板蓝根中一类吲哚类化合物及其衍生物在制备抗流感病毒药物中的用途.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610136353.3 (22)申请日 2016.03.10 (71)申请人 中国医学科学院药物研究所 地址 100050 北京市宣武区南纬路甲2号 (72)发明人 石建功 郭颖 徐成博 霸明宇 陈明华 杨颖 朱承根 陈勍 蒋建东 曹颖莉 郭庆兰 张超 林生 唐克 杨永春 郭家梅 (74)专利代理机构 北京三高永信知识产权代理 有限责任公司 11138 代理人 江崇玉 (51)Int.Cl. A61K 31/405(2006.01) A61K 31/4439(2006.01

2、) A61P 31/16(2006.01) A23L 33/10(2016.01) C07D 209/18(2006.01) C07D 401/12(2006.01) (54)发明名称 板蓝根中一类吲哚类化合物及其衍生物在 制备抗流感病毒药物中的用途 (57)摘要 本发明公开了一类如通式(I)所示的板蓝根 中提取的吲哚类化合物及其衍生物， 以及其药学 上可接受的盐在制备抗流感病毒药物或保健品 中的应用； 并公开了该类化合物的制备方法、 以 及含有该类化合物的药物组合物在制备抗流感 病毒药物或保健品中的应用。 权利要求书27页 说明书112页 CN 107149603 A 2017.09.12

3、CN 107149603 A 1.一类吲哚类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防、 缓解和/或治疗流感药物或 保健品中的应用， 其特征在于， 所述的化合物如通式(I)所示： 其中， n选自1、 2、 3、 4的整数； R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基， C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-

4、6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； Z选自取代或未取代的苯基、 取代或未取代的吡啶基； 其中所述的取代基任选被以下基 团取代： 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基。 2.根据权利要求1的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基， C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C

5、1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； Z选自取代或未取代的苯基、 取代或未取代的吡啶基； 其中所述的取代基任选被以下基 团取代： 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基。 3.根据权利要求2的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基，

6、C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； 权 利 要 求 书 1/27 页 2 CN 107149603 A 2 R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代；

7、 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 4.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1a)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 5.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1b)所示 其中

8、， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 6.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1c)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取

9、代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 7.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1d)所示 权 利 要 求 书 2/27 页 3 CN 107149603 A 3 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基，

10、氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 8.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1e)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选

11、自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 9.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1f)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 10.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1g)所示 权 利 要 求 书

12、3/27 页 4 CN 107149603 A 4 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 11.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1h)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选

13、自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代。 12.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1i)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟

14、甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代； R1 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基。 13.根据权利要求3的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA1j)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R1为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选

15、自邻位、 间位、 对位单取代； 所述的多取代选 权 利 要 求 书 4/27 页 5 CN 107149603 A 5 自二取代、 三取代、 四取代、 五取代； R1” 选自C1-6烷基， 苯基。 14.根据权利要求2的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA2)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基， C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、

16、羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位单取代； 所述的多取 代选自二取代、 三取代、 四取代。 15.根据权利要求2的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA2 )所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自取代或未取代的C1-6烷基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代

17、： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位单取代； 所述的多取 代选自二取代、 三取代、 四取代。 16.根据权利要求14的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA2a)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1

18、-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 权 利 要 求 书 5/27 页 6 CN 107149603 A 6 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位单取代； 所述的多取 代选自二取代、 三取代、 四取代。 17.根据权利要求14的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA2b)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为

19、单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位单取代； 所述的多取 代选自二取代、 三取代、 四取代。 18.根据权利要求14的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA2c)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其

20、中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位单取代； 所述的多取 代选自二取代、 三取代、 四取代。 19.根据权利要求14的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA2d)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位单取代； 所述的多取 代选自二取代、 三取代、 四取代。 20.根据权利要求14的应用， 其特征在于， 所

21、述化合物如式(IA2e)所示 权 利 要 求 书 6/27 页 7 CN 107149603 A 7 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位单取代； 所述的多取 代选自二取代、 三取代、 四取代。 21.根据权利要求2的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA3)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素，

22、 C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基， C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位、

23、 对位单取代； 所述的 多取代选自二取代、 三取代、 四取代。 22.根据权利要求2的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IA4)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基， C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； R2为

24、单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基； 其中所述的单取代选自酰胺基的邻位、 间位、 对位单取代； 所述的 多取代选自二取代、 三取代、 四取代。 权 利 要 求 书 7/27 页 8 CN 107149603 A 8 23.根据权利要求1的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IB)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基， C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基；

25、 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； Z选自取代或未取代的苯基、 取代或未取代的吡啶基； 其中所述的取代基任选被以下基 团取代： 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基。 24.根据权利要求1的应用， 其特征在于， 所述化合物如式(IC)所示 其中， R为单取代或多取代， 选自氢， 卤素， C1-6烷基或C1-6烷氧

26、基； X选自氢， 取代或未取代的C1-16烷基， C3-6环烷基， C1-6烷酰基， 取代或未取代的苄基， 取代 或未取代的苯甲酰基； 其中所述的取代基任选被以下基团取代： OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基、 卤 素、 NH2、 NO2、 氰基、 羧基、 苯基、 C1-6不饱和烷基、 C3-6环烷基、 C1-6烷氧酰基； Y选自氢， 卤素， 氰基， 羧基， C1-6烷基； Z选自取代或未取代的苯基、 取代或未取代的吡啶基； 其中所述的取代基任选被以下基 团取代： 卤素， C1-6烷基， C1-6烷氧基， 氰基， 三氟甲基， 硝基， 羟基， 氨基， 羧基， C1-6烷氧酰基。 25.根据权

27、利要求1的应用， 其特征在于， 所述化合物选自如下群组： 权 利 要 求 书 8/27 页 9 CN 107149603 A 9 权 利 要 求 书 9/27 页 10 CN 107149603 A 10 权 利 要 求 书 10/27 页 11 CN 107149603 A 11 权 利 要 求 书 11/27 页 12 CN 107149603 A 12 权 利 要 求 书 12/27 页 13 CN 107149603 A 13 权 利 要 求 书 13/27 页 14 CN 107149603 A 14 权 利 要 求 书 14/27 页 15 CN 107149603 A 15 权

28、利 要 求 书 15/27 页 16 CN 107149603 A 16 权 利 要 求 书 16/27 页 17 CN 107149603 A 17 权 利 要 求 书 17/27 页 18 CN 107149603 A 18 权 利 要 求 书 18/27 页 19 CN 107149603 A 19 权 利 要 求 书 19/27 页 20 CN 107149603 A 20 权 利 要 求 书 20/27 页 21 CN 107149603 A 21 权 利 要 求 书 21/27 页 22 CN 107149603 A 22 权 利 要 求 书 22/27 页 23 CN 10714

29、9603 A 23 权 利 要 求 书 23/27 页 24 CN 107149603 A 24 权 利 要 求 书 24/27 页 25 CN 107149603 A 25 权 利 要 求 书 25/27 页 26 CN 107149603 A 26 26.如权利要求1-25任一项所述的应用， 其特征在于， 所述化合物的制备方法如下： 其中R、 n、 Y、 Z的定义和权利要求1-25中任一项相同 取代的3-吲哚羧酸(式1)与各种胺进行酰胺化反应得到式2， 式2经过还原得到中间体 权 利 要 求 书 26/27 页 27 CN 107149603 A 27 式3； 取代的吲哚(式4)与酰氯反应

30、得到式5， 再与不同的胺进行酰胺化反应得到式6， 再经过 还原得到式7； 中间体式3和式7经过氧化以及N-取代得到目标物式8， 再经吲哚2-位取代得 到目标物式9。 27.一种药物组合物在制备预防、 缓解和/或治疗流感病毒药物或保健品中的应用， 其 特征在于， 该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-25中任一项的化合物及其药学上可 接受的盐， 以及药学上可接受的载体。 权 利 要 求 书 27/27 页 28 CN 107149603 A 28 板蓝根中一类吲哚类化合物及其衍生物在制备抗流感病毒药 物中的用途 技术领域 0001 本发明涉及一种吲哚类衍生物及其药学上可接受的盐、 它们的制备方

31、法、 含有这 类化合物的药物组合物， 以及这类化合物在抗HIV病毒以及抗流感病毒方面的应用， 属于医 药技术领域。 背景技术 0002 人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus， HIV)通过感染人体免疫细 胞， 破坏人体免疫系统， 使患者最终死于严重感染或继发性肿瘤等并发症。 由该病毒所导致 的疾病称为获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome)， 即艾滋 病1。 0003 联合国艾滋病规划署(UNAIDS)报告显示， 截至2012年底， 全球艾滋病病毒感染人 数共为3500万3220万-3880万， 其中包括

32、330万儿童300万-370万。 2012年全球艾滋病新 发感染者230万190万-270万， 全年死亡人数160万140万-190万http:/ www.actoronto.org/home.nsf/pages/hivaidsstatsworld HIV and AIDS Statistics Worldwide。 2012年数据统计显示， 我国累计报告艾滋病病毒感染者和艾滋病病人43.4万， 死亡8.8万人。 截至2011年底， 估计我国存活艾滋病病人15.4万人http:/www.avert.org/ hiv-aids-china.htm。 报告还显示我国艾滋病感染人数逐年上升， 部分地

33、区疫情严重， 因 此对艾滋病的防治工作仍需深入展开。 0004 HIV属于逆转录病毒科慢病毒属人类慢病毒组， 分为 型人类免疫缺陷病毒(HIV- 1)和型人类免疫缺陷病毒(HIV-2)， 多数国家艾滋病患者是由于HIV-1型病毒感染所致， HIV-2主要分布在非洲西部2。 艾滋病尚不能被治愈， 且无预防性疫苗。 现阶段主要采用高 效抗逆转录病毒疗法(hi ghly active anti-retroviral therapy,HAART)， 即同时服用几 种(通常是3种或4种)抗逆转录病毒药物， 其中联合使用两个核苷类逆转录酶抑制剂与一种 非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂是常规用药方案3。

34、 截至2013年底， 已有26种药 物批准上市用于艾滋病的治疗， 这些药物按作用机制分为6类： 7个核苷类逆转录酶抑制剂； 5个非核苷类逆转录抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NNRTIs)； 10个蛋白酶抑制剂； 2个整合酶抑制剂； 1个融合抑制剂； 1个CCR5抑制剂。 通过联合 用药可有效降低病毒复制速度， 恢复患者免疫功能， 达到延长患者生命的目的。 但是由于无 法彻底清除病毒， 并且病人需要终生服药， 耐药病毒必然产生， 导致HAART治疗效果显著下 降。 因此研发高效抗耐药HIV-1病毒的新药是艾滋病治疗领域重

35、要课题。 0005 HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase， RT)是完成单链RNA逆转录为双链DNA所 必须的功能基团， 在HIV-1生命周期中发挥至关重要的作用， 因此RT成为治疗艾滋病药物的 经典靶点4。 RT是由p66亚基和p51亚基组成的异源二聚体， p66是功能亚基， 具有RNA依赖 DNA聚合酶活性、 DNA依赖DNA聚合酶活性和核糖核酸酶H(RNase H)活性。 p66亚基分为聚合 酶活性区域和RNase H活性区域， 其中聚合酶活性区域序列高度保守， 形似人的右手， 包括 说 明 书 1/112 页 29 CN 107149603 A 29 “手指”

36、 (1-85和118-155残基)、“手掌” (86-117残基)、“拇指” (238-318残基)和连接区(319- 426残基)区， 聚合酶活性中心位于 “手掌” 中心， 是一段高度保守的区域(包括D110,D185和 D186)。 非核苷类逆转录酶抑制剂作用于距逆转录酶活性中心位点1nm处的疏水性 “口袋” (non-nucleoside inhibitor bindin g pocket,NNIBP)， 该类药物与逆转录酶结合后， 通 过改变逆转录酶催化活性区的有效构象， 从而抑制酶与底物结合5。 目前已上市的非核苷 类逆转录酶抑制剂分别是地拉韦啶、 奈韦拉平、 依法韦仑、 依曲伟林和

37、利匹韦林。 0006 非核苷类逆转录酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法中重要组成部分， 通常与核苷 类逆转录酶抑制剂联合应用。 随着HAART长期广泛应用， 耐药病毒随之产生， 并且具有多药 耐药的特点， 从而导致治疗失败。 据统计， 临床至少50患者体内存在一种耐药病毒。 奈韦 拉平和依法韦仑经临床十余年应用， 已出现稳定的耐药毒株6。 临床研究发现， 依曲韦林和 利匹韦林服用48周后， 体内会产生针对这两种药物的耐药病毒。 因此研发新型非核苷类逆 转录酶抑制剂是抗艾滋病领域的重点。 0007 表1： 临床常见NNRTIs耐药突变位点， 发病几率及耐药倍数 0008 0009 病毒性疾病是人类的

38、主要传染病， 由病毒引起的常见疾病有： (1)流行性疾病， 如 流行性感冒、 麻疹、 腮腺炎等； (2)慢性感染疾病， 如艾滋病、 乙型肝炎等； (3)潜伏感染疾病， 如疱疹性角膜炎等； (4)某些肿瘤， 如鼻咽癌， 宫颈癌等。 病毒性疾病的防治是当前医学及药 学领域的重要研究课题， 治疗病毒性疾病， 尤其是同时治疗多种病毒性疾病的药物研究和 发明具有重要的潜在应用价值。 0010 流感病毒是引起流行性感冒的病原体， 是引起人类死亡的主要病因之一。 流感病 毒属于正粘病毒科， 根据内部蛋白抗原性的不同分为甲(A)、 乙(B)、 丙(C)三种类型， 与人类 关系最密切的是甲型流感病毒， 其基因组

39、由8个单链负链RNA组成， 编码至少10种蛋白： 血凝 素 蛋白(Hemagglutinin,HA)、 神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)、 聚合酶(Polymerase basic protein1,PB1； Polymerase basic protein 2,PB2； Polymerase acidic protein 3,PA)、 核蛋白(Nucleoprotein,NP)、 基质蛋白(Matrix protein 1,M1； Matrix protein 2, M2)、 非结构蛋白(Non-structural protein1,NS1； Non-structural p

40、rotein 2,NS2)。 流感 病毒株系众多， 根据病毒包膜蛋白血凝素HA和神经氨酸酶NA抗原性的不同将甲型流感病毒 说 明 书 2/112 页 30 CN 107149603 A 30 分为多种亚型， 目前已发现17种HA和10种NA， HA和NA亚型可形成不同组合， 例如H1N1、 H2N2、 H3N2、 H5N1、 H7N9亚型等。 0011 目前临床应用的抗流感药物， 按作用机理主要分为两类： 一类是抑制M2离子通道 蛋白的金刚烷胺和金刚乙胺； 另一类是抑制流感病毒释出的神经氨酸酶抑制剂， 奥司他韦、 扎纳米韦和帕拉米韦。 统计数据显示， 目前所有已上市的抗流感药物均出现了耐药病毒

41、株， 由于耐药性过于严重， 美国疾病控制与预防中心已建议金刚烷胺、 金刚乙胺类药物不作为 临床治疗使用。 除了上述抗流感药物外， 多种单味和复方中药制剂， 如板蓝根颗粒、 双黄连 口服液等， 也是抗流感病毒的有效治疗药物。 0012 板蓝根为十字花科植物菘蓝(Isatis tinctoria L.)和草大青(I.indi gotica Fort.)的根， 全国各地均有栽培， 资源丰富， 也是我国传统常用中药， 具有清热解毒、 凉血利 咽之功效， 临床上多用于治疗流行性感冒、 流行性腮腺炎、 流行性乙型肝炎、 单疱病毒性角 膜炎、 咽炎、 扁平疣、 红眼病、 泪囊炎、 水痘、 麻疹等病毒性感染疾

42、病7,8。 2010年版 中国药 典 明确板蓝根具有清热解毒， 凉血利咽功效， 用于温疫时毒， 发热咽痛， 温毒发斑， 痄腮， 烂 喉丹痧， 大头瘟疫， 丹毒和痈肿。 尤其是板蓝根及其制剂在SARS和禽流感防治中， 作为我国 推荐应急的中药品种之一发挥了重要作用。 0013 以往板蓝根的药理学研究主要集中在其水或醇提取物及其制成的注射液和分离 得到部位的活性评价方面， 相关研究结果显示板蓝根注射液对甲型流感病毒、 乙型脑炎病 毒和腮腺炎病毒等有抑制感染和抑制增殖作用， 对出血热病毒、 单疱病毒有明显的杀病毒 作用7， 对乙型肝炎表面抗原(HBsA g)、 乙型肝炎病毒抗原(HBeA g)、 乙

43、型肝炎病毒核心抗 原(HBcA g)及HBV-DNA有显著抑制作用9； 板蓝根提取物或分离得到的部位具有抑制人单 纯性疱疹病毒HSV-I及HSV-型病毒、 抑制TK基因转录10,11、 抑制HSV-I对Hep-2细胞感染、 HSV-I灭活12、 抑制狗肾细胞(MDCK)接种人甲1型流感病毒PR8株(A/PR/8/34,H1N1)复 制13,14、 抑制人巨细胞病毒HCMV15、 抑制Hela细胞系转染流行性腮腺炎病毒16和抑制猪 肾脏细胞感染假性狂犬病毒前及后细胞病变17等作用。 并且在一些评价中显示板蓝根提 取物的活性与阳性对照阿昔洛韦(Aciclovir)、 齐多夫定(Zidovudine

44、， AZT)或聚肌胞的活 性相当或更强。 另外， 板蓝根乙醇提取物及其分离部位对金黄色葡萄球菌、 铜绿假单胞菌有 抑制作用， 对二甲苯致小鼠耳廓肿胀和角叉菜胶引起的足肿胀有显著抑制作用， 效果与阳 性对照药吲哚美辛相当 18,19。 由此可见， 板蓝根提取物的抗病毒作用确切肯定。 0014 从上世纪80年代开始， 国内外学者对板蓝根及其叶的化学成分也进行了持续研 究， 已分离鉴定了包括生物碱、 木脂素、 神经酰胺和黄酮， 以及表告依春和2-羟基-3-丁烯基 硫氰酸等 结构多样的近80余个化合物。 尽管在研究中也发现吲哚生物碱类成分如靛玉红 衍生物、 色胺酮类、 2,4(1H,3H)-喹唑二酮、

45、 腺苷等成分分别具有一定的抗肿瘤、 抗菌和抗病 毒等药理活性 2022； 丁香酸、 水杨酸、 邻氨基苯甲酸、 苯甲酸和4(3H)-喹唑酮等成分有显 著的抗内毒素、 抑制TNF 和NO释放等作用23-30， 以及抑制5-脂氧化酶的活性或降低细胞分 泌白三烯B(4)水平的作用3133。 然而由于样品量和药理评价模型的限制， 绝大多数化合物 并未进行活性测定评价， 特别是已报道化合物的含量和活性强度等难以与板蓝根提取物和 分离部位显示出的抗多种病毒的强活性相对应。 由此可见板蓝根提取物中的抗病毒活性成 分目前尚不完全清楚。 0015 基于以上背景， 结合以往板蓝根化学成分研究中， 多数用乙醇或甲醇进

46、行提取， 而 说 明 书 3/112 页 31 CN 107149603 A 31 板蓝根的传统应用和药理评价多以水煎煮为主的情况， 我们开展了板蓝根水煎煮提取物的 研究， 已从从化学成分分离、 抗病毒活性评价、 结构转化关联和衍生化以及构效关系等方 面， 进行系统深入的研究3436。 在研究中发现了一个具有显著抑制HIV-1复制活性的N-烷 氧基吲哚类衍生物， 甲基-2-2-(1-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺苯甲酸酯Methyl 2- 2-(1-methoxy-1H-indol-3-yl)acetamidobenzoate， 1。 因此， 以该化合物为先导结构， 通过结构修饰优化， 获

47、得了本发明的创造性结果。 0016 0017 吲哚类衍生物不但在植物中广泛存在， 而且很多临床上使用的药物含有吲哚结果 单元， 它们具有很多种多样的生物活性， 例如抗炎、 抗肿瘤、 抗病毒、 抗菌等。 同时， 也有文献 报道一些吲哚类衍生物具有良好的抗HIV-1活性37,38。 然而， 这些文献所示化合物不但均 属吲哚N上无取代的衍生物， 而且整体结构与本发明化合物的结构之间存在显著不同。 0018 另外， 也有文献报道了吲哚氮原子为烷氧基取代的复杂结构衍生物及其细胞毒活 性39， 但未发现它们具有抗HIV以及抗流感病毒活性。 0019 参考文献： 0020 1 )Douek D C ,Roe

48、derer M ,Koup R A .Emerging concepts in the immunopathogenesis of AIDSJ.Annual review of medicine,2009,60:471-81. 0021 2)Levy J A.HIV pathogenesis and long-term survivalJ.Aids,1993,7: 1401-1410. 0022 3)Engelman A,Cherepanov P.The structural biology of HIV-1:mechanistic and therapeutic insightsJ.Natu

49、re Reviews Microbiology,2012,10(4):279-290. 0023 4)Jonckheere H,AnnJ,De Clercq E.The HIV-1reverse transcription(RT) process as target for RT inhibitorsJ.Medicinal research reviews,2000,20: 129-154. 0024 5)Sarafianos S G,Marchand B,Das K,et al.Structure and function of HIV-1reverse transcriptase:molecular mechanisms of polymerization and inhibitionJ.Journal of molecular biology,2009,385:693-713. 0025 6)Ren J,Stammers D K.Structural basis for drug resistance