硼替佐米的冻干制剂及其制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610720059.7 (22)申请日 2016.08.24 (71)申请人 江苏豪森药业集团有限公司 地址 222069 江苏省南京市经济技术开发 区东晋路9号 (72)发明人 袁恒立 汪艳艳 董礼 孙运栋 孙长安 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 顾进 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 38/05(2006.01) A6

2、1K 31/69(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 硼替佐米的冻干制剂及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种含硼替佐米的冻干制剂及 其制备方法。 本发明冻干制剂包含硼替佐米、 甘 露醇和表面活性剂。 本发明通过表面活性剂的加 入， 提高了硼替佐米溶解度， 缩短了药液配制时 间。 本发明工艺简单易行， 适合工业化生产， 且所 得产品无溶剂残留。 另外， 采用本发明制备的冻 干制剂， 稳定性更优。 权利要求书1页 说明书7页 CN 106176637 A 2016.12.07 CN 106176637 A 1.一种含硼替佐米的冻干制剂， 其特征在于，

3、所述冻干制剂由硼替佐米、 甘露醇和表面 活性剂组成。 2.根据权利要求1所述的冻干制剂， 其特征在于， 所述表面活性剂为非离子表面活性 剂。 3. 根据权利要求2所述的冻干制剂， 其特征在于， 所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、 Solutol HS 15和聚山梨酯80中的一种或几种， 优选Solutol HS 15。 4.根据权利要求1所述的冻干制剂， 其特征在于， 所述硼替佐米与甘露醇质量比为1:5 10， 优选1:58。 5.根据权利要求1-3任一项所述的冻干制剂， 其特征在于， 硼替佐米与表面活性剂的质 量比为1:0.11， 优选1:0.10.5。 6.硼替佐米的冻干制剂的制备方法，

4、步骤如下： a： 将表面活性剂溶解在水中， 加入硼替佐米和甘露醇搅拌溶解； b： 向a中补加注射用水至100%处方量， 搅拌均匀， 得中间体药液； c： 中间体药液经滤过， 分装， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 得硼替佐米冻干粉针剂。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： a： 将表面活性剂溶解在水中或pH7.0磷酸盐缓冲液中， 室温条件下， 搅拌加入硼替佐 米； b： 将甘露醇加入a中搅拌溶解； c： 向b中补加注射用水至80%处方量， 搅拌均匀， 调节pH至4.07.0； d： 向c中补加注射用水至100%处方量， 搅拌均匀， 得中间体药液； e： 中间体药液经氮

5、气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装至注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧 盖， 包装， 得硼替佐米冻干粉针剂。 8.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述冷冻干燥过程如下： 预冻阶段： -45保温24小时， -25保温35小时， -45保温46小时； 一次升华： -35保持812小时， -25保持2024小时， -20保持46小时， -10保持3 6小时， 0保持4小时； 二次干燥： 30保持46小时。 9.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征是每一灌装单位中含硼替佐米0.55mg。 10.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征是所含硼替佐米的冻干制剂水分1.0%。 权 利 要

6、 求 书 1/1 页 2 CN 106176637 A 2 硼替佐米的冻干制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药制剂领域， 具体涉及一种含硼替佐米的冻干制剂及其制备方法。 背景技术 0002 硼替佐米(Bortezomib)， 化学名称为(1R)-3-甲基-1-(2S)-1-氧-3-苯基-2- (吡嗪羧基)氨基丙基氨基丁基硼酸， 商品名为万珂(Velcade)， 由美国Millennium Pharmaceuticals公司研发。 硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可 逆抑制剂， 对多种类型癌细胞具有细胞毒性， 目前上市剂型为冻干粉针， 规格为1mg和 3.5

7、mg， 主要用于多发性骨髓癌的治疗。 0003 专利CN103070835A针对硼替佐米水溶性差的问题， 利用甘露醇和叔丁醇的混合溶 液增加硼替佐米的溶解速率， 同时利用物料添加顺序可进一步提升硼替佐米的溶解速率。 0004 专利CN103212055B涉及一种硼替佐米的药物组合物及其制备方法。 发明药物组合 物中含有硼替佐米、 叔丁醇、 氯化钠和赋形剂， 其中， 所述硼替佐米、 叔丁醇、 氯化钠和赋形 剂的质量比为1:0.5:15:520。 叔丁醇可使硼替佐米快速溶解， 从而能够与甘露醇等多 元醇类赋形剂反应形成更加稳定的硼酸酯， 进而解决硼替佐米冻干粉针剂本身稳定性问 题； 而氯化钠的加入

8、保证了其在体内正常的生理、 生化活动和功能。 0005 专利CN102784114A通过硼替佐米与赋形剂混合研磨， 使两者充分混合， 加入注射 用水后， 继续搅拌至全部溶解， 从而避免使用加热和超声等方法使得硼替佐米溶解， 继而有 效避免配药过程中杂质的增加。 0006 但是， 按上述处方和工艺制备的样品， 仍存在以下问题： 生产过程中用到有机溶 剂叔丁醇， 冻干成品中有残留， 增加用药风险， 安全性较差； 硼替佐米易氧化， 配制过程中 易发生氧化反应， 随着配制时间的延长， 导致有关物质快速增长； 硼替佐米对水分较为敏 感， 冻干成品中较高的水分影响产品的其他指标。 0007 因此， 有必要

9、开发一种在不使用有机溶剂(如叔丁醇)的情况下， 可提高硼替佐米 溶解时间， 缩短药液配制时间的组合物及其制备方法， 该组合物和制备方法可提高硼替佐 米的稳定性， 且工艺简单易行， 适合工业化生产， 所得产品无溶剂残留。 发明内容 0008 为了解决上述技术问题， 本发明提供了一种含硼替佐米的冻干制剂及其制备方 法。 本发明的第一个目的是提供一种不含有机溶剂， 提高硼替佐米溶解时间， 缩短药液配制 时间 并且能够提高药物稳定性的硼替佐米药物组合物及其制备方法； 本发明另一个目的 是提供一种工艺简单易行， 适合工业化生产的含硼替佐米的冻干制剂的制备方法。 0009 具体而言， 本发明主要通过以下方

10、案实施： 0010 一种含硼替佐米的冻干制剂， 所述冻干制剂由硼替佐米、 甘露醇和表面活性剂组 成。 0011 优选地， 所述表面活性剂为非离子表面活性剂。 说 明 书 1/7 页 3 CN 106176637 A 3 0012优选地， 所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、HS15和聚山梨酯80中的一种 或几种。 0013优选地， 所述表面活性剂为HS 15。 0014 优选地， 所述硼替佐米与甘露醇质量比为1:510。 0015 优选地， 所述硼替佐米与甘露醇质量比为1:58。 0016 优选地， 硼替佐米与表面活性剂的质量比为1:0.11。 0017 优选地， 所述硼替佐米与表面活性剂的质量

11、比为1:0.10.5。 0018 优选地， 冻干制剂各组分的重量百分比如下： 0019 硼替佐米 1份 0020 甘露醇 5-8份 0021 表面活性剂 0.1-0.5份 0022 另外， 本发明公开了一种含硼替佐米的冻干制剂的制备方法， 步骤如下： 0023 a： 将表面活性剂溶解在水中， 室温条件下， 搅拌加入硼替佐米溶解； 0024 b： 将甘露醇加入a中搅拌溶解； 0025 c： 向b中补加注射用水至80处方量， 搅拌均匀， 调节pH至4.07.0； 0026 d： 向c中补加注射用水至100处方量， 搅拌均匀， 得中间体药液； 0027 e： 中间体药液经氮气压滤过0.2体药滤膜，

12、并分装至注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得硼替佐米冻干粉针剂。 0028 其中冷冻干燥过程如下： 0029 预冻阶段： -45保温24小时， -25保温35小时， -45保温46小时； 0030 一次升华： -35保持812小时， -25保持2024小时， -20保持46小时， -10 保持36小时， 0保持4小时； 0031 二次干燥： 30保持46小时。 0032 与现有技术相比， 本发明提供的含硼替佐米的冻干制剂， 处方简单， 不含有叔丁醇 类 毒性有机溶剂； 工艺简单易行， 适合工业化生产， 所得产品无溶剂残留。 0033 本发明筛选的表面活性剂， 符合USP和EP标

13、准， 处方中用量在允许范围内， 可保证 用药安全； 同时可提高硼替佐米溶解度， 使得硼替佐米快速溶解并能够与甘露醇快速形成 复合物， 缩短配药时间， 简化生产过程， 降低生产过程杂质的产生。 此外， 申请人惊奇地发 现， 通过筛选特定的表面活性剂HS15， 采用制备方法所得硼替佐米冻干粉针， 其稳 定性更优。 具体实施方式 0034 以下实施例进一步描述本发明的技术方案。 本发明实施例是为了说明本发明而做 出， 而不是对本发明的限制， 所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改造也属于本发 明的保护范围。 0035 实施例1 说 明 书 2/7 页 4 CN 106176637 A 4 0036

14、 0037 制备方法： 0038室温条件下， 将0.2g HS15溶解在200ml注射用水中， 添加1.0g硼替佐米， 搅拌均匀后加入8.0g甘露醇， 添加600ml注射用水搅拌至完全溶解， 调节pH至4.07.0， 补 加注射用水至1000ml得中间体药液； 中间体药液经氮气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装1ml 至注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 其中冷冻干燥过程如下： 预冻 阶段： -45保温2.5小时， -25保温3小时， -45保温5小时； 一次升华： -35保持11小 时， -25保持22小时， -20保持5.5小时， -10保持4小时， 0保持

15、4小时； 二次干燥： 30 保持5小时。 0039 实施例2 0040 0041 制备方法： 0042室温条件下， 将0.3g HS15溶解在200ml注射用水中， 添加1.0g硼替佐米， 搅拌均匀后加入6.0g甘露醇， 添加600ml注射用水搅拌至完全溶解， 调节pH至4.07.0， 补 加注射用水至1000ml得中间体药液； 中间体药液经氮气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装1ml 至注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 其中冷冻干燥过程如下： 预冻 阶段： -45保温3小时， -25保温3小时， -45保温6小时； 一次升华： -35保持12小时， - 25

16、保持22小时， -20保持5.5小时， -10保持4小时， 0保持4小时； 二次干燥： 30保持 4小时。 0043 实施例3 0044 0045 制备方法： 0046在室温条件下， 将0.4gHS 15溶解在200ml注射用水中， 添加1.5g硼替佐 米， 搅拌均匀后加入11.0g甘露醇， 添加注射用水搅拌至完全溶解， 调节pH至4.07.0。 补加 注射用水至1000ml得中间体药液； 中间体药液经氮气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装1ml至 注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 冻干过程采用实施例1下冻干工 艺。 说 明 书 3/7 页 5 CN 1061

17、76637 A 5 0047 实施例4 0048 0049 制备方法： 0050室温条件下， 将0.6gHS15溶解在200ml注射用水中， 添加3.0g硼替佐米， 搅 拌均匀后加入22.0g甘露醇， 添加600ml注射用水搅拌至完全溶解， 调节pH至4.07.0， 补加 注射用水至1000ml得中间体药液； 中间体药液经氮气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装1ml至 注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 其中冷冻干燥过程如下： 预冻阶 段： -45保温3小时， -20保温5小时， -45保温5小时； 一次升华： - 35保持12小时， -30 保持11小时， -

18、25保持20小时， -20保持5小时， -10保持4小时， 0保持4小时； 二次 干燥： 30保持4小时。 0051 实施例5 0052 0053 制备方法： 0054室温条件下， 将0.8gHS15溶解在200ml注射用水中， 添加3.5g硼替佐米， 搅 拌均匀后加入21.0g甘露醇， 添加600ml注射用水搅拌至完全溶解， 调节pH至4.07.0， 补加 注射用水至1000ml得中间体药液； 中间体药液经氮气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装1ml至 注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 其中冷冻干燥过程如下： 预冻阶 段： -45保温2小时， -20保温5小

19、时， -45保温5小时； 一次升华： -35保持12小时， -30 保持11小时， -25保持20小时， -20保持6小时， -10保持5小时， 0保持4小时； 二次 干燥： 30保持4小时。 0055 实施例6 0056 0057 制备方法： 0058 室温条件下， 将1.4g泊洛沙姆188溶解在200ml注射用水中， 添加3.5g硼替佐米， 搅 拌均匀后加入21.0g甘露醇， 添加600ml注射用水搅拌至完全溶解， 调节pH至4.07.0， 补加 注射用水至1000ml得中间体药液； 中间体药液经氮气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装1ml至 注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装

20、， 得到冻干粉针剂。 其中冷冻干燥过程如下： 预冻阶 说 明 书 4/7 页 6 CN 106176637 A 6 段： -45保温3小时， -20保温5小时， -45保温5小时； 一次升华： -35保持12小时， -30 保持11小时， -25保持20小时， -20保持6小时， -10保持5小时， 0保持4小时； 二次 干燥： 30保持5小时。 0059 实施例7 0060 0061 制备方法： 0062 室温条件下， 将1.4g聚山梨酯80溶解在200ml注射用水中， 添加3.5g硼替佐米， 搅 拌均匀后加入21.0g甘露醇， 添加600ml注射用水搅拌至完全溶解， 调节pH至4.07.0

21、， 补加 注射用水至1000ml得中间体药液； 中间体药液经氮气压滤过0.2 m压滤滤膜， 并分装1ml至 注射剂瓶中， 冷冻干燥， 压塞， 轧盖， 包装， 得到冻干粉针剂。 其中冷冻干燥过程如下： 预冻阶 段： -45保温3小时， -20保温5小时， -45保温5小时； 一次升华： -35保持12小时， -30 保持11小时， -25保持20小时， -20保持6小时， -10保持5小时， 0保持4小时； 二次 干燥： 30保持5小时。 0063 对比例1： US6713446公开处方及其制备方法 0064 0065 制备方法： 0066 称取1.0g硼替佐米加入400ml的叔丁醇中， 密封加

22、热至45， 搅拌至完全溶解， 补 加注射用水至1000ml， 加入10.0g的甘露醇， 搅拌溶解， 混合溶液除菌过滤， 灌装冻干。 0067 对比例2： 专利CN103070835A公开处方及制备方法 0068 0069 制备方法： 叔丁醇加热至40， 使其融化为液态， 称取400g叔丁醇， 补加注射用水 至配液总体积的90， 搅拌至甘露醇完全溶解， 得辅料溶液； 称取1.75g硼替佐米加入辅料 溶液中， 在40下， 搅拌至完全溶解， 补充注射用水至配液总体积， 得到制剂中间体溶液， 配制过程中冲氮保护， 过滤， 按照2ml体积进行灌装， 进入冻干机冻干， 获得冻干成品。 其中 冻干方法： 制

23、品进箱后， 降温至约-47预冻， 保持该温度3小时； 开冷阱， 开真空； 7小时升温 至约-25， 然后保持12小时； 1小时升温至约-20， 然后保持8小时； 3min升温至30， 然后 保持10小时； 冲氮压塞。 说 明 书 5/7 页 7 CN 106176637 A 7 0070 试验例1 制剂性质考察 0071 表1 0072 由表1结果可知： 实施例17中硼替佐米溶解时间明显优于对比实施例1和2， 尤以 实施例15(即采用HS 15做表面活性剂)效果最优。 0073 试验例2 稳定性考察 0074 将实施例1-7与对比实施例1-2所得产品置40， 湿度为75条件下放置6个月， 考 察期稳定性， 实验结果见表2 0075 表2 稳定性试验结果 说 明 书 6/7 页 8 CN 106176637 A 8 0076 0077 由上述结果可看出， 实施例1-7硼替佐米冻干粉针复溶解时间短、 水分低且在放置 过程中基本不变； 其总杂和含量变化较小， 尤以实施例15(即采用HS 15做表面活 性剂)效果最佳。 说 明 书 7/7 页 9 CN 106176637 A 9