一种改善睡眠的褪黑素制剂及其制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610508434.1 (22)申请日 2016.06.29 (71)申请人 广州联存医药科技股份有限公司 地址 510450 广东省广州市白云区钟落潭 镇良田中路170号 (72)发明人 蒋健强 (74)专利代理机构 广州科粤专利商标代理有限 公司 44001 代理人 刘明星 (51)Int.Cl. A61K 31/4045(2006.01) A61K 9/36(2006.01) A61P 25/20(2006.01) (54)发明名称 一种改善睡眠的褪黑素制剂及其制备方

2、法 (57)摘要 本发明公开了一种改善睡眠的褪黑素制剂 及其制备方法。 包括以下重量份的原料， 褪黑素1 3份、 淀粉130170份、 白砂糖100156份、 糊 精70144份、 滑石粉26份、 硬脂酸镁26份和 羧甲基纤维素钠0.22份。 本发明的改善睡眠的 褪黑素制剂具有安全无毒、 口感良好、 服用量少 和无依赖性的特点。 试验表明， 本发明的褪黑素 制剂能够显著延长戊巴比妥钠睡眠时间、 协同戊 巴比妥钠阈下剂量催眠作用和缩短巴比妥钠睡 眠潜伏期， 具有显著改善睡眠的功能。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 106138039 A 2016.11.23 CN 106138039

3、 A 1.一种改善睡眠的褪黑素制剂， 其特征在于， 包括以下重量份的原料， 褪黑素13份、 淀粉130170份、 白砂糖100156份、 糊精70144份、 滑石粉26份、 硬脂酸镁26份和羧 甲基纤维素钠0.22份。 2.根据权利要求1所述的改善睡眠的褪黑素制剂， 其特征在于， 包括以下重量份的原 料， 褪黑素23份、 淀粉150170份、 白砂糖120150份、 糊精90130份、 滑石粉45份、 硬 脂酸镁46份和羧甲基纤维素钠0.51份。 3.根据权利要求2所述的改善睡眠的褪黑素制剂， 其特征在于， 包括以下重量份的原 料， 褪黑素3份、 淀粉150份、 白砂糖128份、 糊精110份

4、、 滑石粉4份、 硬脂酸镁4份和羧甲基纤 维素钠1份。 4.根据权利要求1、 2或3所述的改善睡眠的褪黑素制剂， 其特征在于， 按重量份计， 还包 括薄膜包衣剂816份。 5.根据权利要求4所述的改善睡眠的褪黑素制剂， 其特征在于， 所述的薄膜包衣剂， 包 括以下重量份的原料： 羟丙甲纤维素3.6份、 滑石粉3.6份、 二氧化钛0.8份、 1， 2-丙二醇1.3 份和吐温-80 1.3份。 6.一种权利要求1、 2或3所述的改善睡眠的褪黑素制剂的制备方法， 其特征在于， 包括 以下步骤： a)按权利要求1、 2或3所述的改善睡眠的褪黑素制剂中所需重量份分别称取褪黑 素、 淀粉、 糊精、 白砂糖

5、、 滑石粉和硬脂酸镁粉碎后过筛； b)将所需重量份的羧甲基纤维素钠 溶解于水中得羧甲基纤维素钠浆； c)将褪黑素、 淀粉、 糊精和白砂糖混合均匀后得混合物 料； d)将混合物料与羧甲基纤维素钠浆混合均匀， 经制粒、 干燥、 整粒得到干颗粒； e)将干颗 粒与滑石粉、 硬脂酸镁混合均匀后得总混的物料， 经压片、 包衣得到改善睡眠的褪黑素制 剂。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的羧甲基纤维素钠浆为质量分数 为2的羧甲基纤维素钠浆。 8.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的将褪黑素、 淀粉、 糊精和白砂糖 混合均匀后得混合物料是按等量递增混合法先将褪黑素和淀粉

6、混合均匀， 然后与糊精、 白 砂糖混合均匀后得混合物料。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106138039 A 2 一种改善睡眠的褪黑素制剂及其制备方法 技术领域： 0001 本发明属于保健品生产技术领域， 具体涉及一种改善睡眠的褪黑素制剂及其制备 方法。 背景技术： 0002 人的一生， 有大约三分之一的时间是在睡眠中度过的， 睡眠的好坏与健康息息相 关。 医学研究表明， 偶尔失眠会造成第二天疲倦和动作不协调， 长期失眠则会带来注意力不 能集中、 记忆出现障碍和工作力不从心等后果， 同时， 睡眠不足会使人体免疫力下降， 抗病 和康复能力降低， 常常会易发感冒， 并有加重其他疾病或

7、诱发原有疾病的可能。 0003 目前市场上改善睡眠的产品品种很多， 其中大部分都是中成药成分， 以褪黑素为 原料的品种较少， 剂型有口服液、 胶囊剂、 茶剂、 片剂等， 口感较差。 0004 褪黑素是一种人体内源性的激素， 主要负责人体的睡眠、 清醒周期。 松果体分泌褪 黑素， 在夜晚来临时， 松果体释放褪黑素， 使体温下降， 心跳速度减慢， 大脑由兴奋转为抑 制， 进入睡眠状态。 随着曙光渐露， 褪黑素的分泌量会逐渐降低， 白天褪黑素的分泌量不足 夜晚的50， 这就是褪黑素昼夜节律性变化的规律。 发明内容： 0005 本发明的第一个目的是提供一种安全无毒、 口感良好、 服用量少、 无依赖性的

8、改善 睡眠的褪黑素制剂及其制备方法。 0006 一种改善睡眠的褪黑素制剂， 包括以下重量份的原料， 褪黑素13份、 淀粉130 170份、 白砂糖100156份、 糊精70144份、 滑石粉26份、 硬脂酸镁26份和羧甲基纤维 素钠0.22份。 0007 优选， 包括以下重量份的原料， 褪黑素23份、 淀粉150170份、 白砂糖120150 份、 糊精90130份、 滑石粉45份、 硬脂酸镁46份和羧甲基纤维素钠0.51份。 0008 优选， 包括以下重量份的原料， 褪黑素3份、 淀粉150份、 白砂糖128份、 糊精110份、 滑石粉4份、 硬脂酸镁4份和羧甲基纤维素钠1份。 0009 优

9、选， 按重量份计， 还包括薄膜包衣剂816份。 0010 所述的薄膜包衣剂， 包括以下重量份的原料： 羟丙甲纤维素3.6份、 滑石粉3.6份、 二氧化钛0.8份、 1， 2-丙二醇1.3份和吐温-80 1.3份。 0011 本发明的第二个目的是提供一种上述的改善睡眠的褪黑素制剂的制备方法， 包括 以下步骤： a)按上述的改善睡眠的褪黑素制剂中所需重量份分别称取褪黑素、 淀粉、 糊精、 白砂糖、 滑石粉和硬脂酸镁粉碎后过筛； b)将所需重量份的羧甲基纤维素钠溶解于水中得 羧甲基纤维素钠浆； c)将褪黑素、 淀粉、 糊精和白砂糖混合均匀后得混合物料； d)将混合物 料与羧甲基纤维素钠浆混合均匀，

10、经制粒、 干燥、 整粒得到干颗粒； e)将干颗粒与滑石粉、 硬 脂酸镁混合均匀后得总混的物料， 经压片、 包衣得到改善睡眠的褪黑素制剂。 0012 优选， 所述的羧甲基纤维素钠浆为质量分数为2的羧甲基纤维素钠浆。 说 明 书 1/7 页 3 CN 106138039 A 3 0013 所述的将褪黑素、 淀粉、 糊精和白砂糖混合均匀后得混合物料是按等量递增混合 法先将褪黑素和淀粉混合均匀， 然后与糊精、 白砂糖混合均匀后得混合物料。 0014 本发明的改善睡眠的褪黑素制剂具有安全无毒、 口感良好、 服用量少和无依赖性 的特点。 试验表明， 本发明的褪黑素制剂能够显著延长戊巴比妥钠睡眠时间、 协同

11、戊巴比妥 钠阈下剂量催眠作用和缩短巴比妥钠睡眠潜伏期， 具有显著改善睡眠的功能。 附图说明： 0015 图1是本发明的改善睡眠的褪黑素制剂的制备流程图。 具体实施方式： 0016 以下实施例是对本发明的进一步说明， 而不是对本发明的限制。 0017 实施例1： 改善睡眠的褪黑素制剂A的制备 0018 本实施例的改善睡眠的褪黑素制剂， 包括以下原料： 褪黑素3kg、 淀粉150kg、 白砂 糖128kg、 糊精110kg、 滑石粉4kg、 硬脂酸镁4kg、 羧甲基纤维素钠1kg和薄膜包衣剂10.6kg。 0019 改善睡眠的褪黑素制剂A的制备方法(如图1所示)， 包括以下步骤： 0020 步骤1

12、)称取配方量的褪黑素、 淀粉、 白砂糖和糊精粉碎后过100目筛； 称取配方量 的滑石粉和硬脂酸镁粉碎后过40目筛， 备用； 0021 步骤2)将配方量的羧甲基纤维素钠加入到纯化水中， 加热到50-60， 搅拌至羧甲 基纤维素钠完全溶解， 成为澄清透明溶液， 制成质量分数为2的羧甲基纤维素钠浆， 备用； 0022 步骤3)按等量递增混合法， 先将褪黑素和淀粉进行混合， 再与糊精、 白砂糖进行混 合， 得到混合物料； 0023 步骤4)将混合物料与质量分数为2的羧甲基纤维素钠浆进行混合， 过16目筛制 粒， 得湿颗粒， 备用； 0024 步骤5)使用箱式干燥器对湿颗粒进行干燥， 干燥温度为55-5

13、0， 干燥时间为1-3 小时， 干燥15min后翻动盘内颗粒， 使颗粒受热均匀， 得到干颗粒， 干颗粒的水分控制在 5； 0025 步骤6)将干颗粒过16目筛进行整粒； 0026 步骤7)将整粒后的干颗粒与滑石粉、 硬脂酸镁进行总混， 混合时间为15-30分钟， 得到总混的物料； 0027 步骤8)对总混的物料进行压片， 得到素片； 0028 步骤9)将配方量的薄膜包衣剂用体积分数为70的乙醇制成质量分数为9.5- 12的薄膜包衣浆， 将素片投入包衣机中， 然后加入薄膜包衣浆， 使素片包上薄膜衣， 得到 改善睡眠的褪黑素制剂A。 0029 上述的薄膜包衣剂， 包括以下重量份的原料： 羟丙甲纤维

14、素3.6份、 滑石粉3.6份、 二氧化钛0.8份、 1， 2-丙二醇1.3份和吐温-80 1.3份。 0030 实施例2： 改善睡眠的褪黑素制剂B的制备 0031 本实施例的改善睡眠的褪黑素制剂， 包括以下原料： 褪黑素1kg、 淀粉130kg、 白砂 糖120kg、 糊精144kg、 滑石粉5kg、 硬脂酸镁2kg、 羧甲基纤维素钠0.5kg和薄膜包衣剂8kg。 0032 改善睡眠的褪黑素制剂B的制备方法同实施例1的制备方法相同。 说 明 书 2/7 页 4 CN 106138039 A 4 0033 本实施例的薄膜包衣剂的配方同实施例1的配方相同。 0034 实施例3： 改善睡眠的褪黑素制

15、剂C的制备 0035 本实施例的改善睡眠的褪黑素制剂， 包括以下原料： 褪黑素2kg、 淀粉170kg、 白砂 糖150kg、 糊精70kg、 滑石粉2kg、 硬脂酸镁4kg、 羧甲基纤维素钠2kg和薄膜包衣剂12kg。 0036 改善睡眠的褪黑素制剂C的制备方法同实施例1的制备方法相同。 0037 本实施例的薄膜包衣剂的配方同实施例1的配方相同。 0038 实施例4： 改善睡眠的褪黑素制剂D的制备 0039 本实施例的改善睡眠的褪黑素制剂， 包括以下原料： 褪黑素2kg、 淀粉130kg、 白砂 糖100kg、 糊精70kg、 滑石粉6kg、 硬脂酸镁6kg、 羧甲基纤维素钠0.2kg和薄膜

16、包衣剂8.8kg。 0040 改善睡眠的褪黑素制剂D的制备方法同实施例1的制备方法相同。 0041 本实施例的薄膜包衣剂的配方同实施例1的配方相同。 0042 实施例5： 改善睡眠的褪黑素制剂E的制备 0043 本实施例的改善睡眠的褪黑素制剂， 包括以下原料： 褪黑素3kg、 淀粉130kg、 白砂 糖156kg、 糊精90kg、 滑石粉4kg、 硬脂酸镁4kg、 羧甲基纤维素钠2kg和薄膜包衣剂16kg。 0044 改善睡眠的褪黑素制剂E的制备方法同实施例1的制备方法相同。 0045 本实施例的薄膜包衣剂的配方同实施例1的配方相同。 0046 实施例6： 褪黑素制剂毒理学安全性评价试验 00

17、47 对本发明的实施例1实施例5的改善睡眠的褪黑素制剂AE进行毒理学安全性 评价试验。 检验结论： 1.急性经口毒性试验： 以最大给药量(剂量为30000mg/kg BW)给予改 善睡眠的褪黑素制剂后， 未见小鼠有中毒症状， 无动物死亡， 试验结束解剖动物， 大体观察 未见异常， 属无毒物。 2.遗传毒性试验： 三项遗传毒性试验(Ames、 小鼠骨髓细胞微核试验、 小鼠精子畸形试验)结果均为阴性。 3.30天喂养试验： 以667、 500、 333mg/kg BW(分别相当于 人体推荐用量100、 75、 50倍)3个剂量的改善睡眠的褪黑素制剂连续给大鼠灌胃30天， 实验 期间动物的生长发育良

18、好， 各剂量组的动物体重、 增重量、 进食量、 食物利用率、 血常规指 标、 血生化指标、 脏器重量及脏器/体重比值与对照组比较， 均无显著性差异(P0.05)； 大体 解剖观察和组织病理学检查未见与改善睡眠的褪黑素制剂有关的异常改变。 提示未见该改 善睡眠的褪黑素制剂30天喂养对大鼠有毒性作用。 0048 实施例7： 褪黑素制剂改善睡眠功能试验 0049 1材料和方法 0050 1.1样品： 由实施例1制备的改善睡眠的褪黑素制剂A， 规格为0.4g/片。 置阴凉干爽 通风处保存。 人口服推荐用量为每人(成人)每日1次， 每次1粒， 成人体重按60kg计算， 折合 剂量为6.7mg/kg BW

19、。 0051 1.2实验动物与分组： 选用广西医科大学医学实验动物中心繁殖的清洁级(II级) 健康成年昆明种雄性小鼠192只， 体重为1822克， 实验动物生产许可证号： SCXK桂2003- 0003。 每48只小鼠为1组， 共4组， 分别进行直接睡眠试验、 延长戊巴比妥钠睡眠时间试验、 戊 巴比妥钠阈下剂量催眠试验、 巴比妥钠睡眠潜伏期试验。 0052 1.3实验环境条件： 实验动物室温度： 2225， 相对湿度： 5570。 实验动物使 用许可证号： SYXK桂2006-0001。 0053 1.4剂量选择及改善睡眠的褪黑素制剂A处理： 根据该改善睡眠的褪黑素制剂A的 说 明 书 3/7

20、 页 5 CN 106138039 A 5 人体推荐用量， 设33.6、 67.0、 134.0mg/kg BW(分别相当于人体推荐用量的5、 10、 20倍)3个 剂量的试验组， 同时设一个阴性对照组， 每组12只动物。 因改善睡眠的褪黑素制剂A难溶于 水， 故以3食用淀粉溶液配制。 分别称取0.168、 0.335、 0.670g改善睡眠的褪黑素制剂A， 各 加3食用淀粉溶液至l00mL， 混匀、 配成1.68、 3.35、 6.70mg/mL浓度溶液， 分别给予相应剂 量组动物灌胃， 灌胃体积为0.2mL/l0g BW， 阴性对照组给予等体积的蒸馏水， 每天灌胃一 次， 连续30天。 0

21、054 1.5主要仪器与试剂： 0055 仪器： 动物台秤、 电子分析天平、 秒表等。 0056 试剂： 戊巴比妥钠(批号： F20030816)、 巴比妥钠(批号： 20040428)， 中国医药(集 团)上海化学试剂公司进口分装。 0057 1.6实验方法： 0058 1.6.1直接睡眠试验： 在给末次样品后观察小鼠的睡眠情况， 以动物的翻正反射消 失超过60秒判为进入睡眠， 翻正反射恢复即为动物觉醒。 结果用X2检验进行统计分析。 如试 验组入睡动物数及睡眠时间增加并与阴性对照组有显著性差异， 即判定该项试验结果为阳 性。 0059 1.6.2延长戊巴比妥钠睡眠时间试验： 在给末次样品2

22、0分钟后， 各组动物经腹腔注 射戊巴比妥钠45mg/kg BW， 注射量为0.2mL/20g BW。 以动物的翻正反射消失为指标， 观察改 善睡眠的褪黑素制剂A能否延长戊巴比妥钠睡眠时间。 结果用方差分析进行统计分析。 如试 验组小鼠的睡眠时间比阴性对照组延长并有统计学意义， 即判定该项试验结果为阳性。 0060 1.6.3戊巴比妥钠阈下剂量催眠试验： 在给末次样品20分钟后， 各组动物经腹腔注 射戊巴比妥钠30mg/kg BW。 观察30分钟内小鼠的睡眠情况， 以翻正反射消失60秒以上者为 入睡， 记录各组的入睡动物数， 计算入睡动物发生率。 结果用X2检验分析。 如试验组入睡动 物发生率高

23、于阴性对照组并有统计学意义， 即判定该项试验结果为阳性。 0061 1.6.4巴比妥钠睡眠潜伏期实验： 各组动物在给末次样品后20分钟经腹腔注射巴 比妥钠300mg/kg BW， 注射量为0.2mL/20g BW。 以翻正反射消失为指标， 观察改善睡眠的褪 黑素制剂A能否缩短巴比妥钠睡眠潜伏期。 结果用方差分析进行统计分析。 如试验组小鼠的 睡眠潜伏期比阴性对照组缩短并有统计学意义， 即判定该项试验结果为阳性。 0062 1.7结果判定 0063 若延长戊巴比妥钠睡眠时间实验、 戊巴比妥钠阈下剂量催眠实验、 巴比妥钠睡目 民潜伏期实验三项实验中二项阳性， 且无明显直接睡眠作用， 可判定该改善睡

24、眠的褪黑素 制剂A具有改善睡眠功能作用。 0064 2结果 0065 2.1改善睡眠的褪黑素制剂A对小鼠体重的影响 0066表1 改善睡眠的褪黑素制剂A改善睡眠功能试验小鼠体重 说 明 书 4/7 页 6 CN 106138039 A 6 0067 0068 0069 注： P值表示各剂量组实验初始、 中期和末期的小鼠体重及增重与对照组比较， 差 说 明 书 5/7 页 7 CN 106138039 A 7 异均无显著性。 0070 由表1可见， 实验初期、 实验中期、 实验末期改善睡眠的褪黑素制剂A各剂量组的小 鼠体重及实验期间小鼠体重增长与阴性对照组间比较， 差异均无显著性(P0.05)，

25、 表明该 改善睡眠的褪黑素制剂A对小鼠的体重增长无明显影响。 0071 2.2改善睡眠的褪黑素制剂A的直接睡眠作用 0072 从表2可见， 经口给予小鼠不同剂量的改善睡眠的褪黑素制剂A30天， 各剂量组均 没有动物出现翻正反射消失， 即全部动物均没有进入睡眠状态， 提示该改善睡眠的褪黑素 制剂A没有直接诱导小鼠睡眠的作用。 0073 表2 改善睡眠的褪黑素制剂A小鼠直接睡眠试验结果 0074 0075 0076 2.3改善睡眠的褪黑素制剂A对戊巴比妥钠睡眠时间的影响 0077表3 改善睡眠的褪黑素制剂A延长戊巴比妥钠睡眠时间试验结果 0078 0079 从表3可见， 经口给予小鼠不同剂量的改善

26、睡眠的褪黑素制剂A30天， 各剂量组小 鼠的睡眠时间均比阴性对照组延长， 其中的高、 中剂量组与阴性对照组的差异具有显著性 (分别P0.01和P0.05)， 提示该改善睡眠的褪黑素制剂A具有延长戊巴比妥钠睡眠时间的 作用。 0080 2.4改善睡眠的褪黑素制剂A对戊巴比妥钠阈下剂量催眠作用的影响 0081 从表4可见， 经口给予小鼠不同剂量的改善睡眠的褪黑素制剂A30天， 各剂量组的 动物入睡率高于阴性对照组， 其中的高剂量组与阴性对照组的差异具有显著性(P0.05)， 提示该改善睡眠的褪黑素制剂A与阈下剂量的戊巴比妥钠有协同催眠的作用。 0082 表4 改善睡眠的褪黑素制剂A戊巴比妥钠阈下剂

27、量催眠试验结果 说 明 书 6/7 页 8 CN 106138039 A 8 0083 0084 2.5改善睡眠的褪黑素制剂A对巴比妥钠催眠潜伏期的影响 0085表5 改善睡眠的褪黑素制剂A巴比妥钠睡眠潜伏期试验结果 0086 0087 从表5可见， 经口给予小鼠不同剂量的改善睡眠的褪黑素制剂A 30天， 各剂量组小 鼠的睡眠潜伏期均比阴性对照组的缩短， 且各剂量组与阴性对照组的差异均具有显著性(P 0.01或P0.05)， 提示该改善睡眠的褪黑素制剂A具有缩短巴比妥钠睡睡眠潜伏期的作用。 0088 3结果判定 0089 分别以33.6、 67.0、 134.0mg/kg BW(相当于人体推荐用量的5、 10、 20倍)剂量的改 善睡眠的褪黑素制剂A连续给小鼠灌胃30天， 能延长戊巴比妥钠睡眠时间、 协同戊巴比妥钠 阈下剂量催眠作用、 缩短巴比妥钠睡眠潜伏期， 无直接睡眠作用， 对小鼠的体重无影响， 提 示该改善睡眠的褪黑素制剂A具有改善睡眠的功能。 0090 实施例2实施例5的褪黑素制剂BE也得出相同的结论。 说 明 书 7/7 页 9 CN 106138039 A 9 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 10 CN 106138039 A 10