用于大脑反应状态的改进检测的系统和方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 104244815 A (43)申请公布日 2014.12.24 CN 104244815 A (21)申请号 201380012636.1 (22)申请日 2013.03.05 12158150.8 2012.03.05 EP 61/606,854 2012.03.05 US A61B 5/0484(2006.01) A61B 5/00(2006.01) (71)申请人 感应检测股份有限公司 地址 瑞典隆德 (72)发明人 约翰卡尔斯特兰德 (74)专利代理机构 广东德而赛律师事务所 44322 代理人 孙德丰 (54) 发明名称 用于大脑反应状态的改进检测的系统和

2、方法 (57) 摘要 本发明公开了一种检测受试者的大脑反应状 态的方法和装置。所述检测包含向所述受试者反 复地呈现声音刺激， 以诱发大脑反应 ； 检测与每 个所述声音刺激相关的被诱发的大脑反应信号 ； 确定具有时间宽度的窗口， 该窗口至少部分地覆 盖在大脑反应信号中至少一个神经元的诱发反应 的区域 ； 计算在所述窗口上的平均反应信号 ； 以 及将所述至少一个神经元的诱发反应和所述平均 反应信号进行比较， 以确定细胞的变化和 / 或波 动。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.09.05 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2013/054450 201

3、3.03.05 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/131932 EN 2013.09.12 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 附图12页 (10)申请公布号 CN 104244815 A CN 104244815 A 1/2 页 2 1. 一种检测受试者的大脑反应状态的方法， 其中所述方法包含 ： 向所述受试者反复地呈现声音刺激， 以诱发大脑反应 ； 检测与每个所述声音刺激相关的所述被诱发的大脑反应信号 ； 确定具有时间宽度的窗口， 该窗口至少部分地覆

4、盖在所述大脑反应信号中至少一个神 经元的诱发反应的区域 ； 计算在所述窗口上的平均反应信号 ； 以及 将所述至少一个神经元的诱发反应和所述平均反应信号进行比较， 以确定细胞的变化 和 / 或波动。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中所述细胞的变化和 / 或波动是根据幅度上的差异 而确定的。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中所述细胞的变化和 / 或波动是根据延迟上的差异 而确定的。 4. 根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的方法， 其中计算所述平均是基于多个反应信号 的。 5. 根据权利要求 1 至 4 中任一项所述的方法， 其中所述声音刺激包含第一串列和至少 一个被修改的

5、声音脉冲的连续的第二串列， 以通过声音脉冲的所述第一串列来诱发第一反 应信号， 以及通过被修改的声音脉冲的所述第二串列来诱发第二反应信号。 6. 根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的方法， 其中所述大脑反应是脑干反应。 7. 根据权利要求 1 至 6 中任一项所述的方法， 其中所述方法被用于确定大脑疾病。 8. 根据权利要求 1 至 7 中任一项所述的方法， 其中所述方法被用于检测物质或化合物 对受试者的大脑的影响。 9. 根据权利要求 8 所述的方法， 其中所述影响是能够实时检测的。 10. 一种用于检测受试者的大脑反应状态的装置， 所述装置包含 ： 声音刺激生成单元， 该单元作用来向所

6、述受试者反复地呈现声音刺激， 以诱发大脑反 应 ； 检测单元， 该单元作用来检测与每个所述声音刺激相关的所述被诱发的大脑反应信 号 ； 储存单元， 该单元作用来储存基于所述被诱发的大脑反应信号的信息 ； 控制单元， 该单元用于确定具有时间宽度的窗口， 该窗口至少部分地覆盖至少一个神 经元的诱发反应的区域， 该单元还用于计算在所述窗口上的平均反应信号， 该单元还用于 将所述至少一个神经元的诱发反应和所述平均反应信号进行比较， 以确定细胞的变化和 / 或波动。 11. 根据权利要求 10 所述的装置， 其中所述细胞的变化和 / 或波动是根据幅度上的差 异而确定的。 12. 根据权利要求 10 所述

7、的装置， 其中所述细胞的变化和 / 或波动是根据延迟上的差 异而确定的。 13.根据权利要求10至12中任一项所述的装置， 其中计算所述平均是基于多个反应信 号的。 14.根据权利要求10至13中任一项所述的装置， 其中所述声音刺激包含第一串列和至 权 利 要 求 书 CN 104244815 A 2 2/2 页 3 少一个被修改的声音脉冲的连续的第二串列， 以通过声音脉冲的所述第一串列来诱发第一 反应信号， 以及通过被修改的声音脉冲的所述第二串列来诱发第二反应信号。 15. 根据权利要求 10 至 14 中任一项所述的装置， 其中所述大脑反应是脑干反应。 16.根据权利要求10至15中任一项

8、所述的装置， 其中所述细胞的变化和/或波动被用 于确定大脑疾病 ； 和 / 或物质或化合物对受试者的大脑的影响。 17. 一种计算机可读储存介质， 所述介质具有储存在其上的指令， 当所述指令被一个 或多个处理器执行时， 所述指令进行用于检测受试者的大脑反应状态的操作， 所述指令包 含 ： 向所述受试者反复地呈现声音刺激， 以诱发大脑反应 ； 检测与每个所述声音刺激相关的所述被诱发的大脑反应信号 ； 确定具有时间宽度的窗口， 该窗口至少部分地覆盖在所述大脑反应信号中至少一个神 经元的诱发反应的区域 ； 计算在所述窗口上的平均反应信号 ； 以及 将所述至少一个神经元的诱发反应和所述平均反应信号进行

9、比较， 以确定细胞的变化 和 / 或波动。 18. 根据权利要求 17 所述的计算机可读介质， 所述介质包含用于执行权利要求 2 至 9 中任一项所述的方法的代码片段。 权 利 要 求 书 CN 104244815 A 3 1/9 页 4 用于大脑反应状态的改进检测的系统和方法 技术领域 0001 本发明大体涉及刺激性 （特别是听觉性） 大脑反应的领域和相关的装置、 系统和方 法。更具体地， 本发明涉及用于分析大脑反应发展的改进的系统和方法， 并且更具体地， 本 发明涉及脑干反应发展的改进的检测。 背景技术 0002 已知的是， 听觉脑干反应听力测定可以被用于筛选试验， 以监测听力损失或耳聋。

10、 如果使用复杂的声音刺激， 则听觉脑干反应可以被用来使用声音刺激以评估脑干疾病。当 听觉脑干方法被用于诊断脑干疾病时， 它们依赖于正常的健康受试者的数据组， 以进行评 估中的比较步骤。该评估还是耗时的， 并且在大多数情况下不能实时进行。在评估脑干反 应状态发展时， 例如在被某种刺激 （例如精神性化合物或物质， 包括精神性药物、 酒精、 毒品 以及治疗处理） 影响时， 实时分析是重要的工具。 0003 在 US 2009/0220426 中， 提供了一种评估精神性化合物或处理对动物的神经元活 动的影响的方法， 该方法包含确定信息的量的变化， 该信息由神经元响应至少一个重复施 加的刺激而生成。它还

11、提供了一种针对动物的疗效而筛选精神性化合物的方法， 该方法涉 及使用该动物的一个神经元种群中的感觉辨别 （sensory discrimination） 的变化， 其中该 感觉辨别由响应被反复地施加至该动物的一个或多个刺激而获得。 0004 该发明使用手术植入的电极阵列来记录信号。其公开的所有测试都涉及躯体感 觉， 特别是通过接触不同的位置来研究接受域的空间和时间结构。即使在该发明中提及了 声音刺激， 但并没有公开如何使用声音刺激来进行这些研究。 0005 刺激后时间直方图 （post-stimulus time histogram， PSTH） 通常不被用在人类 中。它不能被应用来同时确定大

12、脑的数个部分中的由刺激诱导的活动， 因为它需要记录某 个被选中的结构。因此， 当研究者知晓要查找大脑的哪个部分时， PSTH 适于动物研究， 但当 研究者想要知道大脑的哪个部分对精神性化合物作出反应时， 它并非好的选择。 0006 因此， 这样的技术是有利的， 它着眼于在于向研究者给出指引， 不仅涉及精神性药 物效果的幅度， 还涉及它在哪里影响脑干。想要的是比较脑干的不同部分， 而无需像 PSTH 一样将装置放在特定的神经元。 0007 因此， 这样的改进的装置及其方法是有利的， 它用于诊断脑干疾病和 / 或精神性 化合物或物质对受试者的影响， 特别地有利的是这样的装置， 它能够进行测试程序，

13、 该程序 不依赖于来自该受试者的任何认知努力。 而且， 应该更有利的是， 该诊断的改进的特异性和 可靠性。 发明内容 0008 相应地， 通过提供根据附属的专利权利要求的装置和方法， 本发明的实施例优选 地试图单独地或组合地缓解、 减轻或消除现有技术中的 （例如上述的） 缺陷、 缺点或问题。 0009 受试者的诱发反应状态是作为细胞的 （cellular） 变化和 / 或波动的函数而在多 说 明 书 CN 104244815 A 4 2/9 页 5 个诱发反应上确定的。更具体地， 本发明提供了获得诱发反应中的细胞的不确定性的复杂 样貌。 所述声音刺激在这里是听觉刺激， 它可以被称为 “声音脉冲

14、” ， 但在一些实施例中可以 是瞬时峰、 点击、 猝发音 （tone bursts） 或适于反复呈现的听觉刺激的其他适当类型。 0010 根据本发明的一个方面， 提供了通过确定至少一个神经元的诱发反应的细胞的变 化和 / 或波动， 以检测受试者的大脑反应状态的方法。它是如下进行的 ： 向所述受试者反复地呈现声音刺激， 以诱发大脑反应。 0011 检测与每个所述声音刺激相关的所述被诱发的大脑反应信号。 0012 确定具有时间宽度的窗口， 该窗口至少部分地覆盖在所述大脑反应信号中至少一 个神经元的诱发反应的区域。 0013 计算在所述窗口上的平均反应信号。 0014 将所述至少一个神经元的诱发反应

15、和所述平均反应信号进行比较， 以确定细胞的 变化和 / 或波动。 0015 术语 “一个神经元” 或 “一群神经元” 在这里指属于相同的集群或结构 （例如细胞 的核、 相互关联的核团或层） 的神经元或一群神经元。来自这一个神经元或一群神经元的诱 发反应可以在被记录的反应信号上形成峰。如果没有反应被诱发， 则不会形成与这一个神 经元或一群神经元相关的峰。 0016 所述大脑反应优选是被诱发的脑干反应。来自脑干的反应信号， 是在向所述受试 者呈现声音刺激之后的 0 至 10 ms 得到的。 0017 在本发明的方法的一些实施例中， 所述细胞的变化和 / 或波动是根据幅度上的差 异而确定的。 001

16、8 在所述方法的一些进一步的实施例中， 所述细胞的变化和 / 或波动是根据延迟上 的差异而确定的。 0019 在所述方法的一些进一步的实施例中， 计算所述平均是以多个反应信号为基础 的。 0020 诱发反应的变化还可以仅使用在所述窗口内由相同的诱发反应计算的平均值来 计算。诱发反应的子部分然后与计算出的平均值进行比较。这可以被用来估算在被选择的 诱发反应区域中的摆动或移动。 0021 在所述方法的一些进一步的实施例中， 所述方法被用于确定大脑疾病 （例如脑干 疾病） 。 0022 在所述方法的一些进一步的实施例中， 所述方法被用于检测物质或化合物对受试 者的大脑的影响。 0023 在所述方法的

17、一些进一步的实施例中， 所述影响是能够实时检测的。在评估或评 价精神性化合物或物质对受试者的影响时， 这是重要的。 0024 根据本发明的另一个方面， 提供了一种装置， 该装置通过确定至少一个神经元的 诱发反应的细胞的变化和 / 或波动， 以检测受试者的大脑反应状态。所述装置包含声音刺 激生成单元， 该单元作用来向所述受试者反复地呈现声音刺激， 以诱发大脑反应。 所述装置 进一步包含检测单元和储存单元， 检测单元作用来检测与每个所述声音刺激相关的所述被 诱发的大脑反应信号， 储存单元作用来储存基于所述被诱发的大脑反应信号的信息。进一 步地， 所述装置包含控制单元， 该单元用于确定具有时间宽度的

18、窗口， 它至少部分地覆盖至 说 明 书 CN 104244815 A 5 3/9 页 6 少一个神经元的诱发反应的区域， 该单元还用于计算在所述窗口上的平均反应信号， 该单 元还用于将所述至少一个神经元的诱发反应和所述平均反应信号进行比较， 以确定细胞的 变化和 / 或波动。 0025 在所述装置的一些实施例中， 所述细胞的变化和 / 或波动是根据该区域的幅度上 的差异而确定的。 0026 在所述装置的一些进一步的实施例中， 所述细胞的变化和 / 或波动是根据该区域 的延迟上的差异而确定的。 0027 在所述装置的一些进一步的实施例中， 所述大脑反应是脑干反应。 0028 在所述装置的一些进一

19、步的实施例中， 所述细胞的变化和 / 或波动被用于确定大 脑疾病 ； 和 / 或物质或化合物对受试者的大脑的影响。 0029 根据本发明的另一个方面， 提供了计算机可读介质， 所述介质具有集成在其上的 用于通过计算机进行处理的计算机程序， 它用于通过确定至少一个神经元的诱发反应的细 胞的变化和 / 或波动， 以检测受试者的大脑反应状态。所述计算机程序包含用于以下用途 的代码片段 ： 向所述受试者反复地呈现声音刺激， 以诱发大脑反应。 0030 检测与每个所述声音刺激相关的所述被诱发的大脑反应信号。 0031 确定具有时间宽度的窗口， 该窗口至少部分地覆盖在所述大脑反应信号中至少一 个神经元的诱

20、发反应的区域。 0032 计算在所述窗口上的平均反应信号。 0033 将所述至少一个神经元的诱发反应和所述平均反应信号进行比较， 以确定细胞的 变化和 / 或波动。 0034 所述计算机程序可以在计算机或微处理器上被执行， 例如作为控制单元的一部 分。 0035 听觉刺激可以被定义或被称为 “声音脉冲” 或信号， 包含但不限于瞬时峰、 点击、 猝 发音或适于反复呈现的听觉刺激的其他适当类型。对于被呈现该刺激的受试者来说， 所述 刺激应该是听觉可感知的。 因此， 如在心理声学领域内所定义的， 向人类受试者呈现的声音 刺激可以具有在 20Hz 和 20000 Hz 之间的频率， 并且振幅可以是从被

21、定义为 0 dB 的可听度 的下限或以上， 但优选低于对被使用的频率的破坏水平 （damaging level） 。 优选地， 可以使 用这样的振幅， 对于所用的特定频率， 它是最小阈值振幅或以上， 但低于对该频率的破坏水 平。优选地， 所述振幅可以是在约 0 至 120 dB 之间， 优选在约 0 至 100 dB 之间， 优选在约 0 至 90 dB 之间， 优选约 70 dB。 0036 每个声音脉冲的时间宽度或持续时间可以是 0.1 至 1000ms。优选地， 每个声音脉 冲的时间宽度或持续时间可以大约是脑干的诱发反应的检测的时间， 因此优选在 0 至 100 ms 之间， 例如 0

22、至 50ms（例如 0 至 10 ms） 。 0037 被诱发的脑干反应的可检测的细胞的变化和/波动可以被用来检测药品/药剂可 能在受试者上用于治疗、 缓解或减轻疾病和 / 病症的效果。其中所述受试者可以是遭受例 如脑干疾病 ； 神经系统或在神经状态的疾病、 或具有可检测的横向脑干反应状态的其他形 式的疾病或病症。 其例子 （但不作限制） 可以是与如下相关的药物 ： ADHD、 抑郁症、 焦虑症、 躁 郁症、 精神分裂症、 阿斯伯格综合症、 癫痫症、 压力、 放松、 疼痛、 免疫反应、 应变稳态 ； 催眠、 说 明 书 CN 104244815 A 6 4/9 页 7 镇痛或类似物。 0038

23、 精神性的、 化学的或草本的化合物或物质可以指不同类型的药物， 例如医用药物、 精神性药物 （psychoactive drugs） 、 精神病药物 （psychopharmaceutical） 、 抗精神病药 （psychotropic） 、 麻醉剂、 疼痛控制剂、 精神病治疗药物 （psychiatric medication） 、 毒品、 滥用药物或其相关的药物。 化合物或物质可以指对受试者或病人的中央神经系统具有影响 或者会影响大脑功能并造成知觉、 情绪、 意识、 认知或行为上的变化的化合物或物质。 0039 治疗在这里可以指使用药物或咨询 （例如不同种类的精神疗法） 以治疗诊断或缓

24、解症状， 但也可以指用于预防性治疗或支持性治疗的药物或咨询。 0040 应该强调的是， 当术语 “包含 / 含有” 被用在本文中时， 它是用来说明被提及的特 征、 整体、 步骤或部件的存在， 但不排除一个或多个其他特征、 整体、 步骤、 部件或其组合的 存在或添加。 附图说明 0041 通过本发明的实施例的以下说明， 参照附图， 本发明的实施例的这些和其他方面、 特征和优点将是显而易见的并且将得到说明。 0042 图 1 示出了根据本发明的一个实施例的装置的示意图。 0043 图 2 示出了在时间范围 0 和 10 ms 内的脑干反应听力图。 0044 图 3A 示出了确定在一定时间宽度的窗口

25、内一个神经元的诱发反应的细胞的延迟 变化和 / 或波动的原则。 0045 图 3B 示出了确定在一定时间宽度的窗口内一个神经元的诱发反应的细胞的幅度 变化和 / 或波动的原则。 0046 图4A和4B示出了确定出的在一定时间宽度的窗口内一个神经元的诱发反应的细 胞的延迟或幅度变化和 / 或波动。 0047 图 5 示出了检测受试者的大脑反应状态的方法的示意图。 0048 图 6A 和 6B 示出了在一个参考受试者 （图 6A） 和一个被诊断有 ADHD 的受试者 （图 6B） 上进行的测量的实施例， 被选中的反应信号的区域是脑桥区域。 0049 图 7A 和 7B 示出了在一个参考受试者 （图

26、 7A） 和一个被诊断有 ADHD 的受试者 （图 7B） 上进行的测量的实施例， 被选中的反应信号的区域是丘脑区域。 0050 图 8A 至 8C 示出了通过使用参考受试者和被诊断有 ADHD 的受试者的平均值的经 典听觉脑干反应测量的实施例， 被使用的区域是脑桥。 0051 图 9A 和 9B 示出了使用每个单独反应的变化而非平均值的优点的实施例。被使用 的数据和在图 8A 至 8C 的实施例中的相同。 具体实施方式 0052 现在将参照附图描述本发明的具体实施例。但是， 本发明可以以许多不同的形式 实施， 并且不应该被理解为被这里描述的实施例限制。相反地， 提供了这些实施例， 从而本 发

27、明将变得彻底和完整， 并且将向本领域技术人员完全表达本发明的范围。在附图中描述 的实施例的详细说明中使用的术语并不旨在限制本发明。在附图中， 相似的数字指示相似 的元件。 说 明 书 CN 104244815 A 7 5/9 页 8 0053 根据一些实施例， 本发明使用听觉脑干反应 （auditory brainstem response， ABR） 来检测大脑疾病 （例如脑干疾病、 或神经系统或在神经状态的疾病、 或具有可检测的脑 干反应状态的其他形式的疾病或病症） 。它还可以被用来检测脑干反应状态发展， 以建立精 神性化合物、 物质、 食物或药品 / 药剂的效果。 0054 术语 “听觉

28、脑干反应” 普遍被用来定义在 0 至大约 10 ms 的时间跨度内脑干活动 的电生理学测量。当然， 根据附属的权利要求， 该时间跨度可以有所变化， 但只要不原则上 偏离该时间跨度， 都仍然在本发明的范围内。 0055 图 1 示出了根据本发明的示例性装置。该装置包含声音刺激生成单元 1（例如音 频生成器） ， 它用于反复地生成并发送声音刺激。被生成的声音刺激通过通信元件 2 被呈现 至声音传送装置 3（例如耳机） ， 以到达受试者 4。 0056 在声音刺激被呈现的同时， 触发脉冲 （trig-pulse） 从声音刺激生成单元 1 被传送 至触发装置 5（例如触发盒） ， 并进一步被传送至用于

29、信息 （例如脑干活动） 的储存的储存单 元 6， 在其中来自检测单元 7（例如电极） 的电生理学大脑活动的登记被启动。此后， 该活动 在控制单元 8（例如计算机设备） 上被显像并被分析。因此刺激的每次开始都使登记的触 发被启动。由控制单元 8 进行的分析可以根据后面公开的原则而进行。 0057 被用来检测脑干信号的电极被放置在该受试者的脑部上。优选地， 该电极被可拆 卸地附接至该受试者的头部的皮肤。例如， 该电极可以被附接在乳突骨、 前额和耳后。根据 将要被检测和记录的信号， 其他位置也是可能的。 0058 所使用的用于测试的普遍特征是， 声音刺激以重复的序列而被呈现至受试者 ； 典 型地，

30、声音刺激被重复大约 500-1500 次。提供的具有高可靠性的完整测试仅需要几分钟。 因为每个刺激都在触发脉冲启动成像装置时被登记， 所以与其他脑干活动相比， 由刺激产 生的大脑活动在连续性基础上表现得更明显。通过这种方式， 脑干特定的对刺激的响应被 登记。 0059 替代地， 在本发明的一些实施例中， 所述声音刺激可以包含声音脉冲的第一串列 （train） 以及至少一个相同的声音脉冲的但被修改的连续的第二串列。声音的第一串列 可以诱发第一反应信号， 它作为对未被修改的声音脉冲的第一串列的响应。被修改的声 音脉冲的第二串列可以诱发第二反应信号， 它作为对被修改的声音脉冲的第二串列的响 应。对于

31、每个刺激， 比较来自第二串列的反应信号和第一串列的反应信号。因此， 测试受 试者是他自身的参照， 可以避免和绝对值相关的问题。在和本申请的申请人相同的 PCT/ EP2011/065340中描述了该方法， 其全文以任何目的以引用的方式被合并入本文中。 使用包 含未被修改的声音脉冲的第一串列及随后的被修改的声音脉冲的连续的第二串列的刺激， 通过与该受试者的大脑活动变化对比， 对具体的声音修改增加了额外的维度。 0060 图 2 示出了在时间范围 0 和 10 ms 内的脑干反应听力图 20。每条曲线都示出了对 单个刺激的反应。 曲线的峰示出了对被呈现的刺激的一个神经元的诱发反应或一群神经元 的诱

32、发反应的不同区域。已知会诱发脑干反应的有大概十三种不同的声音刺激 （例如脉冲 或点击） 。在和本申请的申请人相同的 WO 2006/062480（其全文以任何目的以引用的方式 被合并入本文中） 中， 更详细地描述了这样的声音脉冲。 0061 虚线示出了具有一定时间宽度的窗口 21。该窗口 21 具有区域 22， 它至少部分地 覆盖至少一个神经元的诱发反应 （例如一群神经元的诱发反应） 。在图中， 一定时间宽度的 说 明 书 CN 104244815 A 8 6/9 页 9 窗口 21 已经被选择来覆盖至少一个神经元的诱发反应中的一个。 0062 此外， 为了对一个以上的集群或结构确定至少一个神

33、经元的诱发反应的变化和 / 或波动， 属于相同的集群或结构的至少一个神经元的每一个的诱发反应， 可以具有它们自 身的确定的具有时间宽度的窗口 21。 0063 为了评估正常的听觉脑干反应， 使用所有曲线来得到平均曲线。只有该平均曲线 随后被用来检测例如疾病。 对于本发明， 如将要说明的， 来自每个诱发反应曲线的信息被单 独地使用来得到更多的数据和信息。这可以增加获得更高程度的安全性 （以提供正确的诊 断） 的可能性。这还可能更快地得到测试的结果。它还可以将 ABR 的可用性扩展至其他领 域， 例如受试者对精神性、 化学的或草本的化合物或物质的反应的实时分析。 0064 图 3A 示出了图表 3

34、0， 它用于说明确定在一定时间宽度的窗口 31 内至少一个神经 元的诱发反应 （例如来自一群神经元的诱发反应） 的细胞的延迟变化和 / 或波动的原则。窗 口的宽度可以是 1 至 4 ms， 优选大概 2 至 3 ms， 例如大约 2.5 ms。该宽度必须足够大， 以覆 盖被选择的至少一个神经元的诱发反应的足够区域， 但是不应该太大， 否则它会与相邻的 神经元的诱发反应的区域重叠。细胞的延迟变化和 / 或波动是被选择的神经元细胞中的不 确定性的测量标准。峰 33 示出了由至少一个神经元 （例如属于相同的集群或结构的一群神 经元） 的多个诱发反应确定的平均延迟。通过将每个峰 32a-32h 的延迟

35、与平均诱发反应的 峰33的延迟进行比较， 可以就延迟方面计算至少一个神经元的每个诱发反应的变化和/或 波动。可以使用来自一系列重复的声音刺激的所有诱发反应来计算平均延迟。 0065 替代地， 例如在进行实时评估时， 可以从诱发反应的第一子序列来计算平均延迟， 例如从一系列 （约 500 至 2000 个） 连续的声音刺激中的第一 （约 50 至 200 个） 诱发反应来 计算。 0066 替代地和 / 或额外地， 在一些实施例中， 可以仅使用来自一个刺激的至少一个神 经元的诱导反应来计算延迟变化。对窗口内的反应计算平均值， 并将诱导反应的子部分与 其比较。这将给出该曲线摆动和 / 或移动的程度

36、的测量标准。 0067 图 3B 示出了图表 40， 它用于说明确定在一定时间宽度的窗口 41 内至少一个神经 元的诱发反应的细胞的幅度变化和 / 或波动的原则。窗口的宽度可以是 1 至 4 ms， 优选大 概 2.5 ms。窗口的宽度必须足够大， 以覆盖被选择的至少一个神经元的诱发反应的足够区 域。该窗口的区域应该优选不与相邻的神经元的反应区域重叠。细胞的幅度变化和 / 或波 动是被选择的神经元细胞的中的不确定性的测量标准。峰 43 示出了由至少一个神经元 （例 如属于相同的集群或结构的一群神经元） 的多个诱发反应确定的平均幅度。通过将每个峰 42a-42h 的幅度与平均诱发反应的峰 43

37、的幅度进行比较， 可以就幅度方面计算每个诱发反 应的变化和 / 或波动。可以使用一系列声音刺激的所有诱发反应来计算平均值。 0068 替代地， 例如在进行实时评估时， 可以从诱发反应的第一子序列来计算平均幅度， 例如从一系列 （约 500 至 2000 个） 连续的声音刺激中的第一 （约 50 至 200 个） 诱发反应来 计算。 0069 替代地和 / 或额外地， 在一些实施例中， 可以仅使用来自一个刺激的诱导反应来 计算幅度变化。对窗口内的反应计算平均值， 并将诱导反应的子部分与其比较。这将给出 该曲线摆动和 / 或移动的程度的测量标准。 0070 图 4A 示出了图表 50， 它用于说明

38、已确定的在具有时间宽度的窗口内至少一个神 说 明 书 CN 104244815 A 9 7/9 页 10 经元的诱发反应的细胞的延迟或幅度变化和 / 或波动。从来自至少一个神经元的一组被记 录的诱发反应， 可以同时得到示出细胞的延迟变化和 / 波动的图以及表示细胞的幅度变化 和 / 或波动的一个图。在图表 50 中的每条线表示被诱发的神经元的反应中的变化， 该反应 作为对被呈现至受试者的一个声音刺激的反应。在该图表中的线越高， 则作为单个刺激的 结果的该特定的诱发反应的变化越大。在图表 50 中， tl 标记了测试的开始， 而 tn 是较晚 的任意时间。 0071 图 4B 示出了图表 60，

39、 它用于与图 4A 中的图表 50 相似的说明。在该图表中， tl 代 表受试者的测试的开始。在 t2， 将精神性、 化学的或草本的化合物或物质投递至该受试者， 这些物质会对被选择的至少一个神经元的诱导反应的变化和 / 或波动产生影响， 在这里被 表示为变化和 / 或波动上的增加。该影响随后会衰退。可以使用趋势线 61 来确定习惯性 （habituation） ， 它可以在被用作被选择的至少一个神经元的变化中的行为的衡量标准。 0072 此外， 在一些实施例中， 这些测量可以实时进行。这可以通过仅计算平均值来完 成， 该平均值使用在该受试者不受精神性、 化学或草本化合物或物质影响时的tl和t2

40、之间 的反应来计算。在 t2 计算该平均值。在时间 t2 之后， 当该受试者已经被投递有精神性、 化 学或草本化合物或物质时， 在 tl 和 t2 之间计算的平均值可以被用来实时确定在时间 t2 之 后的变化和 / 或波动。 0073 图 5 示意性地示出了用于检测受试者的大脑反应 （优选脑干反应）状态的方法 1000。该检测是通过确定至少一个神经元的诱导反应的细胞的变化和 / 或波动来进行的。 0074 刺激生成器反复地向该受试者呈现 1100 声音刺激， 以诱发大脑反应。检测单元检 测 1200 与每个被呈现的声音刺激相关的被诱发的大脑反应信号。 0075 确定 1300 具有时间宽度的窗

41、口， 它至少部分地覆盖被选择的至少一个神经元的 诱发反应的区域。可以自动地确定窗口的时间宽度， 或者它可以具有预定的时间宽度。 0076 控制单元然后首先计算 1400 在确定出的窗口上的平均反应信号。然后控制单元 可以通过与平均反应信号进行比较， 确定 1500 在被选择的至少一个神经元的诱发反应的 区域中的细胞的变化和 / 或波动。 0077 图 6A 和 6B 示出了在一个参考受试者和一个被诊断有 ADHD 的受试者上进行的测 量的实施例。测试受试者是两个均出生于 1988 年的男性。 0078 在图 6A 的图表 70 中， 示出了参考受试者的值。该测量是使用 1400 次声音刺激和

42、2.5 ms 的时间窗口进行的， 覆盖了脑桥中的诱发反应。在 Y 轴上以微伏 （Microvolt） 示出 了脑桥中的细胞的幅度变化值。圆圈突出了在 300 次声音刺激附近变化的增加， 这是正常 反应。 0079 在图 6B 的图表 80 中， 示出了被诊断有 ADHD 的受试者的值。该测量是使用 1400 次声音刺激和 2.5 ms 的时间窗口进行的， 覆盖了脑桥中的诱发反应。在 Y 轴上以微伏示出 了脑桥中的细胞的幅度变化值。变化的整体增大和在第 300 次附近变化的正常增加 （对于 正常人来说） 的缺失可能是 ADHA 的特性。 0080 对于参考受试者， 可以计算出趋势线的 k 值为

43、-2,075， 而对于被诊断有 ADHD 的受 试者为 -1,081。如所有分析指出， k 值意味着在 ADHD 中习惯性被改变。与健康的参考对照 相比， ADHD 群体具有一半的习惯性效应。 0081 图 7A 和 7B 示出了在一个参考受试者和一个被诊断有 ADHD 的受试者上进行的测 说 明 书 CN 104244815 A 10 8/9 页 11 量的实施例。和在图 6A 和 B 中的受试者一样， 测试受试者是两个均出生于 1988 年的男性。 0082 在图 7A 的图表 90 中， 示出了参考受试者的值。该测量也是使用 1400 次声音刺激 和 2.5 ms 的时间窗口进行的， 覆

44、盖了丘脑中的诱发反应。在 Y 轴上以微伏示出了丘脑中的 细胞的幅度变化值。圆圈突出了在 300 次声音刺激附近变化的增加， 这是正常反应。 0083 在图 7B 的图表 100 中， 示出了被诊断有 ADHD 的受试者的值。该测量是使用 1400 次声音刺激和 2.5 ms 的时间窗口进行的， 覆盖了丘脑中的诱发反应。在 Y 轴上以微伏示出 了丘脑中的细胞的幅度变化值。变化的整体增大和在 300 次附近变化的正常增加 （对于正 常人来说） 的缺失可能是 ADHA 的特性。 0084 在该实施例中， 对于参考受试者， 可以计算出趋势线的 k 值为 -2,159， 而对于被诊 断有 ADHD 的受

45、试者为 -1,181。如所有分析指出， 计算出的 k 值意味着在 ADHD 中习惯性被 改变。与健康的参考对照相比， ADHD 群体具有一半的习惯性效应。 0085 在图 6A、 6B 和 7A、 7B 中， 在 ADHD 中从第一次点击至最后一次的变化倾向被降低， 这意味着这些缺失可能是 ADHD 的特性。对于病人状态的快速评估来说， 用于进行这种计算 的方法和装置是非常有用的。能够进一步并且更精确地提供诊断。该方法和装置可以进行 病人信息的完整记录， 并分析这些信息以确定在数分钟内的时间上的变化。 因此， 如在上述 实施例中的 ADHD 所证明的， 该方法和系统可以快速地检测异常情况。 0

46、086 图 8A 至 8C 示出了旧的标准评估的实施例。 0087 图 8A 示出了来自经典的 ABR 测量的完全平均的 ABR 输出 110 的实施例。该平均 值由多个诱发反应取得。所有反应的范围是 0 至 10 ms。虚线 112 是正常的参考受试者， 而实线 113 是被诊断有 ADHD 的受试者。两个峰 111 示出了脑桥区域和大约 2 ms 的时间宽 度。 0088 图 8B 示出了被诊断有 ADHD 的受试者的缩放后的活动 120。在该区域中的变化被 确立为 100。 0089 图 8C 示出了不被诊断有 ADHD 的参考受试者的缩放后的活动 130。在该区域中的 变化被确立为 1

47、00。 0090 对于两个受试者， 在该区域中都有 100 的变化。因此可以得出结论， 当进行平均 时， 在患有 ADHD 的受试者和参考受试者之间， 在变化上没有区别。 0091 图 9A 和 9B 是使用每个单独反应的变化的实施例。该数据和图 8A 至 8C 中用于平 均的实施例的数据是一样的。所示区域也是使用 2 ms 时间宽度的窗口的脑桥。通过线条 示出的诱发反应的数目是 500。 0092 图9A示出了被诊断有ADHD的受试者的变化图140。 为了增加清楚度， 示出了趋势 线 141。如在 6A 和 6B 的实施例中， 通过该方法， 对于 ADHD 受试者来说没有表现出习惯性。 因此

48、， 非常清楚的是， 该 ADHD 受试者没有变化上的改变。 0093 图 9B 示出了没有 ADHD 的参考受试者的变化图 150。为了增加清楚度， 示出了趋 势线 151。如在 6A 和 6B 的实施例中， 通过该方法， 对于参考受试者来说显示出习惯性。因 此， 非常清楚的是， 该没有 ADHD 的参考受试者有变化上的改变。 0094 给出的这些实施例说明了在旧的取平均的方法上的改进， 以及在受试者的快速评 估和诊断的可能性上的提升。对于旧的取平均的方法来说， 需要对健康受试者使用正常化 的数据库来进行评估， 而对于该变化方法来说， 这可能是多余的， 因为该信息可以直接从变 说 明 书 CN

49、 104244815 A 11 9/9 页 12 化和 / 或波动确定中获得。 0095 已经参照特定的实施例如上描述了本发明。 但是， 在本发明的范围内， 除上述之外 的其他实施例同样是可能的。在本发明的范围内， 可以提供通过硬件或软件执行该方法的 除上述之外的不同的方法步骤。 本发明的不同的特征和步骤可以以除上述之外的其他组合 方式来组合。本发明的范围仅由附属的专利权利要求所限定。 说 明 书 CN 104244815 A 12 1/12 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 104244815 A 13 2/12 页 14 图 2 说 明 书 附 图 CN 104244815 A 14 3/12 页 15 图 3A 说 明 书 附 图 CN 104244815 A 15 4/12 页 16 图 3B 说 明 书 附 图 CN 104244815 A 16 5/12 页 17 图 4A 说 明 书