诱导II型糖尿病患者体重减轻或/和防止II型糖尿病患者体重增加的药物组合产品.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710626744.8 (22)申请日 2012.05.11 (30)优先权数据 11166058.5 2011.05.13 EP (62)分案原申请数据 201280034802.3 2012.05.11 (71)申请人 赛诺菲-安万特德国有限公司 地址 德国法兰克福 (72)发明人 L西尔维斯特雷 G博卡 P米奥塞克 (74)专利代理机构 北京市嘉元知识产权代理事 务所(特殊普通合伙) 11484 代理人 张永新 (51)Int.Cl. A61K 38/22(2006.

2、01) A61K 31/155(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 3/04(2006.01) (54)发明名称 诱导II型糖尿病患者体重减轻或/和防止II 型糖尿病患者体重增加的药物组合产品 (57)摘要 本发明涉及用于诱导II型糖尿病患者体重 减轻或者/和防止II型糖尿病患者体重增加的药 物组合产品。 权利要求书1页 说明书142页 序列表2页 附图16页 CN 107496907 A 2017.12.22 CN 107496907 A 1.药物组合产品， 其用于改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量， 所述组合产品包含： (a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-

3、39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐， 以及 (b)二甲双胍或者/和其药用盐， 其中待治疗的患者的年龄小于50岁并且具有至少14mmol/L的2小时餐后血糖浓度。 2.权利要求1的药物组合产品， 其中待治疗的受试者是肥胖的。 3.权利要求1或者2的药物组合产品， 其中待治疗的受试者具有至少30kg/m2的体重指 数。 4.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中待治疗的受试者为成年受试者。 5.权利要求1-4中任一项的药物组合产品， 其中待治疗的受试者不接受抗糖尿病治疗。 6.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中在待治疗的受试者中， II型糖尿病在 治疗开始前已经被诊断至少1年或者

4、至少2年。 7.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中待治疗的受试者具有约7至约10 的HbA1c值。 8.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中待治疗的受试者具有至少8mmol/L的 空腹血糖浓度。 9.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中待治疗的受试者具有至少2mmol/L、 至 少3mmol/L、 至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波动， 其中所述葡萄糖波动为2小时餐 后血糖浓度与进食测试前30分钟的血糖浓度之间的差值。 10.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中配制所述desPro36毒蜥外泌肽-4(1- 39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐用于肠

5、胃外给药。 11.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中配制所述desPro36毒蜥外泌肽-4(1- 39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐用于以选自10 g至20 g范围内的每日剂量来给药。 12.前述权利要求中任一项的药物组合产品， 其中配制所述二甲双胍或者/和其药用盐 用于口服给药。 13.用于改善II型糖尿病患者的葡萄糖耐量的方法， 所述方法包括向有此需要的受试 者给予权利要求1-12中任一项的组合产品， 其中待治疗的患者的年龄小于50岁并且具有至 少14mmol/L的2小时餐后血糖浓度。 14.权利要求13的方法， 其中所述受试者为权利要求2-9中任一项定义的受试者。 权 利

6、要 求 书 1/1 页 2 CN 107496907 A 2 诱导II型糖尿病患者体重减轻或/和防止II型糖尿病患者体 重增加的药物组合产品 0001 本申请是中国申请号为201280034802.3、 发明名称为 “用于诱导II型糖 尿病患者 体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患者体重增加的药物组合产 品” 且申请日为2012年 5月11日的专利申请(PCT申请号为 PCT/EP2012/058745)的分案申请。 技术领域 0002 本发明的目标为用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和用于防止II 型糖尿 病患者体重增加的药物组合产品， 所述组合产品包含(a)desPro36毒 蜥外泌

7、肽-4(1-39)- Lys6-NH2(AVE0010,利西拉来(lixisenatide)或者/和其药 用盐， 和(b)二甲双胍或者/和 其药用盐。 另一方面为用于诱导II型糖尿病患 者体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患 者体重增加的方法， 包括向有此 需要的受试者给予本发明的所述组合产品。 背景技术 0003 在健康人体中， 由胰腺释放胰岛素严格地与血糖浓度相关。 如在进食后 出现的血 糖水平的增加会很快地被单独增加的胰岛素分泌所抵消。 在禁食条 件下， 血浆胰岛素水平 降至基础值， 其足以保证向胰岛素敏感器官和组织持 续提供葡萄糖并保持在夜间以低水 平生成肝葡萄糖。 0004 与I型

8、糖尿病相反， 在II型糖尿病中通常不缺乏胰岛素， 但是在许多病 例中， 特别 是在进行性病例中， 用胰岛素进行的治疗被认为是最适当的疗法， 并且视需要与口服给予 的抗糖尿病药物组合。 0005 历时若干年的血中葡萄糖水平升高而无初始症状， 这说明存在显著的健 康风险。 美国大规模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)清楚地证明， 长期增加水 平的血糖是糖尿病并 发症发展的主要原因。 糖尿病并发症的实例为微血管和 大血管损伤， 所述损伤本身可

9、表现 为视网膜病变、 肾病或者神经病变且导致 失明、 肾衰竭和骨端丧失(loss of extremity)， 且伴随有心血管疾病的风险增 加。 因此， 可得到以下结论： 糖尿病的改进疗法的主要目标 在于将血糖尽可 能接近地保持在生理范围内。 0006 患有II型糖尿病的超重患者(例如具有30的体重指数(BMI)的患者)尤 其存在 风险。 在这些患者中， 糖尿病风险与超重的风险重叠， 这导致例如心 血管疾病的增加(相比 于具有正常体重的II型糖尿病患者而言)。 因此， 特别 有必要的是在这些患者中治疗糖尿 病同时降低体重。 0007 二甲双胍为在治疗对饮食改变不应答的非胰岛素依赖性糖尿病(II

10、型糖 尿病)中 使用的双胍类降血糖药。 二甲双胍通过改善胰岛素敏感性并降低葡 萄糖的肠吸收来改善 血糖控制。 二甲双胍通常口服给药。 然而， 在肥胖患者 中通过二甲双胍控制II型糖尿病可 能是不足的。 因此， 在这些患者中， 可能 需要用于控制II型糖尿病的其它措施。 0008 化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010,利西拉来)为毒 蜥外泌 说 明 书 1/142 页 3 CN 107496907 A 3 肽-4的衍生物。 AVE0010在WO 01/04156中被披露为序列号93： 0009 序列号1:AVE0010(44AS) 0010 H-G-

11、E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S -S-G- A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 0011 序列号2:毒蜥外泌肽-4(39AS) 0012 H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S -S-G- A-P-P-P-S-NH2 0013 毒蜥外泌肽(Exendin)是可降低血糖浓度的一类肽。 毒蜥外泌肽类似物 AVE0010 的特征在于天然毒蜥外泌肽-4序列的C-末端截断。 AVE0010包含 在毒蜥外泌肽-4中不存在

12、 的六个C-末端赖氨酸残基。 发明内容 0014 在本发明的上下文中， AVE0010包括其药用盐。 本领域技术人员知晓 AVE0010的药 用盐。 在本发明中采用的AVE0010的优选的药用盐为乙酸盐。 0015 在本发明的实施例1中， 已经在II型糖尿病患者中证实在作为二甲双胍 的附加疗 法(add-on therapy)中， AVE0010(利西拉来)显著改善血糖控制并降 低体重： 0016 在两个组中HbA1c显著降低： 0017 -两步滴定： HbA1c相比于安慰剂的LS均差为-0.41(p0.0001) 0018 -一步滴定： HbA1c相比于安慰剂的LS均差为-0.49 (p0.

13、0001) 0019 明显更多的利西拉来患者实现了HbA1c目标(6.5& 7.0) 0020 使用利西拉显著改善了空腹血糖(FPG) 0021 诱导了显著的体重减轻： 0022 -两步滴定： 相比于安慰剂， LS均差为-1.05(p0.0025) 0023 -一步滴定： 相比于安慰剂， LS均差为-1.00(p0.0042) 0024 在整个治疗期间观察到持续效力。 0025 在本发明的实施例2中， 在未被二甲双胍充分控制的年龄小于50岁的 肥胖的II型 糖尿病患者中， 0026证实了利西拉来(AVE0010)在患有II型糖尿病的年轻肥胖患者中 历时24周显 著降低了HbA1c和体重， 00

14、27证实了利西拉来(AVE0010)在体重减轻和相似程度的HbA1c降低 方面显著优于 西他列汀(sitagliptin)， 0028证实了利西拉来(AVE0010)具有优于西他列汀的非常有利的安全 性和耐受性 分布， 且特别地在低血糖症发生率方面无差异， 0029利西拉来(AVE0010)效力得到其同时降低PPG和FPG的双重效力 的支持， 0030 其中将利西拉来作为二甲双胍的附加疗法来给予。 0031 本发明的第一方面为用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和用于防 止II型 糖尿病患者体重增加的药物组合产品， 所述组合产品包含 0032 (a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)

15、-Lys6-NH2或者/和其药用盐， 和 0033 (b)二甲双胍或者/和其药用盐。 说 明 书 2/142 页 4 CN 107496907 A 4 0034 二甲双胍的国际非专有药品名称为1,1-二甲基双胍(CAS号657-24-9)。 在本发明 中， 术语“二甲双胍“包括其任何药用盐。 0035 在本发明中， 二甲双胍可口服给药。 本领域技术人员知晓适于通过口服 给药来治 疗II型糖尿病的二甲双胍制剂。 可向有此需要的受试者给予足以诱 导治疗效果的量的二 甲双胍。 二甲双胍可以按至少1.0g/天或者至少1.5g/ 天的剂量来给予。 对于口服给药， 二 甲双胍可配制为固体剂型， 诸如片剂或

16、 者丸剂。 二甲双胍可与适当的药用载体、 助剂或者/ 和辅料来配制。 0036 在本发明中， desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐可 在给予 二甲双胍的附加疗法中给予。 0037 在本发明中， 术语“附加“、 “附加治疗“和“附加疗法“涉及用二甲双胍和 AVE0010 治疗II型糖尿病。 二甲双胍和AVE0010可在24小时的时间间隔 内来给予。 二甲双胍和 AVE0010各自可以按每日一次的剂量来给予。 二甲 双胍和AVE0010可通过不同的给药途径 来给予。 二甲双胍可口服给予， AVE0010可肠胃外给予。 0038 通过本发明药物(medicam

17、ent)治疗的患有II型糖尿病的受试者可为患有 II型糖 尿病的受试者。 实施例1证实了,在这些患者中， 将AVE0010与二甲 双胍的组合给予提供了 有利的治疗。 0039 通过本发明的药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为以下患有II型糖 尿病的 受试者， 其中所述II型糖尿病通过单独使用二甲双胍的治疗(例如剂 量为至少1.0g/天的 二甲双胍或者至少1.5g/天的二甲双胍， 保持3个月)未 被充分控制。 在本发明中， II型糖尿 病并未被充分控制的受试者可具有范围 为7至10的HbA1c值。 0040 通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为肥胖受试者。 在本 发明中， 肥胖受试

18、者可具有至少30kg/m2的体重指数。 0041 通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为本申请所述的肥胖 受试 者， 且年龄可小于50岁， 例如具有至少18岁且小于50岁的年龄， 其 中所述受试者未被二甲 双胍充分控制。 实施例2证实， 在这些患者中， 将 AVE0010与二甲双胍的组合给予提供了有 利的治疗。 0042 通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可具有正常体重。 在本 发明中， 具有正常体重的受试者可具有17kg/m2至25kg/m2或者17kg/m2至30kg/m2范围的体重指数。 0043 通过本发明药物治疗的患有II型糖尿病的受试者可为成年受试者。 所述 受

19、试者 可具有至少18岁的年龄， 可具有至少18至80岁范围的年龄， 18至 50岁范围的年龄， 或者40 至80岁的年龄， 或者50至60岁的年龄。 所述 受试者的年龄可小于50岁。 0044 通过本发明药物治疗的受试者优选不接受抗糖尿病治疗， 例如通过胰岛 素或者/ 和相关化合物进行的治疗。 0045 通过本发明药物治疗的受试者可患有II型糖尿病达至少1年或者至少2 年。 具体 地， 在待治疗的受试者中， 在开始通过本发明药物治疗前， II型糖 尿病已经被诊断至少1年 或者至少2年。 0046 治疗的受试者可具有至少约8或者至少约7.5的HbA1c值。 所述受试 者也可具 有约7至约10的H

20、bA1c值。 本发明的实施例证实了通过AVE0010 的治疗使II型糖尿病患 者的HbA1c值降低。 说 明 书 3/142 页 5 CN 107496907 A 5 0047 在本发明另外的方面中， 本申请所述的组合产品可用于改善血糖控制。 在本发明 中， 血糖控制的改善具体是指餐后血糖浓度的改善、 空腹血糖浓度 的改善或者/和HbA1c值 的改善。 0048 在本发明另外的方面中， 本申请所述的组合产品可用于改善患有II型糖 尿病的 患者的HbA1c值。 改善HbA1c值是指在例如治疗至少一个月、 至少两 个月或者至少三个月后， HbA1c值降低为低于6.5或者7。 0049 在本发明另外

21、的方面中， 本申请所述的组合产品可用于改善患有II型糖 尿病的 患者的葡萄糖耐量。 改善葡萄糖耐量是指餐后血糖浓度通过本发明的 活性剂得到降低。 降 低具体是指血糖浓度达到血糖正常值或者至少接近这些 值。 0050 在本发明中， 血糖正常值为具体为60-140mg/dl(相应于3,3至7,8mM/L) 的血糖浓 度。 该范围具体是指在禁食条件和餐后条件下的血糖浓度。 0051 治疗的受试者可具有至少10mmol/L、 至少12mmol/L或者至少14 mmol/L的2小时餐 后血糖浓度。 这些血糖浓度超过了血糖正常浓度。 0052 治疗的受试者可具有至少2mmol/L、 至少3mmol/L,至

22、少4mmol/L或 者至少5mmol/L 的葡萄糖波动。 在本发明中， 所述葡萄糖波动具体为2小 时餐后血糖浓度和进食测试前30 分钟的血糖浓度之间的差值。 0053 “餐后” 为糖尿病学(diabetology)领域的技术人员所熟知的术语。 术语 “餐 后” 具 体描述了进食后的时期或者/和在试验条件下暴露于葡萄糖后的时期。 在健康人体中， 该 时期的特征在于血糖浓度的增加以及随后的降低。 术语 “餐 后” 或者 “餐后期” 通常在进食 或者/和暴露于葡萄糖之后的至多2小时结束。 0054 本申请所述的待治疗的受试者可具有至少8mmol/L、 至少8.5mmol/L 或者至少 9mmol/L

23、的空腹血糖浓度。 这些血糖浓度超过血糖正常浓度。 0055 在本发明的另一方面， 本申请所述的组合产品可用于改善(即降低)患有 II型糖 尿病的患者的空腹血糖。 降低具体是指所述血糖浓度达到血糖正常值 或者至少接近这些 值。 0056 本发明的组合产品可用于治疗一种或者多种本申请所述的医学适应症， 例如治 疗本申请所述的II型糖尿病患者； 或者用于治疗与II型糖尿病相关 的病症， 诸如改善血糖 控制、 降低空腹血糖浓度； 或者用于改善葡萄糖波动、 降低餐后血糖浓度、 改善葡萄糖耐 量、 改善HbA1c值、 减轻体重或者/和预 防体重增加。 0057 在本发明中， 可向有此需要的受试者以足以诱导

24、治疗效果的量给予 desPro36毒蜥 外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐。 0058 在本发明中， desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐可 与适当 的药用载体、 助剂或者/和辅料来配制。 0059 所述化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐可肠 胃外 给予， 例如通过注射(诸如通过肌内注射或者皮下注射)来给予。 适当的 注射装置例如所谓 的“笔式注射器(pens)“是已知的， 其包括装有活性成分的 药筒和注射针头。 所述化合物 desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2

25、或者/和 其药用盐可以按例如范围为每剂量10至 15 g或者每剂量15至20 g的适 当量来给予。 0060 在本发明中， desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐可 以按范 说 明 书 4/142 页 6 CN 107496907 A 6 围为10至20 g、 10至15 g或者15至20 g的每日剂量给予。 DesPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)- Lys6-NH2或者/和其药用盐可通过每日注射一次 来给予。 0061 在本发明中， desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐可 以按液 体组合物的形式来提供。 本领域

26、技术人员知晓适于肠胃外给药的 AVE0010的液体组合物。 本发明的液体组合物可具有酸性pH或者生理pH。 酸性pH的优选范围为pH 16.8、 pH 3.5- 6.8或者pH 3.55。 生理pH的 优选范围为pH 2.5-8.5、 pH 4.0-8.5或者H 6.0-8.5。 所述pH 可通过药用 稀酸(通常为HCl)或者稀碱(通常为NaOH)来调节。 0062 包含desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐的液体组合 物可 包含适当的防腐剂。 适当的防腐剂可选自苯酚、 间甲酚、 苯甲醇和对羟 基苯甲酸酯。 优选的 防腐剂为间甲酚。 0063 包含desP

27、ro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐的液体组合 物可 包含张度剂。 适当的张度剂可选自甘油、 乳糖、 山梨糖醇、 甘露醇、 葡 萄糖、 NaCl、 含有钙或 者镁的化合物诸如CaCl2。 所述甘油、 乳糖、 山梨糖 醇、 甘露醇和葡萄糖的浓度范围可为 100250mM。 NaCl的浓度至多可为 150mM。 优选的张度剂为甘油。 0064 包含desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐的液体组合 物可 包含0.5 g/mL至20 g/mL优选1 g/ml至5 g/ml的蛋氨酸。 优选地， 所述液体组合物包含L- 蛋氨酸。 006

28、5 本发明另一方面为用于诱导II型糖尿病患者的体重减轻或者/和用于防 止II型 糖尿病患者的体重增加的方法， 所述方法包括向有此需要的受试者给 予desPro36毒蜥外泌 肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐与二甲双胍的组合 产品。 具体地， 可给予本申请所 述的组合产品。 在本发明的方法中， 所述受 试者可为本申请定义的受试者。 0066 本发明另一方面涉及本申请所述的组合产品在制备用于治疗本申请所 述的医学 适应症的药物中的用途。 例如， 本申请所述的组合产品可用于制备 用于诱导II型糖尿病患 者的体重减轻或者/和用于防止II型糖尿病患者的体 重增加的药物。 本发明的组合产

29、品也 可用于制备治疗II型糖尿病患者或者治 疗与II型糖尿病相关的病症(诸如改善血糖控制、 降低空腹血糖浓度、 改善 葡萄糖波动、 降低餐后血糖浓度、 改善HbA1c值或者/和改善葡萄糖 耐量)的 药物。 所述药物可如本申请所述配制。 例如， 所述药物可包括AVE0010或 者/和其 药用盐的肠胃外制剂， 以及二甲双胍或者/和其药用盐的口服制剂。 0067 本申请还涉及以下各项： 0068 项1.药物组合产品， 其用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和防止 II型糖尿 病患者体重增加， 所述组合产品包含： 0069 (a)desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2或者/和其

30、药用盐， 以及 0070 (b)二甲双胍或者/和其药用盐。 0071 项2.项1的药物组合产品， 其中所治疗的受试者是肥胖的。 0072 项3.项1或者2的药物组合产品， 其中所治疗的受试者具有至少30 kg/m2的体重指 数。 0073 项4.前述项中任一项的药物组合产品， 其中所治疗的受试者为成年受 试者。 0074 项5.项1-4中任一项的药物组合产品， 其中所治疗的受试者不接受抗糖 尿病治 疗。 说 明 书 5/142 页 7 CN 107496907 A 7 0075 项6.前述项中任一项的药物组合产品， 其中在所治疗的受试者中， II 型糖尿病在 治疗开始前已经被诊断至少1年或者至

31、少2年。 0076 项7.前述项中任一项的药物组合产品， 其中所治疗的受试者具有约7 至约10 的HbA1c值。 0077 项8.前述项中任一项的药物组合产品， 其中所治疗的受试者具有至少8 mmol/L的 空腹血糖浓度。 0078 项9.前述项中任一项的药物组合产品， 其中所治疗的受试者具有至少 10mmol/L、 至少12mmol/L或者至少14mmol/L的2小时餐后血糖浓度。 0079 项10.前述项中任一项的药物组合产品， 其中所治疗的受试者具有至少 2mmol/L、 至少3mmol/L、 至少4mmol/L或者至少5mmol/L的葡萄糖波动， 其中所述葡萄糖波动为2小时 餐后血糖浓

32、度与进食测试前30分钟的血糖浓 度之间的差值。 0080 项11.前述项中任一项的药物组合产品， 其中配制所述desPro36毒蜥外 泌肽-4(1- 39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐用于肠胃外给药。 0081 项12.前述项中任一项的药物组合产品， 其中配制所述desPro36毒蜥外 泌肽-4(1- 39)-Lys6-NH2或者/和其药用盐用于以选自10 g至20 g内范围的 每日剂量来给药。 0082 项13.前述项中任一项的药物组合产品， 其中配制所述二甲双胍或者/ 和其药用 盐用于口服给药。 0083 项14.用于诱导II型糖尿病患者体重减轻或者/和防止II型糖尿病患者 体重增加

33、 的方法， 所述方法包括向有此需要的受试者给予项1-13中任一项 的组合产品。 0084 项15.项14的方法， 其中所述受试者为项2-10中任一项定义的受试者。 0085 通过下述实施例和附图进一步示例说明本发明。 附图说明 0086 实施例1 0087 图1： 研究设计 0088 图2:总体逐步深入的测试操作 0089 图3:由于任何原因导致的治疗中断的卡普兰-迈耶时间曲线随机化群 体。 0090 图4:在主要24周治疗期间， HbA1c()自基线至拜访时的平均变化曲线 mITT群 体。 LOCF进行的最后一次观察。 注意： 曲线包括以下时间获得 的测量结果： 在引入补救药 物之前， 且直

34、至在第12次拜访(第24周)或者第 169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时 或者在第12次拜访(第24周)或 者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后 一次给予双盲研 究产品注射之后的3天。 0091 图5:在主要24周治疗期间， 空腹血糖(mmol/L)自基线至拜访时的平均 变化曲线 mITT群体。 LOCF进行的最后一次观察。 注意： 曲线包括以下 时间获得的测量结果： 在引入 补救药物之前， 且直至在第12次拜访(第24 周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不 可用)时或者在第12次拜访(第 24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不

35、可用)之前 的最后一次给予 双盲研究产品注射之后的1天。 0092 图6:在主要24周治疗期间， 体重(kg)自基线至拜访时的平均变化曲线 mITT群 体。 LOCF进行的最后一次观察。 注意： 曲线包括以下时间获得的 测量结果： 在引入补救药 说 明 书 6/142 页 8 CN 107496907 A 8 物之前， 且直至在第12次拜访(第24周)或者第169 天(如果第12次拜访(第24周)不可用)时 或者在第12次拜访(第24周)或者第 169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最后 一次给予双盲研究产品 注射之后的3天。 0093 图7:通过拜访且， HbA1c()自基线至

36、拜访时和在终点时的平均变化曲 线mITT 群体。 LOCF进行的最后一次观察， EOT最后治疗进行值。 注 意： 该分析排除了在引入补 救药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的 测量结果。 对于第24周(LOCF)， 该分析包 括以下时间获得的测量结果： 直 至在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访 (第24周)不可用) 时或者在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周) 不 可用)之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的3天。 0094 图8:空腹血糖(mmol/L)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线 mITT群体。 LOCF进行的最后一

37、次观察， EOT最后治疗进行值。 注意： 该 分析排除了在引入补救药物 之后和/或者在治疗停止+1天之后获得的测量记 过。 对于第24周(LOCF)， 该分析包括以下 时间获得的测量结果： 直至在第 12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24 周)不可用)时或者 在第12次拜访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可 用) 之前的最后一次给予双盲研究产品注射之后的1天。 0095 图9:体重(kg)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线mITT群体。 LOCF进 行的最后一次观察， EOT最后治疗进行值。 注意： 该分析排除了 在引入补救药物之后和/ 或

38、者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。 对于第 24周(LOCF)， 该分析包括以下时间获得 的测量结果： 直至在第12次拜访(第 24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用) 时或者在第12次拜 访(第24周)或者第169天(如果第12次拜访(第24周)不可用)之前的最 后一 次给予双盲研究产品注射之后的3天。 0096 实施例2: 0097 图10研究设计 0098 图11-由于任何原因导致的治疗中断的卡普兰-迈耶时间曲线随机化群 体。 0099 图12-应答者(具有HbA1c7且体重减轻基线体重的5的患者)在拜 访时和 在终点时的曲线mITT群体。 LOCF进行的最后一次

39、观察。 注意： 该分析排除了在引入补救 药物之后和/或者在治疗停止+3天之后获得的测量 结果。 对于第24周(LOCF)， 将不具有基 线后治疗进行值(HbA1c和体重)(间 隔不超过30天)的患者作为非应答者来计数。 0100 图13-HbA1c()自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线mITT群 体。 LOCF 进行的最后一次观察。 注意： 该分析排除了在引入补救药物之后 和/或者在治疗停止+3天 之后获得的测量结果。 0101 图14HbA1c应答者(分别6.5或者7)在所选择的拜访时和在终点 时的曲 线mITT群体。 LOCF进行的最后一次观察。 注意： 该分析排除了 在引入补救药物之

40、后和/ 或者在治疗停止+3天之后获得的测量结果。 0102 图15-体重(kg)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线mITT群 体。 LOCF 进行的最后一次观察。 注意： 该分析排除了在引入补救药物之后 和/或者在治疗停止+3天 之后获得的测量结果。 0103 图16-空腹血糖(mmol/L)自基线至拜访时和在终点时的平均变化曲线 mITT群 体。 LOCF进行的最后一次观察。 注意： 该分析排除了在引入补救 药物之后和/或者在治疗 说 明 书 7/142 页 9 CN 107496907 A 9 停止+1天之后获得的测量结果。 具体实施方式 0104 实施例1 0105 用于评估在患有I

41、I型糖尿病的患者中作为二甲双胍的附加治疗的利西 拉来相比 于安慰剂的效力和安全性的随机化、 双盲的、 安慰剂-对照的、 平 行-组、 多中心的多国研究 0106 概述 0107 所述实施例涉及一种随机化、 双盲的、 安慰剂-对照的、 平行-组、 多中 心的多国研 究， 其评估作在患有II型糖尿病的患者中作为二甲双胍的附加治 疗的利西拉来相比于安 慰剂的效力和安全性。 每个患者的近似最小研究周期 为79周(等于3周筛选+24-周主要治 疗+可变的延长期+3天随访)。 研究在15 个国家的75个中心进行。 该研究的初级目标是就 HbA1c降低(绝对变化)而言， 使用两步剂量滴定方案来评估作为对二甲

42、双胍的附加治疗的 利西拉来历时 24周对血糖控制的作用。 0108 总计484名患者被随机分至四个治疗组中的各组内(161名在利西拉来两 步滴定 组， 161名在利西拉来一步滴定组， 80名在安慰剂两步滴定组且82 名在安慰剂一步滴定 组)。 在484名随机化患者中， 482名患者暴露于研究治 疗。 两名患者(每个安慰剂组中各1 名)被错误地随机化且并未暴露至任何研 究治疗。 两名患者均被排除在效力和安全性分析 之外。 所述安慰剂一步和两 步滴定组在该分析中合并。 所有治疗组的人口统计和基线特征 是大体相似 的， 不同的是安慰剂处理的患者比利西拉来治疗的患者略微年长。 在482名 随 机化且治

43、疗的患者中， 5名患者(利西拉来两步滴定组中1名患者， 利西拉 来一步滴定组中3 名患者且安慰剂一步滴定组中1名患者)由于缺少基线后 效力数据而被排除在用于效力分 析的mITT群体之外。 在整个研究治疗期间 间， 103名(21.3)患者过早地中断所述研究治 疗。 相比于利西拉来一步滴定 组(18.6)和合并的安慰剂组(20.4)而言， 利西拉来两步 滴定组中中断研究 治疗的患者的百分比(24.8)中较高。 对于利西拉来治疗组， 治疗中断 的主 要原因是 “不良事件” (相比于合并的安慰剂的6.2而言， 利西拉来两步滴定 为 11.8且利西拉来一步滴定为8.7)以及随后的 “其它原因” (相比

44、于合并的 安慰剂的 9.9而言， 分别为9.9和7.5)。 0109 相比于合并的安慰剂组的-0.42而言， 利西拉来两步滴定组的自基线至 第24周 的HbA1c的最小二乘法(LS)平均变化为-0.83(相比于合并的安慰剂 的LS均差-0.41； p值0.0001)， 利西拉来一步滴定组的所述平均变化 为-0.92(相比于合并的安慰剂的LS 均差-0.49； p值0.0001)。 在第24 周时达到HbA1c6.5或者7的患者的百分比在两 个利西拉来治疗组中显 著高于安慰剂处理组(对于HbA1c6.5， 相比于合并的安慰剂的 7.6而言， 利西拉来两步滴定为20.4且利西拉来一步滴定为25.6

45、； 对于HbA1c7， 相比于合并的安慰剂的24.1而言， 利西拉来两步滴定为42.1且利西拉来 一步滴定为 47.4)。 相比于合并的安慰剂组而言， 两个利西拉来治疗组均证 实了空腹血糖的统计学 显著降低(对于利西拉来两步滴定组， LS均差- 0.67mmol/L且p值0.0004； 对于利西拉 来一步滴定组， LS均差0.65mmol/L 且p值0.0007)。 相比于合并的安慰剂组而言， 两个 利西拉来治疗组也均证 实了体重自基线至第24周的统计学显著降低(对于利西拉来两步 滴定， LS 均差1.05kg且p值0.0025； 对于利西拉来一步滴定， LS均差1.00kg且p 值 说 明

46、书 8/142 页 10 CN 107496907 A 10 0.0042)。 相比于合并的安慰剂组(4.4)而言， 两个利西拉来治疗组均显 示了在主要24周 双盲治疗期间需要补救治疗的患者的百分比略微较低(两步 滴定为3.1且一步滴定为 1.3)。 在每个利西拉来组和合并的安慰剂组之间 未观察到显著差异， 这是由于救护的患 者的低的发病率。 0110 利西拉来是良好耐受的。 所有治疗组中的治疗突发不良事件(TEAE)的发 生率是 相当的(利西拉来两步滴定组为87.6， 利西拉来一步滴定组为85.7 且合并的安慰剂组 为86.3)。 五名患者(利西拉来两步滴定组中1名患者， 利西拉来一步滴定组

47、中2名患者， 且合并的安慰剂组中2名患者)具有在治 疗进行期间导致死亡的TEAE。 59名患者具有在整 个研究的治疗进行期间间 发生的至少一种严重的TEAE， 其中在利西拉来两步滴定组 (13.0)和合并的 安慰剂组(13.8)之间具有相似的发生率， 但利西拉来一步滴定组中 的发生 率(9.9)略微较低。 利西拉来治疗的患者的最常见报道的TEAE为恶心(相比 于合 并的安慰剂的13名8.1而言， 两步滴定为62名38.5患者且一步滴 定为47名 29.2)， 随后是呕吐(相比于合并的安慰剂的1名0.6而言， 两 步滴定为29名 18.0患者且一步滴定为21名13.0)。 相比于在相同期间 具有症状性低血糖事件的 12名(7.5)安慰剂处理的患者而言， 利西拉来两 步滴定组中的12名(7.5)患者以及利 西拉来一步滴定组中的6名(3.7)患者 在整个研究的在治疗进行期间具有治疗进行期间 符合方案定义的症状性低 血糖事件。 所有症状性低血糖事件的强度均不是严重的。 总计15 患者(利西 拉来两步滴定中6名3.7， 利西拉来一步滴定中3名1.9且合并的安慰 剂6名3.8)已经报道了变应性事件， 其被变应性反应评估委员会(ARAC) 判定为变应性 反应， 但仅2个变应性事件(两个利西拉来组各一个)被判