及根据情况的疏水性聚合物和/或药物的溶解， 通过使 用这种低沸点溶剂而使溶剂的除去变得非常简单。 作为溶剂的除去方法没有特别限定， 根 据使用的有机溶剂的沸点等， 本领域技术人员进行适当确定即可

41、。 例如， 可以在减压下进行 溶剂除去， 也可以通过自然干燥除去溶剂。 0130 有机溶剂被除去后， 在容器内壁形成含有两亲性嵌段共聚物、 以及根据情况的疏 水性聚合物和/或药物的薄膜。 向粘附有该薄膜的容器中加入水或水溶液。 作为水或水溶液 没有特别限定， 本领域技术人员适当选择在生化学、 药学上可接受的物质即可。 例如， 可列 说 明 书 8/17 页 10 CN 106413690 A 10 举出注射用蒸馏水、 生理盐水、 缓冲液等。 0131 加入水或水溶液后， 通过根据需要进行加热处理和/或超声波处理， 从而从容器内 壁上剥离薄膜， 在该过程中形成分子聚集体。 超声波处理例如可以在1

42、60分钟的条件下进 行。 加热处理例如可以在2095的条件下进行。 与超声波处理同时进行加热处理时， 例如 在2095、 160分钟的条件下进行超声波处理即可。 加热处理和/或超声波处理结束时， 在容器中能制备分子聚集体被分散在前述水或水溶液中的分散液。 0132 (注射法) 0133 注射法是制备其它多种分子聚集体时使用的方法， 不限定于本发明的分子聚集 体。 该方法中能够通过如下方式制备分子聚集体， 即， 在有机溶剂、 例如三氟乙醇、 乙醇、 六 氟异丙醇、 二甲基亚砜等中溶解两亲性嵌段共聚物、 以及根据情况的疏水性聚合物和/或药 物， 使得到的溶液分散于注射用蒸馏水、 生理盐水、 缓冲液

43、等水系溶剂中， 进行纯化处理、 例 如凝胶过滤层析、 滤波、 超离心等的处理后， 除去有机溶剂。 0134 在将分子聚集体作为泡囊进行制备时， 制备包封型的分子聚集体时， 在注射用蒸 馏水、 生理盐水、 缓冲液等水系溶剂中使应包封的物质溶解或悬浮， 在通过此操作而得到的 水溶液或悬浮液中， 使两亲性嵌段共聚物、 以及根据情况的疏水性聚合物和/或药物溶解于 上述有机溶剂而得到的溶液分散。 0135 通过在制备分子聚集体时使用药物， 从而在形成含有药物的分子聚集体时， 出于 药物容易被包封或负载而皮肤刺激性降低方面的考虑， 优选使用疏水性的药物。 例如， 作为 药物使用脂溶性他汀类时， 药物变得容

44、易被包封或负载在两亲性嵌段共聚物的疏水核心部 分而进一步皮肤刺激性降低。 0136 两亲性嵌段共聚物与药物的含量的摩尔比 (A-1)： (B) 从颗粒的粗大化、 漏出药 物的聚集等的外观稳定性的观点出发， 优选为1： 10001000： 1、 更优选为1： 100100： 1、 进 一步优选为1： 1001： 1、 特别优选为1： 501： 1。 0137 皮肤外用剂的附加的成分 0138 除了上述分子聚集体和药物以外， 本发明的皮肤外用剂也可含有保湿剂、 柔软剂、 经皮吸收促进剂、 无痛化剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 着色剂、 增稠剂、 香料、 pH调整剂等。 这些可 以单独含有1种或组合含有

45、2种以上。 0139 作为上述保湿剂， 例如， 可列举出琼脂、 二甘油、 二硬脂二甲铵锂蒙脱石、 丁二醇、 聚乙二醇、 丙二醇、 己二醇、 薏苡仁提取物、 凡士林、 尿素、 透明质酸、 氨甲环酸、 神经酰胺、 Lipidure(保湿因子)、 异黄酮、 氨基酸、 胶原、 粘多糖、 褐藻糖胶、 乳铁蛋白、 山梨醇、 甲壳 素壳聚糖、 苹果酸、 葡萄糖醛酸、 胎盘提取物、 海藻提取物、 牡丹皮提取物、 甜绣球(sweet hydrangea)提取物、 小连翘提取物、 彩叶草提取物、 卫矛提取物、 可可提取物、 玫瑰花提取 物、 猪苓提取物、 山楂提取物、 迷迭香提取物、 栽种色椰木提取物、 春黄菊提

46、取物、 野芝麻提 取物、 荔支提取物、 蓍提取物、 芦荟提取物、 马栗提取物、 罗汉柏提取物、 墨角藻提取物、 欧丝 磨(osmoin)提取物、 燕麦提取物、 晚香玉多糖、 冬虫夏草提取物、 大麦提取物、 柑桔提取物、 地黄提取物、 花椒提取物、 薏苡仁提取物等。 0140 作为上述柔软剂， 例如， 可列举出甘油、 矿物油、 润肤成分(例如， 异硬脂酸异丙酯、 异硬脂酸聚甘油脂、 异壬酸异十三烷酯、 异壬酸辛酯、 油酸、 油酸甘油酯、 可可脂、 胆固醇、 混 合脂肪酸甘油三酯、 琥珀酸二辛酯、 蔗糖乙酸硬脂酸酯、 环五硅氧烷、 蔗糖二硬脂酸酯、 棕榈 说 明 书 9/17 页 11 CN 10

47、6413690 A 11 酸二辛酯、 羟基硬脂酸辛酯、 山萮酸二十烷醇酯、 蔗糖多山萮酸酯、 聚甲基倍半硅氧烷、 肉豆 蔻醇、 肉豆蔻酸十六酯、 肉豆蔻酸肉豆蔻脂、 月桂酸己酯等)。 0141 作为上述经皮吸收促进剂， 例如， 可列举出乙醇、 肉豆蔻酸异丙酯、 柠檬酸、 角鲨 烷、 油酸、 薄荷脑、 N-甲基-2-吡咯烷酮、 己二酸二乙酯、 己二酸二异丙酯、 癸二酸二乙酯、 癸 二酸二异丙酯、 棕榈酸异丙酯、 油酸异丙酯、 油酸辛基十二烷酯、 异硬脂醇、 2-辛基十二烷 醇、 尿素、 植物油、 动物油。 0142 作为上述无痛化剂， 例如， 可列举出苯甲醇、 盐酸普鲁卡因、 盐酸利多卡因、 氯

48、丁醇 等。 0143 作为上述防腐剂， 例如， 可列举出苯甲酸、 苯甲酸钠、 对羟基苯甲酸酯、 对羟基苯甲 酸酯乙酯、 对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、 对羟基苯甲酸丁酯、 山梨酸钾、 山梨酸 钠、 山梨酸、 脱氢乙酸钠、 过氧化氢、 甲酸、 甲酸乙酯、 次氯酸钠、 丙酸、 丙酸钠、 丙酸钙、 果胶 分解物、 聚赖氨酸、 苯酚、 异丙基甲基苯酚、 邻苯基苯酚、 苯氧乙醇、 间苯二酚、 百里香酚、 福 美双、 茶树油。 0144 作为上述抗氧化剂， 例如， 可列举出维生素A、 维甲酸(Retinoic acid)、 视黄醇、 醋 酸视黄酯、 维生素A棕榈酸酯、 维生素A醋酸酯、 视黄醇棕榈酸酯、 生育酚视黄酸酯、 维生素C 及其衍生物、 激动素、 -胡萝 卜素、 虾青素、 叶黄素、 番茄红素、 维甲酸(Tretinoin)、 维生素E、 -硫辛酸、 辅酶Q10、 聚苯酚、 SOD、 植酸等。 0145 作为上述着色剂， 例如， 可列举出氧化铁、 三氧化二铁、 氧化铁黄、 二氧化钛、 高岭 土、 焦油系色素、 叶