阿利吉仑半富马酸盐的晶形.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101594857 B (45)授权公告日 2012.10.31 CN 101594857 B *CN101594857B* (21)申请号 200780049290.7 (22)申请日 2007.11.05 06123642.8 2006.11.07 EP A61K 31/165(2006.01) C07C 237/20(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (73)专利权人 诺瓦提斯公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 F施托瓦塞尔 S莫尼耶 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 黄革生 张朔 CN 1117960 A

2、,1996.03.06,25， 27， 150 页 . (54) 发明名称 阿利吉仑半富马酸盐的晶形 (57) 摘要 本发明涉及阿利吉仑半富马酸盐的晶形和与 其有关的多项实施方案、 例如药物制剂、 制备晶形 的方法、 药学用途等。 这些晶形特别具有有利的性 质、 例如可用于制备降低血压的药物制剂等。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.07.06 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2007/009573 2007.11.05 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/061622 EN 2008.05.29 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员

3、 张婷 权利要求书 1 页 说明书 32 页 附图 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 32 页 附图 12 页 1/1 页 2 1. 阿利吉仑半富马酸盐的晶形， 术语 “晶形” 包括称为变体 B 的溶剂合物形式， 其特 征在于显示出以度数 20.3 度给出的以下主峰的 X- 射线粉末衍射模式 ： 3.8、 6.5、 7.7、 8.0、 15.6 和 17.4。 2. 阿利吉仑半富马酸盐的晶形， 术语 “晶形” 包括称为变体 B 的溶剂合物形式， 其特征 在于以度数20.3度处的峰给出的以下X-射线粉末衍射模式 ： 3.8、 6.5、

4、7.7、 8.0、 13.8、 14.5、 15.6、 17.4。 3. 根据权利要求 2 的晶形， 其具有对应于图 2 的 X- 射线衍射模式。 4.根据权利要求1至3任一项的晶形， 其具有95至105的熔点， 加热速率为10K/min。 5. 根据权利要求 4 的晶形， 其具有 99 至 102的熔点。 6. 根据权利要求 1 至 5 任一项的晶形， 其具有的纯度为 20重量。 7. 根据权利要求 6 的晶形， 其具有的纯度为 30重量或更高。 8. 根据权利要求 7 的晶形， 其具有的纯度为 40重量或更高。 9. 根据权利要求 8 的晶形， 其具有的纯度为 50重量或更高。 10.根据

5、权利要求1至9任一项的晶形， 其具有的纯度相对于阿利吉仑半富马酸盐的总 量而言为 90重量或更高。 11. 根据权利要求 10 的晶形， 其具有的纯度相对于阿利吉仑半富马酸盐的总量而言为 95重量或更高。 12. 根据权利要求 1 至 11 任一项的晶形， 其另外还具有下述性质中的一种或多种 ： 可以如下获得 ： 使乙腈乙醇的重量比 (w/w) 为 90 10 至 75 25 的溶液在 15 至 40范围的适当温度下允许阿利吉仑半富马酸盐结晶， 过滤， 在真空下于 40干燥 ； 和 / 或 在 10K/min 的加热速率下熔融焓为 568( 标准偏差 )J/g 的范围内。 13. 根据权利要求

6、 12 的晶形， 其可以如下获得 ： 使乙腈乙醇的重量比 (w/w) 为 80 20 的溶液从 37冷却到 35， 并在发生混浊后进一步冷却到 20， 以允许阿利吉仑 半富马酸盐结晶， 过滤， 在真空下于 40干燥。 14. 根据权利要求 1 至 13 任一项的晶形， 其用于在温血动物中治疗可通过阻断 AT1受 体而被调节的疾病， 其中术语 “治疗” 包括治疗和 / 或预防。 15. 药物制剂， 包含权利要求 1 至 13 任一项的晶形和可药用载体物质。 16.用于在人中治疗可通过阻断AT1受体而被调节的疾病的根据权利要求15的药物制 剂。 权 利 要 求 书 CN 101594857 B 2

7、 1/32 页 3 阿利吉仑半富马酸盐的晶形 0001 发明概述 0002 本发明涉及阿利吉仑半富马酸盐的新晶形(包括溶剂合物)和包含它们的药物制 剂与它们的制备方法以及所述的晶形或制剂在治疗多种疾病和紊乱中的用途和下文详细 提出的有关的发明实施方案。 0003 发明背景 0004 肾素 - 血管紧张素系统 (RAS) 在调节血压 (BP) 和容量自体稳定中发挥着重要的 作用。响应于循环容量减少和血压降低， 肾脏分泌肾素， 肾素裂解底物血管紧张肽原， 从而 形成无活性的十肽血管紧张素I(Ang I)。 Ang I在肺、 肾脏和其它器官中被血管紧张素转化 酶 (ACE) 转化形成活性的八肽 An

8、gII。Ang II 与细胞受体相互作用， 从而引起血管收缩、 肾 上腺髓质和接头前神经末梢释放儿茶酚胺类。它还可促进醛固酮分泌和钠重吸收。此外， AngII 还可抑制肾素释放， 由此提供对系统的负反馈。Ang II 在不同水平 ( 例如血管系统、 交感神经系统、 肾上腺的皮质和髓质 ) 上起作用来增加血管阻力和 BP。 0005 RAS 可以在不同水平上被阻断。血管紧张素 II 受体阻断剂通过抑制 AngII 与 AT1 受体之间的相互作用而对 RAS 起作用。ACE 抑制剂阻断 Ang I 向 Ang II 的转化并加强缓激 肽的效力。 肾素抑制剂在级联中在比ACE抑制剂更早的点处阻断RA

9、S， 并对RAS的成分具有 不同的作用。施用肾素抑制剂后， Ang I 和 Ang II 二者的形成均被阻断， 由此阻止通过 ACE 和非 ACE 途径形成血管紧张素肽。对 RAS 的这些作用为肾素抑制在高血压和心血管疾病中 的研究提供了药理学理论基础， 阿利吉仑(SPP100、 SPP100A或SPP100B)是有效的选择性人 肾素抑制剂 ： SPP100A( 盐酸盐 ) 证明了在体外可有效地抑制人肾素 (IC50 0.6nM)。 0006 在体内， 在使用严重钠衰竭的狨猴进行的数项研究中经口服或静脉内施用 SPP100 引起了血浆肾素活性被完全抑制、 平均动脉压持续降低以及活性肾素和总肾素

10、的血浆浓度 显著增加。 0007 在患有轻度至中度高血压的患者中进行了阿利吉仑和氯沙坦对持续 4 周的动态 血压监测的影响的剂量范围研究。在阿利吉仑 75mg 至 300mg 的剂量范围内观察到了血压 呈剂量依赖性的降低。 0008 进行了开放标记的随机先导研究， 该研究在患有 NYHA II-IV 级心力衰竭且 LVEF 35的患者中比较了阿利吉仑与雷米普利对安全性、 耐受性、 BNP( 脑钠肽 ) 和 RAAS( 肾 素血管紧张素醛固酮系统 ) 激素的影响。在两组中均未发现对激素参数有有害作用。在阿 利吉仑和雷米普利组中均观察到了血管紧张素II水平有降低的趋势。 PRA在阿利吉仑组中 被抑

11、制而在雷米普利组中增加， 这与肾素和 ACE 抑制对 PRA 的不同作用相一致。 0009 肾 素 抑 制 剂 阿 利 吉 仑 (INN 名 称 ) 在 化 学 上 是 下 式 的 2(S)， 4(S)， 5(S)， 7(S)-N-(3- 氨基 -2， 2- 二甲基 -3- 氧代丙基 )-2， 7- 二 (1- 甲基乙基 )-4- 羟基 -5- 氨 基 -8-4- 甲氧基 -3-(3- 甲氧基 - 丙氧基 ) 苯基 - 辛酰胺 ： 0010 说 明 书 CN 101594857 B 3 2/32 页 4 0011 该化合物及其制备在 EP 678503 A 中被具体公开。 0012 活性成分阿

12、利吉仑是游离碱， 其在EP 678503 A中有具体描述， 它具有一个碱性基 团、 即 5 位上的氨基。该基团具有的 pKa 为 9.79， 因此它可以与酸形成盐。 0013 EP 678503 A公开了作为阿利吉仑的特定盐的盐酸盐(实施例137)和半富马酸盐 ( 实施例 83)。在那里没有发现晶形。 0014 以片剂或胶囊剂口服施用药物物质如阿利吉仑具有优于胃肠道外施用如 i.v. 或 i.m 的某些优点。需要用疼痛的可注射制剂进行治疗的疾病被认为比可以用口服剂型进行 治疗的那些病症更严重。 但是， 使用口服制剂的主要优点是其适于自我施用， 而胃肠道外制 剂在多数情况下必须由医师或辅助医务人

13、员来施用。 0015 阿利吉仑半富马酸盐很难配制。 通常， 在包含阿利吉仑半富马酸盐的盖仑制剂中， 一般需要高量的具有使片剂配制困难的性质的药物物质 (DS)。 0016 药物物质的量可以变化很大， 其对片剂的可加工性如粒度分布、 堆密度、 流动性、 润湿行为、 表面积和粘附倾向产生影响。迄今为止已知的阿利吉仑半富马酸盐基本上是无 定形的。而且， 阿利吉仑具有高度吸湿性。这些障碍的联合使标准片剂制备过程极其困难。 0017 低结晶性、 吸湿性和相对低的稳定性 ( 特别是在水分的存在下 ) 使制备过程更复 杂， 特别是在分离终产物时。 具体而言， 由于阿利吉仑半富马酸盐具有以上提到的较不希望 的

14、性质， 所以诸如过滤和干燥的过程可以非常长。 阿利吉仑半富马酸盐还对制粒过程敏感。 0018 因此， 虽然阿利吉仑已经做出了非常重要的贡献， 但是所报道的不希望的性质已 经成为节约过程成本的障碍。 0019 因此， 需要有更稳定的阿利吉仑形式， 这些形式在化学制备过程的最终阶段后的 干燥、 过滤或制粒过程中以及在制备药物制剂的步骤中甚至更容易处理。已经进行了很多 无效的尝试来通过形成盐去寻找改善的形式， 这些形式理想地尽可能是结晶并且在物理上 和化学上是稳定的。 0020 发明概述和详述 0021 现在已经出人意料地能够找到阿利吉仑半富马酸盐的新晶形， 其可在以下描述的 相当特定的条件下得到。

15、这些晶形显示出所需的改善性质。 0022 在这些结晶物质的优点中， 可提到的是， 由于这些物质能够形成晶形， 它们使得高 纯度的产物成为可能， 使物质的处理更容易， 使批料物质具有更好的稳定性并由此例如使 储存更容易和储存时间更长， 以及显示出其它优点， 例如方便干燥、 更好的流动特性、 由于 结晶性而具有更高的纯度、 更好的性质确定等。 0023 因此， 本发明涉及阿利吉仑半富马酸盐的新晶形、 它们的制备方法、 它们在药学领 说 明 书 CN 101594857 B 4 3/32 页 5 域中的用途和包含一种或多种这些晶形和 / 或在制备所述药物制剂过程中得到的不同形 式的阿利吉仑半富马酸盐

16、的药物制剂以及它们的制备方法和本文提到的任何有关或其它 实施方案。 0024 附图 ： 附图 ( 它们也是本发明特定实施方案的公开内容的一部分 ) 显示了下图 ( 除了在实施例 1 之前的表中的那些外， 括号中还显示了参数 ) ： 0025 图 1 ： 变体 A 的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使用带有 Cu K 放射源的 Scintag 仪器 测得 X- 射线粉末数据 ； 步长 0.020， 计数时间 2.400 秒， 范围 2.00-40.00( 度 )， 恒定扫描 速度 0.50 度 /min) 0026 图 2 ： 变体 B 的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使用带有 Cu K 放射源的

17、 Scintag 仪器 测得 X- 射线粉末数据 ； 步长 0.020， 计数时间 2.400 秒， 范围 2.00-40.00( 度 )， 恒定扫描 速度 0.50 度 /min) 0027 图 3 ： 无定形阿利吉仑半富马酸盐的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使用带有 CuK 放射源的 Scintag 仪器测得 X- 射线粉末数据 ； 步长 0.020， 计数时间 1.200 秒， 范围 2.00-40.00( 度 )， 恒定扫描速度 1.00 度 /min) 0028 图 4 ： 溶剂合物形式 SA的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使用带有 Cu K 放射源的 STOE Stadi P Co

18、mbi仪器测得X-射线粉末数据 ； 狭缝4mm/2mm Kapton箔之间， 透射 ； 单色 ： 弯曲 锗 (111)， 放射 1.54060 Cu， 发生器 ： 50kV， 30mA， 检测器 ： 线性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 325.0 秒 / 步， Imax 1884) 0029 图 5 ： 溶剂合物形式 SB的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使用带有 Cu K 放射源的 STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据 ； 狭缝4mm/2mm Kapton箔之间， 透射 ； 单色

19、 ： 弯曲 锗 (111)， 放射 1.54060 Cu， 发生器 ： 50kV， 30mA， 检测器 ： 线性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 260.0 秒 / 步， Imax 1728) 0030 图 6 ： 类型 III( 于 25在二噁烷中平衡的晶形 A) 的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使 用带有 Cu K 放射源的 STOE Stadi P Combi 仪器测得 X- 射线粉末数据 ； 狭缝 4mm/2mm Kapton 箔之间， 透射 ； 单色 ： 弯曲锗 (111)， 放射 1.5406

20、0Cu， 发生器 ： 50kV， 30mA， 检测器 ： 线 性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 390.00 秒 / 步， Imax 3259 ； 样品位置 90.000， 45.000) 0031 图 7 ： 类型 IV( 于 25在乙腈氛围下保持的无定形 ) 的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使 用带有 Cu K 放射源的 STOE Stadi P Combi 仪器测得 X- 射线粉末数据 ； 狭缝 4mm/coll 2mm 约 15mg 醋酸酯箔之间， 透射 ； 单色 ： 弯曲锗 (111)， 放射

21、 1.54060 Cu， 发生器 ： 50kV， 30mA， 检测器 ： 线性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 260.0 秒 / 步， Imax 808) 0032 图 8 ： 类型 VI( 于 25在乙醇 ALI( 工业级乙醇 ) 氛围下保持的晶形 A) 的 X- 射 线粉末衍射模式 ( 使用带有 Cu K 放射源的 STOE Stadi P Combi 仪器测得 X- 射线粉末 数据 ； 狭缝 4mm/coll 2mm 约 15mg 醋酸酯箔之间， 透射 ； 单色 ： 弯曲锗 (111)， 放射 1

22、.54060 Cu， 发生器 ： 50kV， 30mA， 检测器 ： 线性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 260.0 秒 / 步， Imax 1327) 0033 图 9 ： 类型 I( 于 25在乙酸乙酯氛围下保持的无定形 ) 的 X- 射线粉末衍射模式 (使用带有Cu K放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据 ； 狭缝4mm/coll 说 明 书 CN 101594857 B 5 4/32 页 6 2mm 约 15mg 醋酸酯箔之间， 透射 ； 单色 ： 弯曲锗 (11

23、1)， 放射 1.54060 Cu， 发生器 ： 50kV， 30mA， 检测器 ： 线性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 260.0 秒 / 步， Imax 1381) 0034 图 10 ： 类型 II( 于 25在叔丁基甲基醚中平衡的晶形 A) 的 X- 射线粉末衍射模式 ( 使用带有 Cu K 放射源的 STOE Stadi P Combi 仪器测得 X- 射线粉末数据 ； coll 2mm 狭 缝， 样品位置 10.000， 45.000， 透射 ； 单色 ： 弯曲锗 (111)， 放射 1.5

24、4060 Cu， 发生器 ： 50kV， 30mA， 检测器 ： 线性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 390.0 秒 / 步， Imax 4043) 0035 图 11 ： 类型 V( 于 25在正丁醇氛围下保持的无定形 ) 的 X- 射线粉末衍射模式 (使用带有Cu K放射源的STOE Stadi P Combi仪器测得X-射线粉末数据 ； 狭缝4mm/coll 2mm 约 15mg 醋酸酯箔之间， 透射 ； 单色 ： 弯曲锗 (111)， 放射 1.54060 Cu， 发生器 ： 50kV， 30m

25、A， 检测器 ： 线性 PSD/ 移动 / 固定 ； 范围 1 ： 2( 开始， 结束， 步长 ) 2.000， 39.980， 0.020 ； 260.0 秒 / 步， Imax 2433) 0036 图 12 ： 阿利吉仑半富马酸盐的不同晶形和无定形的转化图 (vap 蒸气 ； toluol 甲苯 ； DMAc 二甲基乙酰胺 (dimethylacetate) ； TBME 叔丁基甲基醚 ； Hept 庚烷 )。 0037 除非另有说明， 上下文中所用的通用术语在本公开内容内优选具有以下含义 ( 其 中优选的实施方案可以通过用本文给出的更具体或更优选的定义代替一个或多个直至所 有通用表述或

26、符号来定义 ) ： 0038 当复数形式用于化合物、 盐、 晶形、 药物组合物、 疾病等时， 这意欲还表示单个化合 物、 盐、 晶形、 药物组合物等。 0039 术语 “晶形” ( 或者还有变体， 或者当存在溶剂时还有溶剂合物或溶剂合物形式 ) 指这样的阿利吉仑半富马酸盐 ( 药物物质 DS) 形式 ： 其包含优选至少 20、 更优选至少 30、 还更优选至少 40、 尤其是 50 ( 分别按重量计算， 相对于存在的阿利吉仑半富马 酸盐总量 ( 100 ) 而言 ) 或更多的 DS 的特定晶形 ( 尤其是除了其它形式和 / 或优选 无定形物质之外 )。在特定的晶形中， 尤其优选如下更详细描述的

27、变体 B 和特别是变体 A。 此外， 该表述还涉及溶剂合物形式， 尤其是形式 SA( 本文还称为形式 E) 和 SB以及 SC( 包含 异丙醇 ) 和 SD( 包含乙醇 )、 类型 I( 包含乙酸乙酯 )、 类型 II( 包含叔丁基甲基醚 )、 类型 III( 包含二噁烷或四氢呋喃 )( 对应于类型 D)、 类型 IV( 包含乙腈 )、 类型 V( 包含戊醇、 正 丁醇、 2- 丙醇、 1- 己醇或乙醇 ) 和类型 VI( 包含乙醇或甲醇 )， 尤其是刚给出的百分数的上 述物质。注意， 尤其是对于它们的 X- 射线衍射模式而言， 类型 I、 II 和 V 与变体 A 相关， 类 型 III、

28、IV 和 VI 与变体 B 相关。 0040 术语溶剂合物包括水合物 ； 优选具体提到的溶剂合物。 0041 本发明的优选的不同晶形的关系概况以图 12 给出的转化图表示。 0042 用于制备的批料物质尤其包含本发明的晶形， 但是包含结晶形式的药物物质、 尤 其是以上下文中作为优选项给出的与药物物质的其它(尤其是无形性)形式相关的结晶形 式的百分数包含结晶形式的药物物质的药物制剂也是本发明的优选的实施方案。 0043 在制备过程中， 至少部分晶形可以损失， 尤其是在如下描述的湿法制粒过程中 ( 导致例如一部分阿利吉仑半富马酸盐作为无定形物质和 / 或溶剂合物存在 )。然而， 批料 物质具有更容

29、易的处理、 更好的贮存稳定性等， 这在也发生这类结晶损失的药物制剂制备 说 明 书 CN 101594857 B 6 5/32 页 7 中提供了优点。因此， 由药物物质的这类形式来制备药物制剂也是本发明的优选的实施方 案。 0044 当对于本发明的以下优选的晶形而言提到 X- 射线数据时， 它们优选在相应图例 中描述的条件下得到。 0045 本发明尤其涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选至少30、 还更优 选至少40、 非常优选至少50、 最优选至少60(分别按重量计算)(例如在各情况下最 多90、 更优选最多95)， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为变体A的晶 形的阿

30、利吉仑半富马酸盐晶形， 其中变体 A 具有以度数 20.3 度的峰给出的以下 X- 射 线衍射模式 ( 在对图 1 的说明中给出的条件下 ) ： 6.0、 7.3、 8.6、 9.2 和 9.9， 更优选位于度 数6.0、 7.3、 8.6、 9.2、 9.9、 15.0、 17.2和17.9， 还更优选6.0、 7.3、 8.6、 9.2、 9.9、 15.0、 17.2、 17.9、 19.2、 19.7、 20.1 ； 尤其是具有对应于图 1 所给出的图的 X- 射线衍射图。 0046 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 30、 还更优选至

31、少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 ( 分别按重量计算 )， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外 ) 称为变体 B 的晶形的 阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中变体 B 具有以度数 20.3 度的峰给出的以下 X- 射线衍 射模式 ( 在对图 2 的说明中给出的条件下 ) ： 3.8、 6.5、 7.7、 8.0， 更优选位于度数 3.8、 6.5、 7.7、 8.0、 15.6 和 17.4， 还更优选 3.8、 6.5、 7.7、 8.0、 13.8、 14.5、 15.6、 17.4 ； 尤其是具有对 应于图 2 所给出的图的 X- 射线衍射图。 00

32、47 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 30、 还更优选至少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 (分别按重量计算)， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为溶剂合物形式SA的 结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中溶剂合物形式SA具有以度数20.3 度的峰给出的以下 X- 射线衍射模式 ： 峰 ( 2) ： 4.5、 5.9、 7.1、 14.8、 16.8、 18.0、 19.1 和 20.7， 更优选 4.5、 5.9、 7.1、 8.6、 9.1、 11.0、 11.2、 13.2、 14

33、.2、 14.8、 15.2、 16.0、 16.4、 16.8、 18.0、 19.1、 19.7、 20.7、 21.4、 22.4、 22.6 ； 尤其是具有对应于图4所给出的图的X-射线衍射 图。 0048 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 30、 还更优选至少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 (分别按重量计算)， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外)称为溶剂合物形式SB的 结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中溶剂合物形式SB具有以度数20.3 度的峰给出的以下X-射线衍射模式(在对图

34、5的说明中给出的条件下) ： 峰(2) ： 6.7、 7.2、 8.0、 12.2、 15.6、 16.9、 17.3 和 18.3， 更 优 选 3.7、 6.1、 6.4、 6.7、 7.2、 8.0、 10.0、 11.1、 12.2、 15.6、 16.9、 17.3、 18.3、 18.7、 19.5 ； 尤其是具有对应于图5所给出的图的X-射线衍射 图。 0049 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于 ( 包含至少 10、 优选至少 20、 更优 选至少 30、 还更优选至少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 ( 分别按重量计算 )， 除了主要的无

35、定形物质和可能的其它晶形外 ) 称为类型 III 的 结晶溶剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中类型III具有以度数20.3度的峰 给出的以下 X- 射线衍射模式 ( 在对图 6 的说明中给出的条件下 ) ： 峰 ( 2) ： 5.4、 7.4、 说 明 书 CN 101594857 B 7 6/32 页 8 8.7、 9.1、 10.3、 15.4、 16.0 和 18.2， 更优选 5.4、 7.4、 8.7、 9.1、 10.3、 11.3、 11.7、 12.3、 14.2、 15.1、 15.4、 16.0、 16.6、 17.8、 18.2、 19.4、 19.9、 20.2

36、 ； 尤其是具有对应于图 6 所给出的图的 X- 射线衍射图。 0050 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 30、 还更优选至少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 ( 分别按重量计算 )， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外 ) 称为类型 IV 的结晶溶 剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中类型 IV 具有以度数 20.3 度的峰给出的 以下X-射线衍射模式(在对图7的说明中给出的条件下) ： 峰(2) ： 4.5、 5.9、 7.2、 8.6、 9.2、 10.0、 11.1、 15.0 和 16.

37、0， 更优选 4.5、 5.9、 7.2、 8.6、 9.2、 10.0、 11.1、 11.6、 15.0、 16.0、 17.4、 17.9、 19.2、 21.7 ； 尤其是具有对应于图 7 所给出的图的 X- 射线衍射图。 0051 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 30、 还更优选至少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 ( 分别按重量计算 )， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外 ) 称为类型 VI 的结晶溶 剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中类型 VI 具有以度数 20.3 度的峰给出的

38、 以下 X- 射线衍射模式 ( 在对图 8 的说明中给出的条件下 ) ： 峰 ( 2) ： 峰 ( 2) ： 4.6、 5.9、 7.1、 9.2、 11.2、 14.8、 16.4、 16.9 和 19.2， 更 优 选 4.6、 5.9、 7.1、 8.4、 9.2、 11.2、 11.6、 12.1、 12.8、 14.8、 16.4、 16.9、 18.5、 19.2、 19.8、 20.8、 21.4、 21.8、 23.3 ； 尤其是具有对应于 图 8 所给出的图的 X- 射线衍射图。 0052 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 3

39、0、 还更优选至少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 ( 分别按重量计算 )， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外 ) 称为类型 I 的结晶溶剂 合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中类型 I( 在对图 9 的说明中给出的条件下 ) 具有 以度数 20.3 度的峰给出的以下 X- 射线衍射模式 ： 峰 ( 2) ： 6.5、 8.0、 14.6、 15.5 ； 尤其是具有对应于图 9 所给出的图的 X- 射线衍射图。 0053 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 30、 还更优选至少 40、 非常优选至少

40、50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 ( 分别按重量计算 )， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外 ) 称为类型 II 的结晶溶 剂合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中类型II具有以度数2-0.3度的峰给出的 以下X-射线衍射模式(在对图10的说明中给出的条件下) ： 峰(2) ： 4.4、 6.7、 15.4和 16.6， 更优选 4.4、 6.7、 9.4、 11.6、 15.4、 16.6、 19.7 ； 尤其是具有对应于图 10 所给出的图的 X- 射线衍射图。 0054 在另一项实施方案中， 本发明涉及基于(包含至少10、 优选至少20、 更优选 至少 30、 还更优

41、选至少 40、 非常优选至少 50、 高度优选至少 80且最优选至少 90 ( 分别按重量计算 )， 除了主要的无定形物质和可能的其它晶形外 ) 称为类型 V 的结晶溶剂 合物形式的阿利吉仑半富马酸盐晶形， 其中类型V具有以度数20.3度的峰给出的以下 X- 射线衍射模式 ( 在对图 11 的说明中给出的条件下 ) ： 峰 ( 2) ： 3.7、 6.5、 8.0、 14.6、 15.5、 17.2、 18.8 和 20.1， 更优选 3.7、 6.3、 6.5、 7.2、 8.0、 9.6、 10.1、 12.4、 14.6、 15.1、 15.5、 17.2、 17.7、 18.8、 19

42、.3、 19.6、 20.1、 22.1、 23.1 ； 尤其是具有对应于图11所给出的图的X-射 线衍射图。 说 明 书 CN 101594857 B 8 7/32 页 9 0055 “对应于.的X-射线模式” 尤其涉及显示出相同峰的X-射线模式， 尤其是在对各 实例所描述的相同条件下、 例如在附图说明和实施例中的相同条件下的大致相同的 X- 射 线图。 0056 对于得到 X- 射线数据 ( 还有附图中 ) 的条件， 除了附图中给出的数据外， 还可参 见实施例 1 之前的 “所用方法和条件的表格 ( 若无另外提到的话 )” 。 0057 X-射线衍射模式测定仪器可测定就x-射线源角度而言的

43、衍射x-射线强度(每秒 计数， cps)。 只有结晶样品才会以良好确定的角度进行衍射， 因此根据晶形的性质可观察到 尖峰。每种形式将产生独特的衍射模式。峰强度取决于颗粒大小和形状， 因此它是批料的 性质而不是晶形的性质。衍射峰 ( 模式 ) 定义了分子内各原子的位置并定义了给定晶系的 晶体对称性和空间群。 0058 应当注意， 根据所用的具体衍射计、 分析者和样品制备技术， 预计实测的 2 角或 d- 间距值有微小改变。预计相对峰强度有更大的改变。 0059 化合物的确切晶形的鉴别应该主要根据实测的 2 角， 而相对峰强度的重要性较 低。 0060 由于在 2 角和 d- 间距的归属中可能有一

44、些误差界限， 因此比较 X- 射线粉末衍 射模式以鉴别特定晶形的优选方法是将未知形式的 X- 射线粉末衍射模式覆盖在已知形式 的 X- 射线粉末衍射模式上。所给的任意 2 角可以优选在 0.3、 更优选 0.1的间 隔内不同于本文所给的任意 2 角值。 0061 上下文提到的任意晶形均是有利的， 尤其是变体 B 和最尤其是变体 A， 对于本发明 的任意实施方案而言非常优选这二者， 即使无定形物质仍可以存在于其中， 因为它们允许 更方便地纯化如更容易地过滤、 由于至少部分结晶而更好地从由药物物质的化学制备引起 的污染物中分离出(从而产生更纯的终物质)、 更好地处理批料物质(例如更容易倒出干物 质

45、、 更容易给药、 更稳定、 更容易干燥等 )。 0062 高度优选变体 B， 因为它可以以非常纯的形式得到 ( 仅存在低量的无定形物质， 例 如 10或更少、 更优选 5或更少， 其中是重量百分比并且是相对于在晶形制备中存在 的阿利吉仑半富马酸盐总量而言的 )。 0063 甚至更优选变体 A， 虽然它就伴随的无定形物质而言是较不纯的， 但是它不会象变 体 B 那样形成针状结晶束， 因此较低纯度所产生的可能的缺点可以更多地被对结晶药物物 质以及包含其的药物制剂的生产目的而言更方便的形状的结晶的存在所补偿。 0064 除了 X- 射线衍射模式外， 晶形可以另外通过实施例中所给出的相应性质中的一 种

46、或多种来表征， 这些性质尤其是它们的制备方式 ( 结晶方法 )、 来自差示扫描热量法的结 果、 ( 尤其是熔融温度范围和 / 或熔融焓 )、 在氮气流下储存时 XRPD 模式没有变化、 在不同 相对湿度下的 X- 射线衍射性质、 动态蒸气吸附重量变化、 溶解热、 在溶剂中的平衡行为和 / 或本文提到的其它性质。 0065 尤其优选这些性质中一种或多种的组合， 尤其是熔点(例如， 在10K/min的加热速 率下， SPP100 半富马酸盐的变体 A 在约 95-104、 尤其是 96-98的范围内熔化， 变体 B 在 95-105、 尤其是99-102的范围内熔化)和X-射线衍射模式。 还更优选

47、实施例中描述的 制备方法和来自表格、 更优选来自附图中描绘的 X- 射线图的 X- 射线衍射模式的组合。 0066 对于异丙醇溶剂合物 SC和乙醇溶剂合物 SD， 均可得到单晶。 说 明 书 CN 101594857 B 9 8/32 页 10 0067 此处， 实施例 5 中描述的晶体参数也可表征该溶剂合物形式 SD的另外优选的形 式。 0068 本发明还涉及制备如本文描述的晶形的方法以及通过该方法可得到的 ( 优选通 过该方法得到的 ) 晶形。 0069 变体 A 和 B 可以由阿利吉仑半富马酸盐在乙醇中的溶液、 使用乙腈作为反溶剂来 制备。 与乙醇含量相比较高相对含量的乙腈有利于产生变体

48、A， 较低相对含量有利于产生变 体 B。此外， 结晶温度也是重要的 ： 在结晶过程中使用较高的温度有利于产生变体 A。 0070 例如， 变体 A 可以如下获得 ： 从乙腈乙醇的重量比 (w/w) 为 80 20 至 99 1、 更优选 85 15 至 90 10( 如 87 13) 的溶液， 在 15 至 40的适当温度下， 例如 ( 优选 在例如于 37加入变体 A 的晶种后 ) 由 37冷却到 17， 再次温热到 37， 重复冷却和温 热， 然后冷却到 22； 蒸馏出溶剂 ； 加入乙腈， 例如以约 8 23 的阿利吉仑半富马酸盐 ( 开 始使用的量 ) 与乙腈的重量比加入乙腈， 保持在约 20， 冷却到约 0 至 5如 3， 过滤， 洗 涤 ( 优选用母液 ) ； 然后温和干燥。 0071 更通常而言， 变体 A 可以通过将溶剂合物形式 SA温和干燥而得到。 0072 变体B可以例如如下获得 ： 从乙腈乙醇的重量比(w/w)为8020至7525(如 80 20) 的溶液， 在 15 至 40范围的适当温度下， 例如从