包含化学消融剂、生物活性成分和疫苗佐剂的药物组合物及其用途.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710223796.0 (22)申请日 2017.04.07 (71)申请人 成都夸常科技有限公司 地址 610000 四川省成都市高新区高朋大 道5号成都留学人员创业园 (72)发明人 邹方霖 卢星 邹礼常 王建霞 王艺羲 (74)专利代理机构 北京永新同创知识产权代理 有限公司 11376 代理人 栾星明 程大军 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 36/258(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 3

2、1/5415(2006.01) A61K 31/49(2006.01) A61K 31/60(2006.01) A61K 31/715(2006.01) A61K 33/08(2006.01) (54)发明名称 包含化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂 的药物组合物及其用途 (57)摘要 本项发明涉及一种包含化学消融剂、 生物活 性成分和疫苗佐剂的药物组合物、 以及该组合物 在制备用于预防和治疗哺乳动物局部病变相关 疾病的药物中的用途。 权利要求书1页 说明书26页 附图7页 CN 108686215 A 2018.10.23 CN 108686215 A 1.一种用于预防和治疗哺乳动物局部病

3、变相关疾病的、 具有化学消融和免疫效应的药 物组合物， 其包含药学上可接受的化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂， 且其组成使得当 该药物组合物被施用在所述局部病变后能够提供峰浓度1(w/v)的化学消融剂， 峰浓度 0.25(w/v)的生物活性成分， 以及峰浓度0.10(w/v)的疫苗佐剂。 2.根据权利要求1的药物组合物， 其中所述化学消融剂的峰浓度为1.5-15(w/v)、 优 选2-10(w/v)或3-10(w/v)， 生物活性成分的峰浓度为0.3-15(w/v)、 优选0.5-10 (w/v)、 1-6(w/v)或1-4(w/v)， 疫苗佐剂的峰浓度为0.15-15w/v、 优选为0.

4、3-12w/ v、 0.5-6或1-4。 3.根据权利要求1的药物组合物， 其为液体剂型， 例如溶液剂、 混悬剂或乳剂； 其也可为 固体或半固体剂型， 例如植入剂、 药物释放支架、 栓剂、 霜剂、 乳膏剂或凝胶剂。 4.根据权利要求1-3之一的药物组合物， 其中所述化学消融剂为具有化学消融功能的 芳香化合物； 所述芳香化合物优选包括选自以下之一种或多种： 活体染料、 水杨酸类化合物 和奎宁类化合物。 5.根据权利要求1-3之一的药物组合物， 其中所述活体染料为亚甲蓝或其类似物， 且所 述活体染料在该药物组合物中的含量能够使所述药物组合物在施用后提供峰浓度为1.5- 15(w/v)、 优选为2-

5、10(w/v)、 更优选为2-6(w/v)或3-6(w/v)的活体染料。 6.根据权利要求1-3之一的药物组合物， 其中所述水杨酸类化合物为水杨酸、 乙酰水杨 酸或其类似物， 更优选为乙酰水杨酸或其类似物， 且所述水杨酸类化合物在该药物组合物 中的含量能够使所述药物组合物在施用后提供峰浓度为3-15(w/v)、 优选为4-12(w/ v)、 更优选为6-10(w/v)的水杨酸类化合物。 7.根据权利要求1-3之一的药物组合物， 其中所述奎宁类化合物为一盐酸奎宁、 二盐酸 奎宁或其类似物， 且所述奎宁类化合物在该药物组合物中的含量能够使所述药物组合物在 施用后提供峰浓度为3-15(w/v)、 优

6、选为4-10(w/v)、 更优选为4-8(w/v)的奎宁类化 合物。 8.根据权利要求1-7之一的药物组合物， 其中所述生物活性成分为选自具有以下之一 种或多种结构的活性生物提取物及其类似物： 苷、 多酚、 多糖、 萜类、 黄酮； 其中所述生物活 性成分优选包括以下生物提取物及其类似物的一种或多种： 褐藻多糖硫酸脂酯、 螺旋藻多 糖、 海藻硒多糖、 人参多糖、 党参多糖、 黄茋多糖、 香菇多糖、 香菇硒多糖、 茯苓多糖、 猪苓多 糖、 灵芝多糖、 云芝多糖、 人参皂苷、 三七总皂苷、 虎杖皂苷、 海参总皂苷、 茶多酚、 葛根黄酮、 蜂胶黄酮。 9.根据权利要求1-8之一的药物组合物， 其中所述

7、疫苗佐剂选自分子量大于5000的大 分子佐剂、 尺寸大于1nm的微粒佐剂及它们的组合。 10.根据权利要求9的药物组合物， 其中所述微粒佐剂包括佐剂微粒和佐剂化微粒载 体， 且所述微粒佐剂在该药物组合物中的含量能够使所述药物组合物在施用后提供峰浓度 为0.3-12(w/v)、 优选为0.3-6(w/v)或1-4(w/v)的微粒佐剂； 所述微粒佐剂优选包括 以下之一种或多种： 氢氧化铝微粒、 磷酸钙微粒、 磷酸铝微粒、 硫酸铝微粒、 MF59、 AS02、 MPL、 QS21、 W805EC、 ISA-51、 ISA-720。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108686215 A 2

8、 包含化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂的药物组合物及 其用途 技术领域 0001 本项发明涉及一种包含化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂的药物组合物、 该 组合物在制备用于预防和治疗哺乳动物局部病变相关疾病的药物中的用途、 以及用其预防 和治疗哺乳动物之局部病变相关疾病的方法。 背景技术 0002 针对哺乳动物局部病变相关疾病、 尤其是顽固性疾病， 例如恶性肿瘤、 顽固性炎 症、 顽固性微生物感染、 顽固性皮肤病等的治疗， 仍旧主要依赖于诸如外科手术、 化学疗法 和放射疗法。 0003 经典化学疗法通常是通过提供针对局部病变病原体的特异性有效化学药物来进 行。 经典化疗药物(例如细胞毒性

9、药物)主要是经血管输运至病变部位进攻病原体(例如病 变细胞)， 从而产生药学效应。 以肿瘤治疗为例， 经典抗肿瘤药物(例如5-氟尿嘧啶)可以通 过多种给药方式(通常是全身给药方式)攻击肿瘤细胞而产生药效。 然而， 对于局部病变相 关疾病、 尤其是顽固性疾病， 这种治疗的现有技术被认为疗效很有限、 全身性副作用很大。 0004 1955年出现了一种被称作化学消融的治疗方法。 研究者把无水乙醇注射到脑部病 变组织以治疗帕金森病， 并称其为 “化学刀(chemical knife)” 。 不同于经典化疗药， 化学消 融剂通常在全身给药时作用不大， 而在局部给药、 尤其是组织内给药时能够有效作用。 化

10、学 消融剂直接介入病变组织， 使该组织出现坏死， 其相关结构得到有效破坏， 从而获得抑制甚 至消灭病变的效果。 目前临床上常用的化学消融剂主要是蛋白凝固剂， 其典型代表为无水 乙醇。 此外， 还有局部破坏性更高的乙酸、 盐酸、 硫酸、 氧氧化钠等。 0005 临床治疗试验表明， 化学消融已成功地应用于需要消除局部病变组织的若干疾 病， 例如肿瘤、 囊肿、 结节、 异常静脉团(例如痔疮等)、 局部炎症、 微生物感染发肿、 梗阻等。 以肿瘤为例， 经皮瘤内注射无水乙醇(或乙酸)的化学消融法具有定位准、 创伤小、 痛苦轻、 疗效确切等优点， 已成功应用于原发性肝癌、 肾上腺肿瘤及转移性淋巴结等的治疗

11、。 0006 然而， 现有的化学消融疗法也存在很大的局限性。 首先， 上述化学消融剂在肿瘤组 织学特征(非均质性)下有效浓度能够达到的区间受限。 其次， 化学消融剂的组织破坏性没 有多少特异性， 使得难以避免的药物溢出可能损害正常组织、 或/和造成患者剧烈疼痛， 从 而使得实际能应用的消融剂量受限。 现有技术的这些缺陷， 使得化学消融疗法的疗效有限。 例如， 无水乙醇在针对直径大于5cm的肝肿瘤时， 显示出的疗效仍然非常之低。 发明内容 0007 根据本发明的一个方面， 其提供一种用于预防和治疗哺乳动物局部病变相关疾病 的、 具有化学消融和免疫效应的药物组合物， 其包含药学上可接受的化学消融剂

12、、 生物活性 成分和疫苗佐剂， 且其组成使得当该药物组合物被施用在所述局部病变后能够提供峰浓度 1(w/v)、 优选2(w/v)的化学消融剂， 峰浓度0.25(w/v)、 优选0.50(w/v)的生 说 明 书 1/26 页 3 CN 108686215 A 3 物活性成分， 以及峰浓度0.10(w/v)、 优选0.25(w/v)的疫苗佐剂。 0008 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的化学消融剂的峰 浓度为1.5-15(w/v)， 优选为2-10(w/v)， 更优选为3-10(w/v)。 0009 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的生物活性成分

13、的 峰浓度为0.3-15(w/v)， 优选为0.5-10(w/v)， 更优选为1-6(w/v)或1-4(w/v)。 0010 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的疫苗佐剂的峰浓 度为0.3-12(w/v)， 优选为0.3-6(w/v)， 更优选为1-4(w/v)。 0011 根据本发明的药物组合物可以为液体剂型， 例如溶液剂、 混悬剂或乳剂， 也可以是 固体或半固体剂型， 例如植入剂、 药物释放支架、 栓剂、 霜剂、 乳膏剂或凝胶剂。 0012 在根据本发明的药物组合物中， 所述化学消融剂为具有化学消融功能的芳香化合 物， 其优选包括选自以下之一种或多种： 活体染料、 水

14、杨酸类化合物和奎宁类化合物。 0013 在根据本发明的药物组合物中， 所述活体染料为亚甲蓝或其类似物， 且所述活体 染料在该药物组合物中的含量能够使所述药物组合物在施用后提供峰浓度为1(w/v)、 优选1.5-15(w/v)的活体染料。 0014 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的活体染料的峰浓 度为2-10(w/v)， 优选为2-6(w/v)， 更优选为3-6(w/v)。 0015 在根据本发明的药物组合物中， 所述水杨酸类化合物为水杨酸、 乙酰水杨酸或其 类似物， 更优选为乙酰水杨酸或其类似物， 且所述水杨酸类化合物在该药物组合物中的含 量能够使所述药物组合物在施用

15、后提供峰浓度为1(w/v)、 优选3-15(w/v)的水杨酸类 化合物。 0016 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的水杨酸类化合物 的峰浓度为4-12(w/v)， 优选为6-10(w/v)。 0017 在根据本发明的药物组合物中， 所述奎宁类化合物为一盐酸奎宁、 二盐酸奎宁或 其类似物， 且所述奎宁类化合物在该药物组合物中的含量能够使所述药物组合物在施用后 提供峰浓度为1(w/v)、 优选3-15(w/v)的奎宁类化合物。 0018 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的奎宁类化合物的 峰浓度为4-10(w/v)， 更优选为4-8(w/v)。 00

16、19 在根据本发明的药物组合物中， 所述生物活性成分为选自具有以下之一种或多种 结构的活性生物提取物及其类似物： 苷、 多酚、 多糖、 萜类、 黄酮。 所述生物活性成分可以为 具有以下性质的活性成分： 常温下在水中的均匀分散度大于5mg/ml、 优选为大于10mg/ml。 0020 在根据本发明的药物组合物中， 所述生物活性成分包括以下生物提取物及其类似 物的一种或多种： 褐藻多糖硫酸脂酯、 螺旋藻多糖、 海藻硒多糖、 人参多糖、 党参多糖、 黄茋 多糖、 香菇多糖、 香菇硒多糖、 茯苓多糖、 猪苓多糖、 灵芝多糖、 云芝多糖、 人参皂苷、 三七总 皂苷、 虎杖皂苷、 海参总皂苷、 茶多酚、

17、葛根黄酮、 蜂胶黄酮。 0021 在根据本发明的药物组合物中， 所述疫苗佐剂选自分子量大于5000的大分子佐 剂、 尺寸大于1nm的微粒佐剂及它们的组合。 0022 所述微粒佐剂包括佐剂微粒和佐剂化微粒载体， 且所述微粒佐剂在该药物组合物 中的含量能够使所述药物组合物在施用后提供峰浓度为0.3-12(w/v)、 优选为0.3-6 (w/v)或1-4(w/v)的微粒佐剂。 说 明 书 2/26 页 4 CN 108686215 A 4 0023 所述微粒佐剂包括以下之一种或多种： 氢氧化铝微粒、 磷酸钙微粒、 磷酸铝微粒、 硫酸铝微粒、 MF59、 AS02、 MPL、 QS21、 W805EC

18、、 ISA-51、 ISA-720。 0024 根据本发明的药物组合物还可以含一种或多种以下物质： 赋形剂、 止痛剂、 多价金 属化合物、 靶向剂、 缓释载体以及其它药物。 0025 根据本发明的另一个方面， 其提供根据本发明的药物组合物在制备用于预防和治 疗哺乳动物局部病变相关疾病的药物中的应用。 0026 根据本发明的再一个方面， 其提供一种预防和治疗哺乳动物局部病变相关疾病的 方法， 其包括向所述局部病变或其所在的组织内给药根据本发明的药物组合物。 0027 根据本发明的实施方案与现有化疗技术相比具有疗效更強、 全身副作用更小的优 点； 与现有化学消融技术相比具有疗效更強、 而原位免疫效

19、应又使复发几率更小的优点； 与 现有疫苗治疗技术相比具有化学消融效应使病变组织减小更快、 又具有原位免疫效应的优 点。 更进一步， 根据本发明的组合物制备方便、 成本便宜， 特别有助于使难以承受高额费用 的广大人群也享受到有效治疗。 0028 以下将参考附图对本发明进行更为详细的说明。 附图说明 0029 图1给出以荷癌细胞小鼠为模型的实验结果， 显示各研究组(X轴)在1-4周的肿瘤 相对体积(Y轴)。 0030 图2给出以荷癌细胞小鼠为模型的实验结果， 显示各研究组(X轴)于给药后第28天 的抑瘤率(Y轴)。 0031 图3给出以荷癌细胞小鼠为模型的实验结果， 其中图3-1和3-2分别显示各

20、研究组 (X轴)的Ro(Y轴)和R(Y轴)。 0032 图4给出以荷癌细胞小鼠为模型的实验结果， 其中图4-1和4-2分别显示未造模动 物组(a组)、 阴性对照组(b组)和E组(X轴)的胸腺指数(Y轴)和脾脏指数(Y轴)。 0033 图5给出以荷癌细胞小鼠为模型的实验结果， 其中图5-1和5-2分别显示含不同化 学消融剂的组合物(X轴)用药后1周的相对肿瘤体积和用药后4周的抑瘤率(Y轴)。 0034 图6给出以荷癌细胞小鼠为模型的实验结果， 其中图6-1和6-2分别显示不同给药 方式时各研究组(X轴)在用药后1周的相对肿瘤体积(Y轴)和用药后4周的抑瘤率(Y轴)。 0035 图7给出以荷癌细胞

21、小鼠为模型的实验结果， 其中图7-1和7-2分别显示当人参多 糖和氢氧化铝微粒浓度固定时变化亚甲蓝浓度(X轴)对于用药后1周的相对肿瘤体积(Y轴) 和用药后4周的抑瘤率(Y轴)的影响。 0036 图8给出以荷癌细胞小鼠为模型的实验结果， 其中图8-1和8-2分别显示当亚甲蓝 和氢氧化铝微粒浓度固定时变化人参多糖浓度(X轴)对于用药后1周的相对肿瘤体积(Y轴) 和用药后4周的抑瘤率(Y轴)的影响。 具体实施方式 0037 本发明的发明人通过大量的实验， 摸索并优化了多种实验条件， 制备了一种用于 预防和治疗哺乳动物中局部病变相关疾病、 尤其是顽固性疾病的药物组合物， 其包含药学 上可接受的化学消

22、融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂， 且所述疫苗佐剂、 生物活性成分和化学 说 明 书 3/26 页 5 CN 108686215 A 5 消融剂包含在同一个局部给药剂型中。 0038 根据本发明的一个方面， 其提供一种用于预防和治疗哺乳动物局部病变相关疾病 的、 具有化学消融和免疫效应的药物组合物， 其包含药学上可接受的化学消融剂、 生物活性 成分和疫苗佐剂， 且其组成使得当该药物组合物被施用在所述局部病变后能够提供峰浓度 1(w/v)的化学消融剂， 峰浓度0.25(w/v)的生物活性成分， 以及峰浓度0.10(w/v) 的疫苗佐剂。 0039 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物

23、所提供的化学消融剂的峰 浓度为1.5-15(w/v)， 优选为2-10(w/v)， 更优选为3-10(w/v)。 0040 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的生物活性成分的 峰浓度为0.3-15(w/v)， 优选为0.5-10(w/v)， 更优选为1-6(w/v)或1-4(w/v)。 0041 根据本发明的一个实施方案， 根据本发明的药物组合物所提供的疫苗佐剂的峰浓 度为0.3-12(w/v)， 优选为0.3-6(w/v)， 更优选为1-4(w/v)。 0042 根据本发明的一个实施方案， 所述疫苗佐剂、 生物活性成分和化学消融剂包含在 同一个局部给药剂型中。 0043

24、 在本发明的范围中， 术语 “组合物” 是指包括包含指定量的各指定组分的产品， 以 及直接或间接从指定量的各指定组分的组合产生的任何产品(例如化合物、 复合物)。 根据 本发明， 所述的 “组合物” 与 “药物组合物” 可以互换使用。 在本发明中， 除非另有说明， 液相 组分浓度以液相组分的体积/体积百分比浓度(v/v)表示。 0044 本发明的组合物， 在以下叙述中也被简写为组分1/组分2、 或组分1/组分2/组分3。 组合物中各组分的浓度， 也可以被冠在组分之前。 例如4亚甲蓝/2黄茋多糖/2氢氧化 铝是指亚甲蓝、 黄茋多糖和氢氧化铝微粒的一个组合物， 其中亚甲蓝的浓度为4(w/v)， 黄

25、 茋多糖的浓度为2(w/v)， 氢氧化铝微粒的浓度为2(w/v)。 其它多组分组合物的简写方 式以此类推。 0045 在本发明的范围中， 术语 “局部给药” 是指主要利用外源方式(例如注射、 植入、 灌 注、 喷出、 滴入、 插入或其他方式)将药物递送至接近或相邻局部病变、 与局部病变部位邻近 或直接相邻、 在局部病变周边或与局部病变接触、 或者局部病变内部的身体部位。 术语 “局 部给药剂型” 是指可局部给药的剂型。 0046 在本发明的范围中， 术语 “化学消融” 是指通过局部给药化学物质引起的局部组织 或局部病灶坏死、 从而使局部病变受到抑制、 消减甚至消失的现象。 术语 “化学消融剂”

26、 是指 局部给药时可以显示出化学消融功能的化学物质， 这类物质往往在全身给药相同剂量时显 示出低得多、 甚至基本上无效的活性。 术语 “化学消融免疫” 是指既显示出化学消融效应(通 常在较短时间例如1周可以观察到)、 也显示出免疫效应(通常在较长时间例如2-4周及以后 可以观察到)的一种药学效果。 0047 在本发明的范围中， 术语 “生物活性成分” 是指具有药学活性的生物提取物及其类 似物。 术语 “活性” 是指针对所述局部病变相关疾病局部给药时能够产生治疗作用的药理学 性质。 术语 “生物提取物” 是指以生物材料为原料、 通过分离过程及其它加工过程获取的特 定组分(例如基于特定结构的皂苷纯

27、化物、 多酚纯化物、 多糖纯化物、 萜类纯化物、 黄酮纯化 物、 生物碱纯化物)， 术语 “生物” 包括动物、 植物、 微生物等。 例如， 褐藻提取物包括褐藻素 (岩藻黄质)、 褐藻硫酸多糖、 褐藻多糖硫酸脂酯、 褐藻糖胶等。 它们被报道具有多种生物活 说 明 书 4/26 页 6 CN 108686215 A 6 性， 例如免疫调节、 抗病毒、 抗肿瘤、 抗凝血、 抗氧化等生物活性。 0048 在本发明的范围中， 术语 “类似物” 是指虽不相同、 但结构或/和性质上相似的天然 产物、 衍生物、 半合成物、 或合成物。 例如， 多糖衍生物保留了相应天然多糖的所需生物学活 性， 但是相对于天然多

28、糖又具有增强所需活性的某些生化修饰， 包括例如引入功能团(例如 硫酸化多糖)、 金属螯合等处理的多糖提取物。 0049 目前， 这些生物活性成分广泛应用于保健品的制备， 个别也被应用作辅助治疗剂。 尽管生物活性成分的构效关系尚不清楚， 然而其在本发明的组合物中却起着不可或缺的重 要药学作用。 0050 在本发明的范围中， 术语 “疫苗佐剂” (也简称佐剂)是指与目标抗原混合后能增强 机体针对目标抗原的免疫应答能力、 或改变免疫反应类型的物质。 根据这一定义， 疫苗佐剂 与通常意义上的免疫增强剂有所不同， 后者起作用往往不必与目标抗原混合。 0051 根据本发明的药物组合物的一个优选实施方案，

29、所述疫苗佐剂、 生物活性成分和 化学消融剂包含在组织内给药剂型中。 在本发明的范围中， 术语 “组织内给药” 是指主要利 用外源方式(例如注射、 植入、 灌注、 插入或其他方式)将药物递送至局部病变组织内、 或局 部病变所在组织内， 术语 “组织内给药剂型” 是指可组织内给药的剂型。 0052 本发明的药物组合物的一个优选实施方案， 所述局部给药剂型或组织内给药剂型 为固体剂型(例如固相植入剂)、 半固体剂型(例如半固相植入剂)或液体剂型(例如注射 剂)。 0053 在本发明的范围内， 术语 “峰浓度” 是指药物进入病变部位或其体外模型后活性组 分于整个存在期内在液相介质中的最高浓度。 因此，

30、 峰浓度亦可被视作药剂被递送至动物 目标部位后活性组分在某一时间的作用强度。 尽管具体的作用机理尚待进一步研究， 根据 本发明的实施例， 本发明的组合物中的活性组分在局部病变区(例如瘤体)内是通过外源性 或/和内源性液体介质进行输运且至少在一个瞬间其作用强度(峰浓度)必需大于一个临界 值， 这样才能够对病变形成实现本发明目的所需的攻击。 本发明据此提供了规定本发明的 组合物的组成的技术方案。 0054 以药剂的物理形态分类， 本发明的组合物的剂型包括液体剂型、 固体剂型、 半固体 剂型。 0055 在本发明的一个实施方案中， 本发明的组合物为液体剂型， 例如溶液剂型或悬浮 液剂型， 其可以通过

31、例如注射针管进入给药部位(例如瘤内)， 然后将组合物药物液体推入 给药靶区。 因而， 所述活性组分(化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂等)的峰浓度可以用 其位于针管出口处的浓度， 也就是此时其在所述组合物液体中的组成浓度(或给药浓度)来 表示。 0056 本发明的组合物为液体剂型时， 其中所述化学消融剂在所述组合物液体中的组成 浓度1(w/v)、 优选2(w/v)， 所述生物活性成分在所述组合物液体中的组成浓度 0.25(w/v)、 优选0.50(w/v)， 以及所述疫苗佐剂的组成浓度0.10(w/v)、 优选 0.25(w/v)。 0057 根据本发明的一个实施方案， 所述药物组合物为液体

32、剂型， 其中所述化学消融剂 的浓度可以为1.5-15(w/v)、 优选为2-10(w/v)或3-10(w/v)， 所述生物活性成分的浓 度可以为0.25-15(w/v)、 优选为0.5-10(w/v)、 更优选为1-6(w/v)或1-4(w/v)， 所 说 明 书 5/26 页 7 CN 108686215 A 7 述疫苗佐剂的浓度可以为0.15-15(w/v)、 优选为0.3-12(w/v)、 更优选为0.5-6或1- 4。 0058 在本发明的一些实施例中， 本发明的组合物为固体剂型或半固体剂型(例如植人 剂、 药物释放支架、 栓剂、 霜剂及凝胶剂)。 0059 本发明组合物的固体剂型可以

33、通过本领域内公知的知识制备。 例如， 将活性组分 干粉(化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂等)与适量固相赋形剂(例如成胶剂、 增粘剂、 增容剂等)混合均匀、 出料、 入模、 成型(例如90、 12小时热成型)、 出模、 降温， 可制备适合 于常规植入枪植入的固体剂型。 该组合物固体通过植入枪管进入给药部位(例如瘤内)后， 可向该部位体液中释放活性组分。 0060 本发明组合物的半固体剂型(例如原位凝胶剂型)可以通过本领域内公知的知识 制备。 例如， 在含化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂等的液体中加入适量成胶剂例如 泊洛沙姆(P407/P188)， 便可制得温敏型原位凝胶。 组合物液体通过

34、注射针管进入给药部 位(例如瘤内)后， 将药物液体推入给药部位并形成凝胶。 凝胶可向该部位体液中释放活性 组分。 0061 本发明的组合物为固体剂型或半固体剂型时， 其中的活性组分(化学消融剂、 生物 活性成分和疫苗佐剂等)的有放释放是通过其所接触的液体介质(例如体液)来进行的。 因 此， 活性组分的峰浓度可以用其峰溶出浓度来表示。 在本发明的范围内， 术语 “峰溶出浓度” 是指该剂型药剂置放于液相介质中时所述活性组分从该剂型药剂的最高溶出度； 术语 “溶 出度” 是指该剂型药剂置放于液相介质中时所述活性组分溶出形成的局部浓度， 计算公式 为： 0062 溶出度(Ws/Vs)100 0063

35、式中， Ws为所述活性组分从该剂型药剂溶出的重量， Vs为所述活性组分溶出Ws所 至的液体介质体积。 0064 本发明的组合物主要是通过液体介质接触体内的局部病变从而产生药效的。 要达 到本发明的目的， 本发明的组合物固体剂型或半固体剂型同样要求活性组分至少在一个瞬 间在局部病变区(例如瘤体)内的作用强度(峰浓度)大于一个临界值。 实际上， 从使用液体 剂型的实施例所获得的活性组分浓度条件， 也可以是其它剂型的活性组分浓度条件。 0065 此外， 在根据本发明的药物组合物为固体剂型或半固体剂型时， 所述化学消融剂、 生物活性成分和疫苗佐剂的含量应能够使得在施用该固体或半固体剂型的药物组合物时

36、上述三种活性成分的峰溶出浓度符合以下要求： 1(w/v)、 优选2(w/v)的化学消融 剂， 0.25(w/v)、 优选0.50(w/v)的生物活性成分， 以及0.10(w/v)、 优选0.3 (w/v)的疫苗佐剂。 0066 根据本发明的一个实施方案， 在根据本发明的药物组合物为固体剂型或半固体剂 型时， 根据本发明的药物组合物所提供的化学消融剂的峰溶出浓度为1.5-15(w/v)， 优选 为2-10(w/v)， 更优选为3-10(w/v)。 0067 根据本发明的一个实施方案， 在根据本发明的药物组合物为固体剂型或半固体剂 型时， 根据本发明的药物组合物所提供的生物活性成分的峰溶出浓度为0

37、.3-15(w/v)， 优 选为0.5-10(w/v)， 更优选为1-6(w/v)或1-4(w/v)。 0068 根据本发明的一个实施方案， 在根据本发明的药物组合物为固体剂型或半固体剂 说 明 书 6/26 页 8 CN 108686215 A 8 型时， 根据本发明的药物组合物所提供的疫苗佐剂的峰溶出浓度为0.3-12(w/v)， 优选为 0.3-6(w/v)， 更优选为1-4(w/v)。 0069 为实现上述要求， 例如， 在根据本发明的药物组合物为固体剂型或半固体剂型中， 所述化学消融剂的组成含量5(w/v)、 优选10(w/v)， 所述生物活性成分的组成含量 2(w/v)、 优选4(

38、w/v)， 和所述疫苗佐剂的组成含量1(w/v)、 优选2(w/v)， 它们和适量成胶剂一起可使得活性组分的溶出峰浓度满足本发明组合物的技术方案的要 求。 0070 根据本发明的药物组合物， 所述化学消融剂优选为选自具有化学消融功能的芳香 化合物。 在本发明的范围中， 术语 “芳香化合物” 是指化学结构上含有苯环或杂环的化合物。 0071 根据本发明的药物组合物， 所述芳香化合物包括以下组之一种或多种： 活体染料、 水杨酸类化合物、 奎宁类化合物。 0072 在本发明的范围中， 术语 “活体染料” 是指进入动物活体组织后能够使组织、 细胞、 亚细胞单元等结构上染但对动物整体又没有不可接受的危害

39、性的芳香化合物染料。 所述活 体染料可以是本领域技术人员已知的任意合适者， 例如可以包括以下之一种或多种染料及 其衍生物： 亚甲蓝(包括其水合物)、 专利蓝、 异硫蓝、 甲苯胺蓝、 台盼蓝、 碱性蓝、 伊红、 碱性 品红、 结晶紫、 龙胆紫、 中性红、 詹纳斯绿B、 番红、 花青染料等。 0073 在根据本发明的药物组合物中， 所述活体染料的含量能够使当该药物组合物被施 用在所述局部病变后能够提供峰浓度为1(w/v)、 优选2(w/v)的活体染料。 在一个实 施方案中， 所述活体染料的峰浓度为1.5-15(w/v)、 优选为2-10(w/v)、 更优选为2-6 (w/v)或3-6(w/v)。

40、0074 在一个实施方案中， 根据本发明的药物组合物为液体形式的局部给药剂型， 其中 所述活体染料的浓度为1(w/v)、 优选2(w/v)。 在一个实施方案中， 所述活体染料在 液体形式的局部给药剂型中的浓度为1.5-15(w/v)、 优选为2-10w/v(w/v)、 更优选为2- 6(w/v)或3-6(w/v)。 0075 在根据本发明的药物组合物中， 所述活体染料优选为选自碱性活体染料。 在本发 明的范围中， 术语 “碱性活体染料” 是指解离后带正电的活体染料。 所述碱性活体染料可以 是本领域技术人员已知的任意合适者， 例如可以是包括以下之一种或多种的有机染料及其 衍生物:亚甲蓝、 专利蓝

41、、 异硫蓝、 甲苯胺蓝、 台盼蓝、 碱性蓝、 没食子蓝等。 0076 根据本发明的药物组合物， 所述活体染料优选为选自亚甲蓝及其类似物。 亚甲蓝 类似物包括例如有化学消融功能的亚甲蓝衍生物， 包括例如以亚甲蓝为先导物设计或合成 的吩噻嗪类化合物(例如新亚甲蓝、 1,9-二甲基亚甲蓝、 1-甲基亚甲蓝等)。 0077 根据本发明的药物组合物， 所述芳香化合物包括水杨酸类化合物。 0078 在本发明的范围中， 术语 “水杨酸” 是指化学名为2-羟基苯甲酸的化合物， 术语 “水 杨酸类化合物” 是指水杨酸及其具有化学消融功能的衍生物。 水杨酸类化合物可以是本领 域技术人员已知的任意合适者， 例如可以

42、是以下之一种或多种： 水杨酸、 乙酰水杨酸 (Aspirin， 阿斯匹林)、 二氟苯水杨酸、 氨基水杨酸、 对氨基水杨酸、 N-苯基邻氨基苯甲酸、 水 杨酰苯胺、 邻乙氧基苯酰胺、 水杨酸苯酯、 水杨酸甲酯、 对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙 酯、 双水杨酸酯、 双香豆素， 优选为选自以下之一种或多种： 水杨酸、 乙酰水杨酸、 二氟苯水 杨酸、 氨基水杨酸、 水杨酰苯胺、 对羟基苯甲酸乙酯、 双水杨酸酯。 说 明 书 7/26 页 9 CN 108686215 A 9 0079 在根据本发明的药物组合物中， 所述水杨酸类化合物的含量能够使当该药物组合 物被施用在所述局部病变后能够提供峰浓度为

43、1(w/v)、 优选2(w/v)的水杨酸类化 合物。 在一个实施方案中， 所述水杨酸类化合物的峰浓度为3-15(w/v)、 优选为4-12(w/ v)、 更优选为6-10(w/v)的。 0080 在一个实施方案中， 根据本发明的药物组合物为液体形式的局部给药剂型， 其中 所述水杨酸类化合物的浓度为1(w/v)、 优选2(w/v)。 在一个实施方案中， 所述水杨 酸类化合物在液体形式的局部给药剂型中的浓度可以为3-15(w/v)、 优选为4-12(w/ v)、 更优选为6-10(w/v)。 0081 根据本发明的药物组合物， 所述水杨酸类化合物优选为选自水杨酸、 乙酰水杨酸 及其类似物， 更优选

44、为选自乙酰水杨酸及其类似物。 其中， 乙酰水杨酸类似物包括例如有化 学消融功能的乙酰水杨酸衍生物， 包括例如其单一衍生物(例如一氧化氮阿司匹林、 硫化氢 阿司匹林等)、 两种衍生物形成的衍生物(例如一氧化氮阿司匹林和硫化氢阿司匹林形成的 一氧化氮硫化氢(NOSH)阿司匹林)、 等等。 0082 根据本发明的药物组合物， 所述芳香化合物包括奎宁类化合物。 0083 在本发明的范围中， 术语 “奎宁类化合物” 包括奎宁、 其异构体和衍生物， 其衍生物 包括药物学上可接受的盐包括酸加成盐， 如无机酸加成盐和有机酸加成盐。 无机酸加成盐 的例子包括但不限于： 氢卤酸盐(如盐酸盐， 例如盐酸奎宁)、 氢

45、溴酸盐、 氢碘酸盐、 二盐酸盐 (例如二盐酸奎宁)、 二氢溴酸盐、 二氢碘酸盐)、 硫酸氢盐、 硫酸盐、 磷酸盐等。 有机酸加成盐 的例子包括但不限于： 碳酸氢盐或碳酸盐、 乙基碳酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 枸缘酸盐或单宁酸 盐。 0084 在根据本发明的药物组合物中， 所述奎宁类化合物的含量能够使当该药物组合物 被施用在所述局部病变后能够提供峰浓度为1(w/v)、 优选2(w/v)的奎宁类化合物。 在一个实施方案中， 所述奎宁类化合物的峰浓度为3-15w/v、 优选为4-10w/v、 更优选为 4-8。 0085 在一个实施方案中， 根据本发明的药物组合物为液体形式的局部给药剂型， 其中 所

46、述奎宁类化合物的浓度为1(w/v)、 优选2(w/v)。 在一个实施方案中， 所述水杨酸 类化合物在液体形式的局部给药剂型中的浓度可以为3-15(w/v)、 优选为4-10(w/v)、 更优选为4-8(w/v)。 0086 根据本发明的药物组合物， 所述奎宁类化合物优选为选自奎宁、 一盐酸奎宁和二 盐酸奎宁， 更优选为选自二盐酸奎宁及其类似物。 二盐酸奎宁类似物包括例如有化学消融 功能的二盐酸奎宁衍生物， 包括例如二盐酸奎宁的多聚体、 络合物等。 0087 根据本发明的药物组合物， 其包含药学上可接受的生物活性成分。 0088 根据本发明的药物组合物， 所述生物活性成分优选为选自具有以下之一种

47、或多种 结构的生物提取物及其类似物： 苷、 多酚、 多糖、 萜类、 黄酮。 0089 根据本发明的药物组合物， 所述生物活性成分优选为选自具有以下性质的活性成 分： 常温下在水中的均匀分散度大于5mg/ml、 优选为大于10mg/ml。 在本发明的范围中， 术语 “均匀分散” 是指以如下之一种或多种方式的分散： 溶解液、 悬浮液、 悬浊液。 0090 在根据本发明的药物组合物中， 所述生物活性成分可以是例如选自分子量大于 5000、 优选大于10000的高分子生物活性成分。 说 明 书 8/26 页 10 CN 108686215 A 10 0091 在根据本发明的药物组合物中， 所述生物活性

48、成分可以是例如具有以下之一种或 多种基团的生物活性成分： 磺酸基、 羧甲基化、 乙酰基， 优选为具有磺酸基的生物活性成分。 0092 根据本发明的药物组合物， 所述生物活性成分包括活性多糖。 在本发明的范围中， 术语 “多糖” 是指由10个以上的单糖通过糖苷键连接形成的聚合物。 0093 在根据本发明的药物组合物中， 所述活性多糖包括藻类来源的活性多糖及其类似 物(本发明中简称藻类活性多糖)。 所述藻类活性多糖可以是本领域技术人员已知的任意合 适者， 例如可以是包括以下之一种或多种及其类似物： 刺松藻多糖、 紫菜多糖、 海带多糖、 褐 藻多糖、 褐藻多糖硫酸脂酯、 石莼聚糖、 浒苔多糖、 礁膜多糖、 螺旋藻多糖、 紫球藻多糖、 小球 藻多糖、 红球藻多糖、 三角褐指藻、 等鞭金藻多糖等， 优选为选自以下一种或多种： 褐藻多糖 硫酸脂酯、 螺旋藻多糖、 海藻硒多糖。 0094 在根据本发明的药物组合物中， 所述活性多糖包括植物来源的活性多糖及其类似 物(本发明中简称植物活性多糖)。 所述植物活性多糖可以是本领域技术人员已知的任意合 适者， 优选为选自药用植物中提取的活性多糖及其类似物， 其中所述药用植物中提取的活 性多糖包括例如以下一种或多种： 人参多糖