不易结块的颗粒制剂.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101541311 B (45)授权公告日 2013.01.23 CN 101541311 B *CN101541311B* (21)申请号 200780044336.6 (22)申请日 2007.10.25 290561/2006 2006.10.25 JP A61K 9/14(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/36(2006.01) (73)专利权人 大日本住友制药株式会社 地址 日本大阪府 (72)发明人 松井康博 池田友纪 落合康 (74)专

2、利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 张萍 李炳爱 CN 1281356 A,2001.01.24,说明书第1页第 1 行第 17 页第 20 行 . CN 1317977 A,2001.10.17,权利要求14， 实施例 4 制剂 D. JP 07-157431 A,1995.06.20, 实施例 1. JP 2005-314413 A,2005.11.10, 实施例 1-4,6,11-14, 说明书第 16-17、 24、 26 段 . (54) 发明名称 不易结块的颗粒制剂 (57) 摘要 本发明提供在贮存时不易结块的颗粒制剂， 即特征为不易结块的颗粒制剂， 所

3、示颗粒制剂含 有 ： 除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 有机酸、 以及特定的水溶性多糖类。本发明还涉及防止颗 粒制剂结块的方法， 所述方法包括向活性成分、 糖 或糖醇、 以及有机酸中添加特定的水溶性多糖类。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.05.31 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2007/070854 2007.10.25 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/050847 JA 2008.05.02 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 赵保忠 权利要求书 2 页 说明书 24 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12

4、)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 24 页 1/2 页 2 1. 不易结块的口腔内崩解型颗粒制剂， 其含有 ： 除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 有 机酸、 以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖， 其中， 水溶性多糖的比例为制 剂总量的 0.1-20 重量， 所述糖或糖醇选自赤藓糖醇、 甘露醇、 木糖醇、 山梨糖醇、 麦芽糖 醇和海藻糖中的至少一种， 所述有机酸选自柠檬酸、 苹果酸、 抗坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸以及 它们的水合物中的至少一种。 2. 权利要求 1 所述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.5-15 重量。 3. 权利要求 1 所

5、述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 1-10 重量。 4. 权利要求 1 所述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 所述糖或糖醇选自赤藓糖醇和甘 露醇中的至少一种。 5. 权利要求 1-4 中任一项所述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 所述有机酸选自柠檬 酸、 苹果酸以及它们的水合物中的至少一种。 6. 权利要求 1-5 中任一项所述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 所述水溶性多糖为短 梗霉多糖。 7. 权利要求 1-6 中任一项所述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 糖或糖醇的比例为制 剂总量的 20-99.8 重量。 8. 权利要求 1-7 中任一项所述的口腔内崩解

6、型颗粒制剂， 其中， 有机酸的比例为制剂 总量的 0.1-30 重量。 9. 权利要求 1-8 中任一项所述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 水溶性多糖的添加量 与有机酸的添加量的重量比为 0.01-100。 10. 权利要求 1-9 中任一项所述的口腔内崩解型颗粒制剂， 其中， 90直径为 1700m 以下。 11. 防止口腔内崩解型颗粒制剂结块的方法， 该方法包括以下步骤 ： 向含有除双胍以 外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸的制剂中， 添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种 水溶性多糖， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.1-20 重量， 所述糖或糖醇选自赤 藓糖醇、 甘露醇、

7、 木糖醇、 山梨糖醇、 麦芽糖醇和海藻糖中的至少一种， 所述有机酸选自柠檬 酸、 苹果酸、 抗坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸以及它们的水合物中的至少一种。 12. 权利要求 11 所述的方法， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.5-15 重量。 13. 制备不易结块的口腔内崩解型颗粒制剂的方法， 该方法包括以下步骤 ： 向除双胍 以外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸中， 添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶 性多糖， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.1-20 重量， 所述糖或糖醇选自赤藓糖 醇、 甘露醇、 木糖醇、 山梨糖醇、 麦芽糖醇和海藻糖中的至少一种， 所述有机酸选

8、自柠檬酸、 苹果酸、 抗坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸以及它们的水合物中的至少一种。 14. 权利要求 13 所述的方法， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.5-15 重量。 15. 选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖用于制备防结块剂的用途， 所述 防结块剂用于含有除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸的口腔内崩解型颗粒制 剂， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.1-20 重量， 所述糖或糖醇选自赤藓糖醇、 甘 露醇、 木糖醇、 山梨糖醇、 麦芽糖醇和海藻糖中的至少一种， 所述有机酸选自柠檬酸、 苹果 权 利 要 求 书 CN 101541311 B 2 2/2 页

9、 3 酸、 抗坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸以及它们的水合物中的至少一种。 16. 权利要求 15 所述的用途， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.5-15 重量。 17. 不易结块的口腔内崩解型颗粒制剂， 其含有糖或糖醇、 有机酸、 以及选自短梗霉多 糖和糊精中的至少一种水溶性多糖， 且不含双胍， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.1-20 重量， 所述糖或糖醇选自赤藓糖醇、 甘露醇、 木糖醇、 山梨糖醇、 麦芽糖醇和海藻糖 中的至少一种， 所述有机酸选自柠檬酸、 苹果酸、 抗坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸以及它们的水合 物中的至少一种。 18. 权利要求 17 所述的口腔内崩解型颗

10、粒制剂， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量 的 0.5-15 重量。 权 利 要 求 书 CN 101541311 B 3 1/24 页 4 不易结块的颗粒制剂 技术领域 0001 本发明涉及在贮存时不易产生结块 (caking) 的颗粒制剂， 其含有 ： 除双胍以外的 活性成分、 糖或糖醇、 有机酸、 以及特定的水溶性多糖。 另外， 本发明还涉及防止颗粒制剂结 块的方法和防结块剂， 所述方法包括， 向含有除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机 酸的组合物中添加特定的水溶性多糖。 背景技术 0002 对于药品， 药效成分本身的有效性和安全性是很重要的， 同时在制剂中药效成分 的稳定性以

11、及药剂学的特性也极其重要。例如， 颗粒制剂易于服用、 容易调节用量， 而且由 于是固体而化学稳定性良好， 因此是医疗实践中常用的剂型。 但是， 颗粒制剂虽然在刚刚制 备完成后能满足一定的品质， 但是在贮存过程中， 由于药效成分和添加物的特性， 有时会产 生结块。这种情况下， 在药品的易于服用性和操作性方面存在问题。 0003 例如， 公开了一种在口腔内容易溶解、 不需要水就能服用的口腔内溶解性固体制 剂， 其通过并用赤藓糖醇和呈酸味的固体有机酸获得了优异的冰凉感和清爽感 ( 专利文献 1)。但在专利文献 1 中， 没有公开本发明人发现的技术问题， 即， 由于在上述制剂中添加糖 醇和有机酸而产生

12、结块的问题， 更没有公开解决该问题的技术方案。 0004 作为防止粉末制剂结块的方法， 例如已知一种修复损伤皮肤用的粉末制剂， 其中 包含白糖 (white soft sugar)、 聚维酮碘以及某种水溶性高分子载体， 即使长期保存也不 会结块(专利文献2)。 但是， 专利文献2中虽然有关于防止由白糖引起的结块的记载， 但是 没有记载向糖或糖醇中添加有机酸来提供防结块效果。另外， 专利文献 2 没有具体公开本 发明的特征要素即含有短梗霉多糖 (pullulan) 和 / 或糊精的防止结块的制剂。 0005 专利文献 1 ： JP-A-9-316006 0006 专利文献 2 ： JP-A-8-

13、12582 发明内容 0007 本发明人发现以下问题 ： 为了提高在口腔内的溶解性且获得优异的可服用性 (administrability)， 向颗粒制剂中配合糖或糖醇以及有机酸， 则在贮存过程中颗粒制剂 可能会结块。这种情况下， 预期可能会损害服用性和操作性 ( 服用困难 )。特别是颗粒制剂 中的有机酸添加量越高， 则结块现象越显著。 0008 因此， 为了防止含有糖或糖醇以及有机酸的颗粒制剂结块， 本发明人进行了深入 的研究， 结果发现， 通过向制剂中添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖， 可 以意想不到地获得在贮存中不易结块的制剂， 进而完成了本发明。 0009 因此， 本发明

14、涉及以下方面 ： 0010 不易结块 (suppressed caking) 的颗粒制剂， 其含有 ： 除双胍以外的活性成分、 糖 或糖醇、 有机酸、 以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。 0011 根据 1 所述的颗粒制剂， 其中， 所述糖或糖醇为选自赤藓糖醇、 甘露醇、 木糖醇、 说 明 书 CN 101541311 B 4 2/24 页 5 山梨糖醇、 麦芽糖醇和海藻糖中的至少一种。 0012 根据 1 所述的颗粒制剂， 其中， 所述糖或糖醇为选自赤藓糖醇和甘露醇中的至 少一种。 0013 根据 1 至 3 中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 所述有机酸为选自柠檬酸、 苹果 酸

15、、 抗坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸以及它们的水合物中的至少一种。 0014 根据 1 至 3 中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 所述有机酸为选自柠檬酸、 苹果 酸以及它们的水合物中的至少一种。 0015 根据 1 至 5 中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 所述水溶性多糖为短梗霉多糖。 0016 根据 1 至 6 中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 糖或糖醇的比例为制剂总量的 20-99.8 重量。 0017 根据 1 至 7 中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 有机酸的比例为制剂总量的 0.1-30 重量。 0018 根据1至8中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 水溶性多糖的比例为制剂总量的 0.1-

16、20 重量。 0019 根据1至9中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 水溶性多糖的添加量与有机酸的 添加量的重量比为 0.01-100。 0020 根据 1 至 10 中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 90直径为 1700m 以下。 0021 根据 1 至 11 中任一项所述的颗粒制剂， 其中， 剂型为口腔内崩解型制剂。 0022 防止颗粒制剂结块的方法， 该方法包括以下步骤 ： 向含有除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸的制剂中， 添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。 0023 制备不易结块的颗粒制剂的方法， 该方法包括以下步骤 ： 向除双胍以外的活性成 分、 糖或糖醇、

17、 以及有机酸中， 添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。 0024 防结块剂， 该防结块剂含有选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖， 其 用于含有除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸的制剂。 0025 不易结块的颗粒制剂， 其含有糖或糖醇、 有机酸、 以及选自短梗霉多糖和糊精中的 至少一种水溶性多糖， 且不含双胍。 0026 本发明的颗粒制剂具有在贮存时不易结块、 易于服用的效果， 可用作药品等制剂。 具体实施方式 0027 本发明中的活性成份可以是除双胍以外的任何活性成分。此处， 双胍是指具有双 胍骨架的药物， 包括盐酸盐等药学上可接受的盐的形式。具体例子包括二甲双

18、胍、 丁双胍、 苯乙双胍等、 以及它们的药学上可接受的盐。 活性成分可以是 ： 来自动物或植物的天然活性 成分、 或者通过化学合成法或发酵法而获得的活性成分。而且它们的盐也包含在本发明的 活性成分中。本发明中的活性成分的形式可以是固体、 液体、 油等。本发明中的药效成分为 固体时， 可以是结晶或无定形。 0028 作为本发明中的活性成分， 例如可列举 ： 营养补剂 (nutritionalsupplement)、 解热消炎镇痛药、 抗精神病药、 催眠镇静药、 镇痉药、 中枢神经系统药物、 脑代谢改善药、 脑循环改善药、 抗癫痫药、 交感神经兴奋剂、 健胃消化剂、 抗溃疡药、 胃肠道蠕动促进剂

19、(gastroprokinetic)、 制酸剂、 镇咳去痰剂、 肠道蠕动抑制剂 (antimotilityagents)、 止吐 说 明 书 CN 101541311 B 5 3/24 页 6 剂、 呼吸促进剂、 支气管扩张剂、 抗过敏药、 抗组胺药、 强心剂、 抗心律不齐药、 利尿药、 ACE 抑制剂、 Ca 拮抗剂、 AII 拮抗剂、 血管收缩剂、 冠状血管扩张剂、 血管扩张药、 末梢血管扩张 药、 高脂血症药、 利胆药、 头孢类抗生素、 口服抗菌药、 化学治疗药 (chemicaltherapeutic agent)、 磺酰脲类药物 ； 葡糖苷酶抑制剂、 胰岛素敏化剂 (insulin

20、sensitizer)、 速效胰 岛素分泌促进剂、 DPPIV 抑制剂、 糖尿病并发症治疗药、 抗骨质疏松药、 抗风湿药、 骨骼肌松 弛药、 抗晕动药、 麻醉生物碱类、 磺胺剂、 痛风治疗药、 抗凝血药、 抗癌药等。 0029 具体而言， 本发明中的活性成分包括 ： 维生素类、 矿物质类、 氨基酸、 生药、 乳酸菌 等营养补剂 ； 阿司匹林、 对乙酰氨基酚、 乙水杨胺、 布洛芬、 咖啡因、 吲哚美辛等解热消炎镇 痛药 ； 布南色林 (blonanserin)、 鲁拉西酮 (lurasidone)( 或者盐酸鲁拉西酮 )、 柠檬酸坦 度匹隆 (tandospirone citrate)、 盐酸哌

21、罗匹隆 (perospirone hydrochloride)、 利舍平、 地西泮、 氟地西泮、 氟哌啶醇、 阿立哌唑、 盐酸去甲替林 (nortriptyline hydrochloride) 等抗精神病药 ； 硝西泮、 地西泮、 三唑仑、 溴替唑仑、 唑吡坦、 尼美西泮等催眠镇静药 ； 氢 溴酸东莨菪碱等镇痉药 ； 唑尼沙胺、 屈昔多巴、 胞磷胆碱、 盐酸比哌立登、 盐酸多奈哌齐、 5-(3- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -1， 2， 4- 噁二唑 -3- 基 )-1， 6- 萘啶 -2(1H)- 酮等中枢神 经系统药物 ； 盐酸甲氯芬酯等脑代谢改善药 ； 长春西丁等脑循环改善药 ；

22、 唑尼沙胺、 苯妥 英、 氯硝西泮、 扑米酮、 丙戊酸钠、 卡马西平、 地西泮、 乙苯妥英、 乙酰苯丁酰脲等抗癫痫药 ； 盐酸异丙肾上腺素等交感神经兴奋剂 ； 淀粉酶、 东莨菪碱浸膏 (scopolia extract)、 胰酶 等健胃消化剂 ； 西眯替丁、 兰索拉唑、 法莫替丁、 舒必利、 吉法酯等抗溃疡药 ； 柠檬酸莫沙必 利 (mosapride citrate) 等胃肠道蠕动促进剂 (gastroprokinetic) ； 偏硅酸铝酸镁等制 酸剂 ； 盐酸氯哌斯汀、 盐酸麻黄碱、 柠檬酸喷托维林等镇咳去痰剂 ； 盐酸洛哌丁胺等肠道蠕 动抑制剂 (antimotility agents)

23、 ； 盐酸地芬尼多等止吐剂 ； 酒石酸左洛啡烷等呼吸促进 剂 ； 茶碱等支气管扩张剂 ； 依巴斯汀、 N-2-2-(3- 氟苯基 ) 亚氨基 -4-(4- 吗啉 -4- 基 苯基 )-1， 3- 噻唑 -3(2H)- 基 乙基 -N - 甲脲等抗过敏药 ； 盐酸苯海拉明等抗组胺药 ； 咖啡因、 地高辛等强心剂 ； 盐酸普鲁卡因酰胺、 盐酸阿罗洛尔等抗心律不齐药 ； 异山梨醇等 利尿药 ； 盐酸地拉普利、 卡托普利、 阿拉普利等 ACE 抑制剂 ； 硝苯地平， 盐酸地尔硫卓、 盐酸 马尼地平、 苯磺酸氨氯地平等 Ca 拮抗剂 ； 坎地沙坦、 厄贝沙坦、 奥美沙坦 (olmesartan)、 缬沙

24、坦等 AII 拮抗剂 ； 盐酸去氧肾上腺素等血管收缩剂 ； 盐酸卡波孟 (carbochromene hydrochloride)等冠状血管扩张剂 ； 利脉前列素等血管扩张药 ； 桂利嗪(cinnarizinee)等 末梢血管扩张药 ； 辛伐他汀、 普伐他汀钠等高脂血症药 ； 去氢胆酸等利胆药 ； 头孢氨苄、 头 孢克洛等头孢类抗生素 ； 加替沙星、 司帕沙星等口服抗菌药 ； 磺胺甲二唑 (sufamethizol)、 吡哌酸三水合物 (pipemidic acid trihydrate) 等化学治疗药 ； 格列齐特、 格列本脲、 格列 美脲等磺酰脲类药物 ； 阿卡波糖、 伏格列波糖、 米格列

25、醇等 葡糖苷酶抑制剂 ； 盐酸吡格列 酮、 罗格列酮等胰岛素敏化剂 ； 纳格列奈、 米格列奈钙水合物、 瑞格列奈等速效胰岛素分泌 促进剂 ； 西他列汀(sitagliptin)等DPPIV抑制剂 ； 雷尼瑞斯(ranirestat)、 依帕司他等糖 尿病并发症治疗药 ； 依替膦酸二钠等抗骨质疏松药 ； 甲氨蝶呤等抗风湿药 ； 美索巴莫等骨 骼肌松弛药 ； 盐酸美克洛嗪等抗晕动药 ； 盐酸吗啡、 阿片等麻醉生物碱类 ； 磺胺索嘧啶等磺 胺剂 ； 别嘌醇等痛风治疗药 ； 双香豆素等抗凝血药 ； 5- 氟尿嘧啶、 丝裂霉素等抗癌药等。 0030 更具体地可列举 ： 上述示例的抗精神病药、 中枢神经系

26、统药物、 胃肠道蠕动促进 剂、 抗过敏药、 磺酰脲类药物、 糖尿病并发症治疗药等。 说 明 书 CN 101541311 B 6 4/24 页 7 0031 作为本发明的活性成份可以选自 ： 吲哚美辛、 布南色林、 鲁拉西酮 ( 或者盐酸鲁拉 西酮 )、 柠檬酸坦度匹隆、 盐酸哌罗匹隆、 氟地西泮、 氟哌啶醇、 盐酸去甲替林、 尼美西泮、 唑 尼沙胺、 5-(3- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -1， 2， 4- 噁二唑 -3- 基 )-1， 6- 萘啶 -2(1H)- 酮、 N-2-2-(3- 氟苯基 ) 亚氨基 -4-(4- 吗啉 -4- 基苯基 )-1， 3- 噻唑 -3(2H)-

27、基 乙 基 -N - 甲脲、 屈昔多巴、 盐酸比哌立登、 苯妥英、 氯硝西泮、 扑米酮、 丙戊酸钠、 乙苯妥英、 乙酰苯丁酰脲、 胰酶、 西眯替丁、 舒必利、 吉法酯、 柠檬酸莫沙必利、 盐酸麻黄碱、 柠檬酸喷托 维林、 盐酸阿罗洛尔、 阿拉普利、 苯磺酸氨氯地平、 加替沙星、 司帕沙星、 吡哌酸三水合物、 格 列齐特、 米格列醇、 瑞格列奈、 雷尼瑞斯、 依替膦酸二钠、 别嘌醇等。 0032 更具体地， 可列举 ： 布南色林、 5-(3- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -1， 2， 4- 噁二 唑 -3- 基 )-1， 6- 萘啶 -2(1H)- 酮、 N-2-2-(3- 氟苯基 ) 亚

28、氨基 -4-(4- 吗啉 -4- 基苯 基 )-1， 3- 噻唑 -3(2H)- 基 乙基 -N - 甲脲、 盐酸哌罗匹隆、 鲁拉西酮 ( 或者盐酸鲁拉西 酮 )、 唑尼沙胺、 柠檬酸莫沙必利、 格列齐特、 雷尼瑞斯等。 0033 以上列举的活性成分， 只要是药学上允许的， 则可以是上述记载以外的盐或游离 体 (free form) 的形式。另外， 还可以是醇水合物等溶剂合物、 或者水合物等形式。以上列 举的活性成分可以单独使用， 或者组合两种以上使用。 另外， 可以对活性成分的苦味等不愉 快味道进行掩蔽处理。 0034 本发明中的活性成分的含量， 根据其成分而不同， 相对于除去水溶性多糖 (

29、 短梗 霉多糖和 / 或糊精 ) 后的颗粒制剂的量， 活性成分的含量通常为 0.001 重量以上， 更优选 为0.01重量以上， 进一步优选为0.05重量以上， 而且通常为30重量以下， 优选为20 重量以下， 更优选为 10 重量以下。更具体地例如为 0.001-30 重量， 优选为 0.01-20 重量， 更优选为 0.05-10 重量。 0035 作为本发明中的糖或糖醇， 可以是来自动物或植物的天然糖或糖醇、 或者通过化 学合成法或发酵法而获得的糖或糖醇。这里， 糖的例子包括 ： 葡萄糖、 果糖、 海藻糖、 帕拉金 糖 (palatinose) 等， 优选葡萄糖、 海藻糖和帕拉金糖， 其

30、中更优选海藻糖。糖醇的例子包 括 ： 赤藓糖醇、 甘露醇、 木糖醇、 山梨糖醇、 麦芽糖醇等。 其中优选赤藓糖醇、 甘露醇、 木糖醇、 山梨糖醇和麦芽糖醇， 更优选赤藓糖醇和甘露醇。这些糖和糖醇， 根据所需的制剂， 可以单 独使用， 也可以两种以上并用。 0036 本发明中的有机酸的例子包括 ： 柠檬酸、 苹果酸、 抗坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸、 己二 酸、 富马酸、 马来酸、 葡糖酸、 葡糖醛酸以及它们的水合物等。其中， 优选柠檬酸、 苹果酸、 抗 坏血酸、 酒石酸、 琥珀酸以及它们的水合物。更优选柠檬酸、 苹果酸以及它们的水合物。这 些有机酸， 根据所需的制剂， 可以单独使用， 也可以两种

31、以上并用。 0037 作为本发明中的防结块剂， 在水溶性高分子和水溶性多糖中， 短梗霉多糖和糊精 由于防止结块效果优异， 故优选。 短梗霉多糖以及糊精， 根据所需的制剂， 可以单独使用， 也 可以两种以上并用。特别优选短梗霉多糖。 0038 本发明中的短梗霉多糖通常是其中麦芽三糖规则地以 -1， 6 键合的天然多糖 类， 其通过以淀粉为原料、 对一种黑酵母即出芽短梗霉菌 (Aureobasidium pullulans) 进 行培养而获得。优选未经修饰的短梗霉多糖， 所述修饰例如可列举为通过化学反应引入取 代基等。对短梗霉多糖没有特别的限制， 只要可允许用作药品即可， 其平均分子量优选为 10

32、,000-1,000,000， 更优选为 50,000-500,000， 进一步优选为 100,000-300,000。 说 明 书 CN 101541311 B 7 5/24 页 8 0039 作为本发明中的糊精， 通常是由通式(C6H10O5)n xH2O表示的多糖类， 是一般通过对 干燥淀粉进行加热处理而在反应获得麦芽糖前得到的中间产物。对糊精没有特别的限制， 只要可允许用作药品即可， 其平均分子量优选为 1000-20000， 更优选为 2000-10000， 进一 步优选为 3000-6000。 0040 本发明的颗粒制剂中， 从防结块、 易于服用等观点考虑， 制剂中糖或糖醇的含量

33、为 20-99.8 重量， 优选为 20-99 重量， 更优选为 50-99 重量， 进一步优选为 75-98 重 量。制剂中有机酸的含量为 0.1-30 重量， 优选为 0.5-20 重量， 更优选为 1-10 重 量。 制剂中水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的含量为0.1-20重量， 优选为0.5-15 重量， 更优选为 1-10 重量。 0041 本发明的颗粒制剂中， 从防结块的观点考虑， 水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊 精 ) 的添加量与有机酸的添加量的重量比 ( 水溶性多糖的添加量 / 有机酸的添加量 ) 通常 为 0.01 以上， 优选为 0.02 以上， 更优选为 0.

34、1 以上， 特别优选为 0.65 以上。对其上限没有 特别的限定， 通常为 100 以下， 优选为 50 以下， 更优选为 25 以下， 特别优选为 15 以下。 0042 本发明中的颗粒制剂优选为粒径 1700m 以下的颗粒形式。在没有特别说明的情 况下， 本说明书中的粒径是指 90直径， 它是颗粒的积分 ( 体积基准 ) 分布曲线与 90 横轴的交叉点的粒径。该粒径的测定， 例如使用激光衍射式粒度分布测定装置 (SALD-3000 岛津制作所 )， 通过干式 ( 喷射式 ) 进行。 0043 从获得优异的可服用性方面考虑， 本发明中的颗粒制剂的粒径 (90直径 ) 通常 为 1700m 以

35、下， 优选为 850m 以下， 更优选为 500m 以下， 特别优选为 350m 以下。另 外， 从获得优异的可服用性方面考虑， 10直径 ( 颗粒的积分 ( 体积基准 ) 分布曲线与 10横轴的交叉点的粒径 ) 优选为 75m 以上。 0044 本发明中的口腔内崩解型制剂是指， 总服药量在口腔中于 30 秒内溶解或崩解至 200m 以下的制剂。总服药量在 15 秒内溶解或崩解至 75m 以下时能获得更佳的可服用 性。 0045 如上所述， 向活性成分中配合糖或糖醇、 有机酸、 以及选自短梗霉多糖和糊精中的 至少一种水溶性多糖而得到本发明的颗粒制剂， 由于该颗粒制剂在贮存时不易结块， 因此 操

36、作性优异， 所以是一种有用的制剂， 同时由于配合了有机酸， 与单独使用糖或糖醇的情形 相比， 在口腔内的溶解性提高， 而且由于加入了酸味而具有优异的可服用性。 0046 本发明中的 “结块 (caking)” 是指， 颗粒制剂凝聚强烈， 通过弱物理刺激不能容易 地恢复原始状态 ；“不易结块(resist caking)” 是指， 通过弱物理刺激可容易地恢复原始状 态， 或者完全没有凝聚的状态。 0047 例如， 可以采用本说明书的实施例记载的评价方法， 计算颗粒制剂中的良好、 凝聚 ( 弱 )、 凝聚 ( 中 )、 凝聚 ( 强 ) 的各重量， 将凝聚 ( 中 ) 及凝聚 ( 强 ) 之和作为

37、 “结块颗 粒的重量” ， 来评价结块的程度。 本发明中， 将在特定贮存条件下贮存后的 “结块颗粒的重 量” 与没有添加防结块剂的制剂相比， 如果 “结块颗粒的重量” 减少， 则可以判定为 “不 易结块(suppressing caking)” 。 只要减少即可， 无论其减少的程度， 例如， 将没有添加防结 块剂的制剂在 40下贮存 4 天后的 “结块颗粒的重量” 作为基准， 添加防结块剂的制剂在 相同条件下贮存后的 “结块颗粒的重量” 可以为 0.9 倍以下， 优选为 0.7 倍以下， 更优选 为 0.5 倍以下， 进一步优选为 0.25 倍以下。 说 明 书 CN 101541311 B

38、8 6/24 页 9 0048 本发明中的防结块剂是为了防止颗粒制剂在贮存中结块而添加的， 所述颗粒制剂 含有 ： 除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸， 所述防结块剂中含有选自短梗霉多 糖和糊精中的至少一种水溶性多糖。优选的活性成分、 糖或糖醇、 有机酸、 水溶性多糖 ( 短 梗霉多糖和/或糊精)及其添加量如上所述。 使用上述短梗霉多糖和糊精作为防结块剂时， 具有在口腔内迅速溶解、 不影响味道且容易服用的优异效果。 0049 本发明的颗粒制剂可以通过公知的造粒方法制得。例如可以通过以下方法制造 ： 采用制剂中常用的配合方法向如上述的活性成分中配合糖或糖醇以及有机酸之后， 进行造 粒

39、、 干燥， 向其中配合水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 )。造粒方法的例子包括 ： 挤出 造粒法、 流化床造粒法、 旋转造粒法、 混合搅拌造粒法等。 从制造性的观点考虑， 优选挤出造 粒法、 流化床造粒法、 混合搅拌造粒法， 更优选流化床造粒法。 0050 另外包括 ： 采用制剂中常用的配合方法向如上述的活性成分中配合糖或糖醇、 有 机酸、 以及水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 之后， 进行公知的造粒、 干燥， 得到颗粒制 剂的方法 ； 利用公知的方法， 将水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 的溶液， 喷射到含有 活性成分、 糖或糖醇、 有机酸的颗粒制剂中的方法

40、； 向活性成分、 糖或糖醇、 有机酸中喷射水 溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 的溶液， 进行造粒而获得颗粒制剂的方法等。 0051 采用由本发明得到的颗粒制剂， 通过使用公知的加压成形方法， 可以制造含有上 述活性成分的片剂。 0052 本发明的颗粒制剂中， 还可以添加制剂领域常用的无毒且非活性的添加剂。此类 添加剂包括实质上不影响本发明效果， 常用于口服制剂的添加剂。 0053 例如， 可以添加阿拉伯胶、 明胶、 甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基纤维素 ( 以 下有时简称为 HPC)、 羟丙甲纤维素、 玉米淀粉等粘合剂 ； 甘草酸二钾、 糖精、 糖精钠、 甜菊、 奇甜蛋白、

41、 纽甜(neotame)、 阿司帕坦、 乙酰舒泛钾(acesulfame potassium)、 三氯半乳蔗糖 等高强度甜味剂 ； 着色剂 ； 矫味剂 ； 调味剂 (flavors)/ 香精 (essence) 等。还可以配合例 如柠檬、 柠檬酸橙 (lemonlime)、 葡萄、 杏子、 酸奶等调味剂等。这时可以获得更加优异的可 服用性。 0054 另外， 本发明的颗粒制剂中所用的某些活性成分具有苦味等不愉快味道， 因此可 以对活性成分的不愉快味道进行掩蔽处理。不愉快味道的掩蔽可以采用公知的包衣法 (coating method)， 作为包衣剂 (coatingagent)， 可以使用常用的

42、包衣剂， 例如羟丙甲纤 维素、 羟丙基纤维素、 甲基纤维素、 聚乙烯吡咯烷酮等。作为包衣助剂， 可使用 ： 聚乙二醇 6000、 聚山梨醇酯 ( 例如吐温 80 等 )、 滑石、 氧化铁、 色素等。 0055 本发明的颗粒制剂， 可以安全地用作哺乳动物(例如 ： 人、 狗、 兔、 大鼠、 小鼠等)的 药物或食品 ( 包括功能性食品等 )。 0056 本发明的防结块方法是， 通过向含有除双胍以外的活性成分、 糖或糖醇、 以及有机 酸的制剂中添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖， 来防止颗粒制剂结块的 方法。例如包括以下防止结块的方法 ： 向含有活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸的上述颗

43、粒 制剂中配合水溶性多糖(短梗霉多糖和/或糊精)的方法 ； 利用公知的制造方法， 向含有活 性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸的上述颗粒制剂中喷射水溶性多糖的溶液的方法 ； 向上述活 性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸中喷射水溶性多糖的溶液并进行造粒的方法 ； 或者， 混合上 述活性成分、 糖或糖醇、 有机酸以及水溶性多糖， 利用公知的方法进行造粒的方法。优选的 说 明 书 CN 101541311 B 9 7/24 页 10 方法包括 ： 向含有活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸的上述颗粒制剂中配合水溶性多糖 ( 短 梗霉多糖和 / 或糊精 ) 的方法 ( 更具体地包括将水溶性多糖以粉末形式配合

44、 )。优选的活 性成分、 糖或糖醇、 有机酸以及水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 及其添加量等如上所 述。 0057 本发明不易结块的颗粒制剂的制造方法的特征在于， 包括向除双胍以外的活性成 分、 糖或糖醇、 以及有机酸中添加选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖的步骤。 其例子可列举 ： 一种制造方法， 包括制备含有活性成分、 糖或糖醇、 和有机酸的上述颗粒制 剂的步骤， 以及添加水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 的步骤 ； 一种制造方法， 包括利 用制剂领域中常用的配合方法， 向上述活性成分中配合糖或糖醇、 有机酸以及水溶性多糖 (短梗霉多糖和/或糊精)， 并利

45、用公知的方法制备颗粒制剂 ； 一种制造方法， 包括制备含有 活性成分、 糖或糖醇、 和有机酸的上述颗粒制剂的步骤， 以及将水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 的溶液喷射到颗粒制剂上的步骤 ； 一种制造方法， 包括将水溶性多糖 ( 短梗霉多 糖和 / 或糊精 ) 的溶液喷射到上述活性成分、 糖或糖醇、 以及有机酸中来制备颗粒制剂。其 中优选的制造方法可列举 ： 一种制造方法， 包括制备含有活性成分、 糖或糖醇、 和有机酸的 上述颗粒制剂的步骤， 以及添加水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 的步骤。另外， 优选 的活性成分、 糖或糖醇、 有机酸以及水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和

46、/ 或糊精 ) 及其添加量等如 上所述。 0058 本发明另一实施方式为一种不易结块的颗粒制剂， 其特征在于， 含有糖或糖醇、 有 机酸、 以及选自短梗霉多糖和糊精中的至少一种水溶性多糖， 但不含双胍。 该颗粒制剂可用 作药物或药品添加物。优选的糖或糖醇、 有机酸、 水溶性多糖 ( 短梗霉多糖和 / 或糊精 ) 及 其添加量等如上所述。 0059 实施例 0060 以下通过参照实施例对本发明进行更详细的描述， 实施例并不解释为对本发明的 限制。 0061 除非另有说明， 以下的实施例、 比较例和试验例中， 使用以下的化合物或试剂。 0062 短梗霉多糖 ： PI-20 微粉， HAYASHIB

47、ARA SHOJI.INC 0063 糊精 ： Pinedex#2， Matsutani Chemical Industry Co.， Ltd. 0064 化合物 (I) ： (3R)-2 -(4- 溴 -2- 氟苄基 ) 螺 吡咯烷 -3， 4 (1 H)- 吡咯并 1， 2-a 吡嗪 -1 ， 2， 3 ， 5(2 H)- 四酮 ( 雷尼瑞斯 ； 例如可按照 JP-B-2516147 等中记载的方 法合成 ) 0065 化合物 (II) ： N-2-2-(3- 氟苯基 ) 亚氨基 -4-(4- 吗啉 -4- 基苯基 )-1， 3- 噻 唑 -3(2H)- 基 乙基 -N - 甲脲 ( 例如

48、可按照 WO2006/118268 等中记载的方法合成 ) 0066 化合物 (III) ： 5-(3- 甲氧基苯基 )-3-(5- 甲基 -1， 2， 4- 噁二唑 -3- 基 )-1， 6- 萘 啶 -2(1H)- 酮 ( 例如可按照 WO99/03857 等中记载的方法合成 ) 0067 1. 有机酸的结块增强效果 0068 (1) 挤出造粒法 0069 称取赤藓糖醇 ( 微粉 )、 甘露醇或木糖醇 ( 微粉， 22.5g) 以及有机酸 (2.5g)， 在乳 钵中混合(有机酸添加量10)。 作为有机酸使用柠檬酸酐(粉碎物)或苹果酸。 一边向其 中缓慢加入水(0.4g)一边在乳钵中捏合(k

49、nead)约5分钟， 进一步一边缓慢加入水(0.4g) 说 明 书 CN 101541311 B 10 8/24 页 11 一边在乳钵中捏合约5分钟。 将捏合品在40下干燥约15分钟， 用孔径(aperture)500m 的筛过筛整粒。将其在 40下干燥约 1-2 小时， 用孔径 500m 的筛过筛整粒。除了有机酸 的添加之外其它同样操作， 得到不含有机酸的制剂。 0070 (2) 贮存方法 0071 将所得制剂中的 4g 密封在白色的玻璃瓶 ( 尺寸 ： 2 号， OSAKAGLASS CO.， LTD. 制 造 ) 中， 在 40下贮存 7 天。在以下的实施例等中， 将实施例的制剂 (4.