一种脂溶性吲哚美辛沙丁胺醇栓剂的基质配方和制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103432119 A (43)申请公布日 2013.12.11 CN 103432119 A *CN103432119A* (21)申请号 201310328569.6 (22)申请日 2013.07.27 A61K 31/405(2006.01) A61K 9/02(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61K 31/137(2006.01) (71)申请人 丽珠医药集团股份有限公司

2、地址 519020 广东省珠海市拱北桂花北路 132 号 (72)发明人 郭国领 徐晓 周俊 刘俊坤 林浩杰 罗锦梅 郑现强 严健康 霍婷婷 江晓漫 (54) 发明名称 一种脂溶性吲哚美辛沙丁胺醇栓剂的基质配 方和制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种脂溶性吲哚美辛沙丁胺醇栓 剂的基质配方和制备方法， 所述栓剂包含吲哚美 辛、 硫酸沙丁胺醇、 聚氧乙烯硬脂酸酯。本发明提 供的栓剂克服了发生脆裂、 分层、 不均一等问题， 生产顺畅、 质量稳定。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书10页

3、 (10)申请公布号 CN 103432119 A CN 103432119 A *CN103432119A* 1/1 页 2 1. 一种栓剂， 其特征在于包含吲哚美辛、 硫酸沙丁胺醇、 聚氧乙烯硬脂酸酯。 2.根据权利要求1所述的栓剂， 其特征在于组分中的聚氧乙烯硬脂酸脂为聚合度30 45 的聚氧乙烯脂肪酸脂。 3. 根据权利要求 2 所述的栓剂， 其特征在于所述的聚氧乙烯脂肪酸酯的用量与吲哚美 辛的重量比为 6 10 1。 4. 根据权利要求 3 所述的栓剂， 其特征在于所述的聚氧乙烯脂肪酸酯的用量与吲哚美 辛的重量比为 6 8 1。 5. 根据权利要求 4 所述的栓剂， 其特征在于组分还

4、包含丙二醇硬脂酸酯。 6. 根据权利要求 5 所述的栓剂， 其特征在于组分中所包含的丙二醇硬脂酸脂与硫酸沙 丁胺醇的质量比为 35 60 1。 7. 根据权利要求 6 所述的栓剂， 其特征在于组分中所包含的丙二醇硬脂酸脂与硫酸沙 丁胺醇的质量比为 42.5 50 1。 8. 根据权利要求 1 所述的栓剂， 其特征在于包含以下组分 ： 。 9. 根据权利要求 8 所述的栓剂， 其特征在于包含以下组分 ： 10. 如权利要求 7 所述的栓剂， 其制备方法包括如下步骤 ： a. 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加入处 方量沙丁胺醇粉末， 真空乳化均匀， 备用。 b

5、. 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40) 酯， 加入处方量的分散稳定剂 Apifil 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 60 65。备用。 c. 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85熔融， 自然降温至 70 75。加入步骤 2 吲哚美辛液， 降温至 60 65备用。 将步骤 a 的一半与步骤 b 所得物混合混匀， 搅拌下降温至 42 50， 出料， 灌装。 权 利 要 求 书 CN 103432119 A 2 1/10 页 3 一种脂溶性吲哚美辛沙丁胺醇栓剂的基质配方和制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制备领域， 具

6、体涉及一种脂溶性基质制备的吲哚美辛沙丁胺醇栓 剂。 背景技术 0002 吲哚美辛、 沙丁胺醇联合用药对原发性痛经和继发性痛经均有显著疗效 ； 对人流、 手术后、 泌尿系结石等引起的疼痛亦有突出疗效。现有市场销售的吲哚美辛沙丁胺醇栓为 采用聚乙二醇 PEG400 PEG6000 混合物为基质生产， 但 PEG400 PEG6000 基质有较强的 脱水作用和粘膜刺激性， 副作用发生率较高， 给患者带来不良反应。因而， 需要寻找新的基 质配方， 以解决聚乙二醇 PEG400 PEG6000 混合物基质带来的问题。然而， 由于吲哚美辛、 沙丁醇胺自身的性质特点， 简单地以常规的基质替换聚乙二醇PEG4

7、00PEG6000混合物基 质， 并不能解决问题， 给实验的摸索带来了重重的困难。 首先， 吲哚美辛、 沙丁醇胺均不溶于 常规的基质， 利用常规基质制备的栓体出现脆裂、 不易成型 ； 更急需解决的困难的是由于沙 丁胺醇为高效微量成分， 其分布的均匀性关系到产品的安全性， 采用乳化分散等方法又干 扰了含量测定和质量控制。 因此， 急需一种新的配方， 既能避免使用引起副作用的聚乙二醇 PEG400 PEG6000 混合物基质， 由能制备出吲哚美辛、 沙丁胺醇性能良好的栓剂， 栓剂产品 不脆裂、 不分层、 均一。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种脂溶性吲哚美辛沙丁胺醇栓剂的基质配方和制备方

8、法。 0004 本发明经过大量筛选试验优选出了脂溶性基质配方， 使得产品克服了发生脆裂、 分层、 不均一等问题， 生产顺畅和质量稳定。 基质配方中不含有聚乙二醇PEG400PEG6000 混合物。 0005 本发明的目的是通过以下技术方案实现的 ： 0006 一种吲哚美辛沙丁胺醇栓剂处方如下 ： 0007 物料名称用量百分比 吲哚美辛0.07g4.12 沙丁胺醇1.2g0.07 混合脂肪酸甘油酯680g 935g40 55 聚氧乙烯硬脂酸脂510g 680g30 40 聚乙二醇蜂蜡 (Apifil)85g 136g5 8 说 明 书 CN 103432119 A 3 2/10 页 4 丙二醇硬

9、脂酸酯34g 59.5g2 5 氢化蓖麻油34g 85g2 8 山嵛酸酯51g 85g2 8 0008 根据本发明提供的栓剂， 其中所述聚氧乙烯脂肪酸酯含环氧乙烷单元为 30 45 ； 所述聚氧乙烯脂肪酸酯的用量与吲哚美辛的重量比为 6 10 1， 优选为 6 8 1。 0009 所述丙二醇硬脂酸酯的用量与沙丁胺醇的重量比为 35 60 1， 优选为 42.5 50 1。当丙二醇硬脂酸酯用量小于 35 1 时， 将造成沙丁胺醇溶解分散性下降， 单位制 剂的沙丁胺醇含量均匀度极差， A+1.8S 趋于 15 以上。(A+1.8S， A 代表每单位制剂含量测定 值与标示含量的最大偏差， 一般不得高

10、于 10。) 0010 所述聚乙二醇蜂蜡的用量为吲哚美辛的用量的13倍， 进一步， 优选用量为吲哚 美辛量的 2 倍。 0011 所述混合脂肪酸甘油酯为辛烷酸、 12 烷酸脂肪酸甘油酯、 棕榈酸、 硬脂酸等脂肪酸 甘油酯中的一种或其中多种的混合物， 优选为辛烷酸、 12 烷酸脂肪酸甘油酯 ； 其混合物的 熔点为 35 38， 优选为 36 37 ； 辛烷酸、 12 烷酸脂肪酸甘油酯可使栓剂的可塑性和 韧性提高， 避免生产过程低温冷却造成脆裂。 0012 所述的氢化蓖麻油， 其用量为产品物料总重量的 2 5， 优选的用量为 2 3， 当用量小于 2时， 则产品易发生脆裂、 断尾， 当用量大于 1

11、0时， 则影响产品融变时限。融 变时限系用于检查栓剂、 阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、 软化或溶散情况， 如本专 业人员所公知， 融变时限超出标准限度， 则影响药物的交换和吸收。 0013 所述的山嵛酸酯， 其用量为产品物料总重量的 2 8， 优选的用量为 4 5， 当 用量小于 2时， 则产品 20温度测定硬度小于 2kg， 影响使用， 当用量大于 8时， 则影响 产品融变时限 ； 融变时限系用于检查栓剂、 阴道片等固体制剂在规定条件下的融化、 软化或 溶散情况， 如本专业人员所公知， 融变时限超出标准限度， 则影响药物的交换和吸收。 0014 另一方面， 本发明提供了制备所述吲哚美辛

12、沙丁胺醇栓剂的制备方法， 其包括如 下步骤 ： 0015 1) 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加 入处方量沙丁胺醇粉末， 真空乳化均匀， 65 69保温备用。 0016 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40) 酯， 加入处方量的分散稳定剂 聚乙二醇蜂蜡加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 65 69。备用。 0017 3) 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 65 69。加入步骤 1 沙丁胺醇分散液， 搅拌均匀， 保温至 63 67备 用。 0018 4) 将步骤 2

13、) 溶液逐步加入到步骤 3) 所得分散液中， 30 45 转 / 每钟低速搅拌， 混合混匀， 搅拌下降温至 42 50， 出料， 灌装。 0019 利用液相色谱法测定栓剂中沙丁胺醇含量均匀度 A+1.8S 小于 10， 优于中国药典 对微量制剂的常规要求。 说 明 书 CN 103432119 A 4 3/10 页 5 具体实施例 0020 下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述， 给出的实施例仅为了阐 明本发明， 而不是为了限制本发明的范围。 0021 实施例 1 0022 (1) 吲哚美辛沙丁胺醇栓剂制备 ： 0023 制备规格为 1.7g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲

14、哚美辛 70g， 基质总重量为 1630g。根据试验， 满足制剂融变时限、 硬度、 抗分层要求， 制定基质组合物如下 ： ( 基质的总 重量 1000 粒栓剂的重量 - 药粉重量， 即 1630g) 0024 0025 1) 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加 入处方量沙丁胺醇粉末， 3000 4000r/min 真空乳化 15 25 分钟至均匀， 保温 65 69 备用。 0026 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40) 酯， 加入处方量的分散稳定剂 聚乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 65 69。备用。 00

15、27 3) 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 65 69。加入步骤 1 沙丁胺醇分散液， 搅拌均匀， 保温至 63 67备 用。 0028 4) 将步骤 2) 溶液逐步加入到步骤 3) 所得分散液中， 30 45 转 / 每钟低速搅拌， 混合混匀， 搅拌下降温至 42 50， 出料， 灌装。 0029 (2) 吲哚美辛沙丁胺醇栓剂质量控制检测 ： 0030 液相色谱条件 ： 采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂， 以磷酸盐缓冲液 ( 取磷 酸二氢钠 0.98溶液， 用磷酸调节 pH 值至 3.1) 一甲醇 (85 15) 为流动相，

16、检测波长 为 276nm， 理论板数按硫酸沙丁胺醇峰计算应不低于 2000， 流速为 1.0mL/min， 进样量为 100l ； 0031 测定法 ： 取本品 1 粒， 置于 100ml 量瓶中， 加水约 50ml， 60水浴中加热使溶解， 冷 却至室温， 加水稀释至刻度， 摇匀， 置 10以下冷处 1hr 后， 放置至室温， 过滤， 精密量取续 滤液 100l 注入液相色谱仪， 测定。另取硫酸沙丁胺醇对照品适量， 精密称定， 用水溶解并 定量稀释成每 1ml 中约含 12g 的溶液， 同法测定。 说 明 书 CN 103432119 A 5 4/10 页 6 0032 取实施例1项下样品，

17、 同法测定10粒， 计算含量均匀度， 测得含量平均为标示量的 97.67， 见表 1， 证明辅料对检测无干扰， 制剂的均匀度 A+1.8S 5.2， 优于国家药典标准 小于 15 的要求。 0033 表 1 实施例 1 样品中沙丁胺醇含量均匀度检测数据 0034 0035 0036 结论 ： 经过对沙丁胺醇进行均匀度检测， 均匀度良好。 经本发明处方工艺制备的栓 剂， 主药分散均匀， 辅料不影响含量测定。 0037 实施例 2 0038 制备规格为 2.0g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲哚美辛 70g， 基质总重量为 1930g。基质组合物如下 ： ( 基质的总重量 1000 粒栓剂

18、的重量 - 药粉重量， 即 1930g) 0039 0040 1) 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加 入处方量沙丁胺醇粉末， 9000 12000r/min 真空乳化 5 10 分钟至均匀， 保温 65 69 备用。 0041 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40) 酯， 加入处方量的分散稳定剂 聚乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 65 69。备用。 0042 3) 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 65 69。加入步骤 1 沙丁胺醇分散液， 搅拌

19、均匀。保温至 63 67 备用。 0043 4) 将步骤 1) 分散液与步骤 3) 所得物混合混匀， 搅拌下降温至 42 50， 出料， 说 明 书 CN 103432119 A 6 5/10 页 7 2.0g 粒重灌装。 0044 实施例 3 0045 制备规格为 2.0g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲哚美辛 70g， 基质总重量为 1930g。基质组合物如下 ： ( 基质的总重量 1000 粒栓剂的重量 - 药粉重量， 即 1930g) 0046 0047 0048 1) 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加 入处方量沙丁胺醇粉末， 9000 1

20、2000r/min 真空乳化 5 10 分钟至均匀， 保温 65 69 备用。 0049 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40) 酯， 加入处方量的分散稳定剂 聚乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 65 69。备用。 0050 3) 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 65 69。加入步骤 1 沙丁胺醇分散液， 搅拌均匀。保温至 63 67 备用。 0051 4) 将步骤 2) 分散液与步骤 3) 所得物混合混匀， 搅拌下降温至 42 50， 出料， 2.0g 粒重灌装。43灌装， 设备运

21、行顺畅， 装量均匀性良好。 0052 实施例 4 0053 制备规格为 2.0g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲哚美辛 70g， 基质总重量为 1930g。基质组合物如下 ： ( 基质的总重量 1000 粒栓剂的重量 - 药粉重量， 即 1930g) 0054 说 明 书 CN 103432119 A 7 6/10 页 8 0055 1) 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加 入处方量沙丁胺醇粉末， 9000 12000r/min 真空乳化 5 10 分钟至均匀， 保温 60 80 备用。 0056 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40)

22、 酯， 加入处方量的分散稳定剂 聚乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 65 69。备用。 0057 3) 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 65 69。加入步骤 1 沙丁胺醇分散液， 搅拌均匀。保温至 63 67 备用。 0058 4) 将步骤 2) 分散液与步骤 3) 所得物混合混匀， 搅拌下降温至 42 50， 出料， 2.0g 粒重灌装。 0059 实施例 5 0060 制备规格为 2.0g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲哚美辛 70g， 基质总重量为 1930g。基质组合物如下 ： (

23、 基质的总重量 1000 粒栓剂的重量 - 药粉重量， 即 1930g) 0061 0062 1) 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加 入处方量沙丁胺醇粉末， 9000 12000r/min 真空乳化 5 10 分钟至均匀， 保温 65 69 备用。 说 明 书 CN 103432119 A 8 7/10 页 9 0063 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40) 酯， 加入处方量的分散稳定剂 聚乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 65 69。备用。 0064 3) 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、

24、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 65 69。加入步骤 1 沙丁胺醇分散液， 搅拌均匀。保温至 63 67 备用。 0065 4)将步骤2)溶液与步骤3)所得物混合混匀， 搅拌下降温至4250， 出料， 2.0g 粒重灌装。 0066 实施例 6 聚氧乙烯 (40) 硬脂酸酯的筛选 0067 制备规格为 2.0g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲哚美辛 70g， 基质总重量为 1930g。基质组合物如下 ： ( 基质的总重量 1000 粒栓剂的重量药粉重量， 即 1930g) 0068 处方 ： 粗筛选 1000 粒 (1.70g/ 粒 ) 0069 0070 0071 制

25、法 ： 0072 1. 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇硬脂酸酯熔融， 加 入处方量沙丁胺醇粉末， 3000 4000r/min 真空乳化 15 25 分钟至均匀， 保温 65 69 备用。 0073 2. 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (8) 酯， 加入处方量的分散稳定剂聚 乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 60 65。备用。 0074 3. 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 65 69。加入步骤 1 沙丁胺醇分散液， 搅拌均匀。保温至 63 67 备用。 0075 4

26、.将步骤2)溶液与步骤3)所得物混合混匀， 搅拌下降温至4250， 出料， 2.0g 粒重灌装。 0076 5. 按照实施例 2 的方法检测沙丁胺醇含量， 含量为标示量的 50 70， 不符合要 求。 0077 结论 ： 在本发明的制备方案中， 聚氧乙烯硬脂酸酯的聚合度是本发明基质方案的 关键点之一， 当选用聚氧乙烯 (8) 硬脂酸酯或 PE6-400MS、 PEG-400DS 作为增溶剂时， 沙丁 胺醇含量测定受到干扰， 检测到沙丁胺醇含量为加入量的5070， 即回收率约为50 说 明 书 CN 103432119 A 9 8/10 页 10 70， 无法对产品质量进行检查控制。 0078

27、实施例 7 丙二醇硬脂酸酯的制备和用量选择 0079 制备规格为 2.0g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲哚美辛 70g， 基质总重量为 1930g。基质组合物如下 ： ( 基质的总重量 1000 粒栓剂的重量 - 药粉重量， 即 1930g) 0080 处方 A ： 1000 粒 (1.70g/ 粒 )( 处方 8) 0081 0082 处方 B ： 1000 粒 (1.70g/ 粒 ) 0083 0084 0085 制法 ： 0086 1) 将处方量一半的混合脂肪酸甘油酯与沙丁胺醇增溶剂丙二醇辛葵酸酯或丙二 醇硬脂酸酯熔融， 加入处方量沙丁胺醇粉末， 30004000r/min真空

28、乳化1525分钟至均 匀， 保温 65 69备用。 0087 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (8) 酯， 加入处方量的分散稳定剂聚 乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 降温至 65 69。备用。 0088 3) 取剩余量的混合脂肪酸甘油酯熔融， 加入氢化蓖麻油、 山嵛酸酯， 加热至 85 熔融， 自然降温至 70 75。加入步骤 2 吲哚美辛液， 降温至 60 65备用。 0089 4)将步骤1)的分散液与步骤3)所得物混合混匀， 搅拌下降温至4250， 出料， 说 明 书 CN 103432119 A 10 9/10 页 11 灌装。 0090 5) 将处

29、方 A 样品按照实施例 2 的方法检测沙丁胺醇含量， 含量为标示量的 72 170， A+i.80S 达到 72， 不符合行业法规要求。 0091 表 2 沙丁胺醇含量均匀度检测数据 0092 0093 6) 将处方 B 试制样品放置于 20， 取出， 测定硬度， 丙二醇硬脂酸酯用量大于 5 后， 产品硬度为 ： 1.10kg， 1.55kg， 1.33kg ； 不符合标准要求。 0094 结论 ： 在本发明的制备方案中， 丙二醇硬脂酸酯的制备和用量选择是本发明基质 方案的关键点之一， 当选用丙二醇辛葵酸酯作为增溶剂时， 沙丁胺醇含量因下沉而不均匀 ； 当丙二醇硬脂酸酯用量超过 5时， 则栓剂

30、的硬度受影响， 20下硬度小于 1.5kg， 不利于 贮存和使用。 0095 实施例 8 制备工艺中温度的重要性 0096 制备规格为 1.7g/ 粒的栓剂， 制备 1000 粒加入吲哚美辛 70g， 基质总重量为 1630g。基质组合物如下 ： 生产过程不遵循本发明的工艺过程， 则影响产品含量均匀性。 0097 0098 制法 ： 0099 1) 将处方量全部的混合脂肪酸甘油酯、 氢化蓖麻油、 山嵛酸酯与沙丁胺醇增溶剂 说 明 书 CN 103432119 A 11 10/10 页 12 丙二醇硬脂酸酯85熔融， 加入处方量沙丁胺醇粉末， 30004000r/min真空乳化1525 分钟至均

31、匀， 保温备用。 0100 2) 将处方量的吲哚美辛增溶剂硬脂酸聚烃氧 (40) 酯， 加入处方量的分散稳定剂 聚乙二醇蜂蜡， 加热至 72熔融， 加入吲哚美辛， 溶解， 保温， 备用。 0101 3) 将步骤 1) 的化合物与步骤 2) 所得物混合物混匀， 在搅拌下降温至 42 50， 出料， 灌装。 0102 按照实施例 1 中的沙丁胺醇检测方法， 对本实施例 9 制备的样品检测沙丁胺醇含 量， 结果， 测定含量为标示含量的 88 98， A+1.8S 53， 不符合行业标准要求。 0103 表 3 沙丁胺醇含量均匀度检测数据 0104 0105 结论 ： 硬度调节剂山嵛酸酯 增塑剂氢化蓖麻油需要与部分混合脂肪酸甘油酯 85熔融后， 降温至 69以下再与沙丁胺醇分散液或聚氧乙烯 (40) 硬脂酸酯溶解的吲哚 美辛混合， 如果不按照此工艺方法， 降温过程山嵛酸酯将会包裹部分吲哚美辛并析出沉降， 影响吲哚美辛含量检测， 造成吲哚美辛含量的不均一。如果与沙丁胺醇乳化液混合温度高 于 69， 同样会影响沙丁胺醇的含量测定。 说 明 书 CN 103432119 A 12