液体制剂.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101237852 B (45)授权公告日 2011.01.26 CN 101237852 B *CN101237852B* (21)申请号 200680028616.3 (22)申请日 2006.08.08 60/706,820 2005.08.09 US A61K 9/08(2006.01) A61K 31/00(2006.01) (73)专利权人 诺瓦提斯公司 地址 瑞士巴塞尔 (72)发明人 V格奥古西斯 W-Q童 (74)专利代理机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 黄革生 隋晓平 WO 2005032465 A,2005.04.14, 全文 .

2、US 20040058894 A1,2004.03.24,第26页第 95 段 . (54) 发明名称 液体制剂 (57) 摘要 本发明公开了用于稀释的浓缩物， 该浓缩物 包含 S1P 受体激动剂或其药学上可接受的盐、 丙 二醇和任选的甘油。该制剂适用于吞咽困难的患 者。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.02.02 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2006/030836 2006.08.08 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/021666 EN 2007.02.22 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 刘启明 (19)中华人民共

3、和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 4 页 说明书 11 页 CN 101237852 B1/4 页 2 1.用于稀释的浓缩物， 基于组合物的总重、 按重量计算， 该浓缩物包含5-20的S1P受 体调节剂或激动剂和 65-100的丙二醇， 其中 S1P 受体调节剂或激动剂选自 ： 式 I 化合物或其药学上可接受的盐或水合物 ： 其中 R1为 苯基烷基， 其中烷基为直链或支链的 (C6-20) 碳链 ； 或 苯基烷基， 其中烷基为直链或支链的 (C1-30) 碳链， 其中所述苯基烷基被下列基团取代 ： 任选被卤素取代的直链或支链的 (C6-20) 碳链、 任选被卤素取代的直链或支链

4、的 (C6-20) 烷氧基链、 直链或支链的 (C6-20) 烯氧基、 苯基-C1-14烷氧基、 卤代苯基-C1-4烷氧基、 苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、 苯氧基-C1-4烷 氧基或苯氧基 -C1-4烷基、 任选被 C6-20烷基取代的环烷基烷基、 任选被 C6-20烷基取代的杂芳基烷基、 杂环 C6-20烷基或 任选被 C2-20烷基取代的杂环烷基， 并且其中 烷基基团可以含有 ： 在碳链中， 选自下列的键或杂原子 ： 双键、 三键、 O、 S、 亚磺酰基、 磺酰基或NR6， 其中R6如 上所定义 ； 和 如下取代基 ： C1-4烷氧基、 C2-4烯氧基、 C2-4炔氧基、 芳基

5、 C1-4烷氧基、 酰基、 C1-4烷基氨基、 C1-4烷硫基、 酰基氨基、 (C1-4烷氧基 ) 羰基、 (C1-4烷氧基 )- 羰基氨基、 酰氧基、 (C1-4烷基 ) 氨 基甲酰基、 硝基、 卤素、 氨基、 羟基或羧基 ； 且 R2、 R3、 R4和 R5各自独立地为 H、 C1-4烷基或酰基 ； 式 II 化合物或其药学上可接受的盐或水合物 其中 m 为 1-9， 且 R 2、 R3、 R4和 R5各自独立地为 H、 C1-6烷基或酰基 ； 式 III 化合物或其药学上可接受的盐或水合物 其中 W 为 H ； C1-6烷基、 C2-6烯基或 C2-6炔基 ； 未取代的或被 OH 取代的

6、苯基 ； R” 4O(CH2)n； 或C1-6烷基， 其被选自下列基团的1-3个取代基所取代 ： 卤素、 C3-8环烷基、 苯基和OH取代的 权 利 要 求 书 CN 101237852 B2/4 页 3 苯基 ； X 为 H， 或者未取代的或取代的含有 p 个碳原子的直链烷基， 或者未取代的或取代的含 有 (p-1) 个碳原子的直链烷氧基， 所述烷基或烷氧基例如被选自下面基团的 1-3 个取代基 所取代 ： C1-6烷基、 OH、 C1-6烷氧基、 酰氧基、 氨基、 C1-6烷基氨基、 酰基氨基、 氧代、 卤代 C1-6烷 基、 卤素、 未取代的苯基以及取代的苯基， 所述取代的苯基被选自下列

7、基团的 1-3 个取代基 所取代 ： C1-6烷基、 OH、 C1-6烷氧基、 酰基、 酰氧基、 氨基、 C1-6烷基氨基、 酰基氨基、 卤代 C1-6烷 基和卤素 ； Y 为 H、 C1-6烷基、 OH、 C1-6烷氧基、 酰基、 酰氧基、 氨基、 C1-6烷基氨基、 酰基氨基、 卤代 C1-6 烷基或卤素 ； Z2为单键或含有 q 个碳原子的直链亚烷基， p 和 q 各自独立地为 1-20 的整数， 前提是 6 p+q 23， m 为 1、 2 或 3， n 为 2 或 3， R” 1、 R”2、 R”3和 R”4各自独立地为 H、 C1-4烷基或酰基 ； 式 IVa 或 IVb 化合物或

8、其药学上可接受的盐或水合物 其中 Xa为 O、 S、 NR1s或者是未取代的或被 1-4 个卤素取代的 -(CH2)na- 基团 ； na为 1 或 2， R1s为 H 或 (C1-4) 烷基， 该烷基是未取代的或被卤素取代的 ； R1a为 H、 OH、 (C1-4) 烷基或 O(C1-4) 烷基， 其中烷基是未取代的或被 1-3 个卤素取代的 ； R1b为 H、 OH 或 (C1-4) 烷基， 其中烷基是未取代的或被卤素取代的 ； 每个 R2a独立地选自 H 或 (C1-4) 烷基， 该烷基是未取代的或被卤素取代的 ； R3a为 H、 OH、 卤素或其中烷基是未取代的或被卤素取代的 O(C1

9、-4) 烷基 ； 且 R3b为 H、 OH、 卤素、 其中烷基是未取代的或被羟基取代的 (C1-4) 烷基或其中烷基是未 取代的或被卤素取代的 O(C1-4) 烷基 ； Ya为 -CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)-、 -C( NOH)-、 O 或 S ； 且 R4a为 (C4-14) 烷基或 (C4-14) 烯基 ； 式 VII 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或水合物 其中 Xf为 O、 S、 SO 或 SO2； R1f为卤素、 三卤代甲基、 OH、 C1-7烷基、 C1-4烷氧基、 三氟甲氧基、 苯氧基、 环己基甲氧基、 权 利 要 求 书 CN 101237852 B3/

10、4 页 4 吡啶基甲氧基、 肉桂基氧基、 萘基甲氧基、 苯氧基甲基、 CH2-OH、 CH2-CH2-OH、 C1-4烷硫基、 C1-4 烷基亚磺酰基、 C1-4烷基磺酰基、 苄硫基、 乙酰基、 硝基或氰基， 或者为苯基、 苯基 C1-4烷基或 苯基 -C1-4烷氧基， 上述每个苯基是未取代的或被卤素、 CF3、 C1-4烷基或 C1-4烷氧基取代 ； R2f为 H、 卤素、 三卤代甲基、 C1-4烷氧基、 C1-7烷基、 苯乙基或苄氧基 ； R3f为 H、 卤素、 CF3、 OH、 C1-7烷基、 C1-4烷氧基、 苄氧基或 C1-4烷氧基甲基 ； R4f和 R5f各自独立地为 H 或下式基

11、团 其中 R8f和 R9f各自独立地为 H、 或者未取代的或被卤素取代的 C1-4烷基 ； 且 nf为 1-4 的整数 ； 式 X 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或水合物 其中 R1j为卤素、 三卤代甲基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4烷基亚磺酰基、 C1-4烷基 磺酰基、 芳烷基、 未取代或取代的苯氧基或芳烷氧基 ； R2j为 H、 卤素、 三卤代甲基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 芳烷基或芳烷氧基 ； R3j为 H、 卤素、 CF3、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基或苄氧基 ； R4j为 H、 C1-4烷基、 苯基、 未取代或

12、取代的的苄基或苯甲酰基， 或低级脂肪族 C1-5酰基 ； R5j为 H、 单卤代甲基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基甲基、 C1-4烷硫基甲基、 羟乙基、 羟丙基、 苯基、 芳烷基、 C2-4烯基或 - 炔基 ； R6j和 R7j各自独立地为 H 或 C1-4烷基 ； Xj为 O、 S、 SO 或 SO2； 且 nj为 1-4 的整数 ； 或者式XIa化合物以及其N-氧化物衍生物或其前药或其药学上可接受的盐、 溶剂合物 或水合物 其中 Ak为 COOR5k、 OPO(OR5k)2、 PO(OR5k)2、 SO2OR5k、 POR5kOR5k或 1H- 四唑基 -5- 基， R5k为 H 或

13、C1-6烷基 ； Wk为键、 C1-3亚烷基或 C2-3亚烯基 ； Yk为 C6-10芳基或 C3-9杂芳基， 它们任选被选自卤素、 OH、 NO2、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基的 1-3 个基团所取代 ； 卤素取代的 C1-6烷基和卤素取代的 C1-6烷氧基 ； 权 利 要 求 书 CN 101237852 B4/4 页 5 Zk为氮杂环丁烷 ； R1k为 C6-10芳基或 C3-9杂芳基， 它们是未取代的或被以下基团所取代 ： C1-6烷基、 C6-10芳 基、 C6-10芳基 C1-4烷基、 C3-9杂芳基、 C3-9杂芳基 C1-4烷基、 C3-8环烷基、 C3-8环烷基 C1-4

14、烷基、 C3-8杂环烷基或 C3-8杂环烷基 C1-4烷基 ； 其中 R1k的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基是 未取代的或被 1-5 个选自以下基团的基团所取代 ： 卤素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基和卤素取代的 C1-6烷基或卤素取代的 C1-6烷氧基 ； R2k为 H、 C1-6烷基、 卤素取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基或 C2-6炔基 ； 且 R3k或 R4k各自独立地为 H、 卤素、 OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或者卤素取代的 C1-6烷基或 C1-6烷氧基。 2. 根据权利要求 1 的浓缩物， 其中该浓缩物另外包含甘油。 3. 根据权利要求 2 的浓缩物，

15、 其中甘油和丙二醇以 5 95 至 25 75 的比例存在。 4. 根据权利要求 1-3 中任何一项的浓缩物， 该浓缩物包含 S1P 受体激动剂， 所述 S1P 受体激动剂选自 2- 氨基 -2-2-(4- 辛基苯基 ) 乙基 丙 -1， 3- 二醇、 2- 氨基 -2-4-( 苄 氧基苯硫基 )-2- 氯苯基 乙基 -1， 3- 丙 - 二醇或其相应的磷酸酯以及 1-4-1-(4- 环己 基 -3- 三氟甲基 - 苄氧基亚氨基 )- 乙基 -2- 乙基 - 苄基 )- 氮杂环丁烷 -3- 甲酸或其药 学上可接受的盐。 5. 根据权利要求 1-3 中任何一项的浓缩物， 该浓缩物包含 2- 氨基

16、 -2-2-(4- 辛基苯 基 ) 乙基 丙 -1， 3- 二醇或其药学上可接受的盐。 6.药物溶液， 该药物溶液包含用水以11至超过110的比例稀释的根据权利要求 1-5 中任何一项的浓缩物。 7. 根据权利要求 6 的口服给药的药物溶液。 8. 根据权利要求 1-5 中任何一项的浓缩物在制备用于治疗需要免疫抑制的患者的药 物中的用途。 9. 根据权利要求 1-5 中任何一项的浓缩物在制备用于治疗需要免疫抑制的患者或者 用于治疗或预防器官或组织移植排斥、 自身免疫疾病或炎性疾病的药物中的用途。 10. 根据权利要求 9 的用于制备治疗和预防多发性硬化、 关节炎、 炎性肠疾病、 肝炎、 病 毒

17、性心肌炎或由病毒性心肌炎引起的病毒性疾病的药物的用途。 权 利 要 求 书 CN 101237852 B1/11 页 6 液体制剂 0001 本发明涉及包含 1- 磷酸鞘氨醇受体调节剂或激动剂或其药学上可接受的盐的药 物组合物。 0002 1- 磷酸鞘氨醇 ( 下文称为 “S1P” ) 是一种天然血脂。现在已有八个已知 S1P 受 体， 即 S1P1 至 S1P8。S1P 受体调节剂或激动剂通常为鞘氨醇类似物， 如 2- 取代的 2- 氨基 丙 -1， 3- 二醇或 2- 氨基 - 丙醇衍生物， 例如包含式 X 基团的化合物 0003 0004 其中 Z 为 H、 C1-6烷基、 C2-6烯基

18、、 C2-6炔基、 苯基、 OH 取代的苯基、 被选自卤素、 C3-8 环烷基、 苯基和 OH 取代的苯基的 1-3 个取代基取代的 C1-6烷基， 或 CH2-R4z其中 R4z为 OH、 酰 氧基或式 (a) 基团 0005 0006 其中 Z1直接为键或为 O， 优选为 O ； 0007 R5z和 R6z各自独立地为 H 或任选被 1、 2 或 3 个卤素原子取代的 C1-4 烷基 ； 0008 R1z为 OH、 酰氧基或式 (a) 基团 ； 且 R2z和 R3z各自独立地为 H、 C1-4 烷基或酰基。 0009 式 X 基团是作为端基连接至某一基团 ( 其可以为亲水性或亲脂性的 )

19、的官能团， 并且包含一个或多个脂肪族、 脂环族、 芳香族和 / 或杂环基团， 使 到的分子作为激动剂作 用于多个 1- 磷酸鞘氨醇受体中的一个， 在所述得到的分子中至少 Z 和 R1z之一是式 (a) 基 团或包含式 (a) 基团。 0010 S1P受体调节剂或激动剂是作为激动剂作用于一个或多个1-磷酸鞘氨醇受体(如 S1P1至S1P8)的化合物。 结合至S1P受体的激动剂例如可以导致分子内的异源三聚体G-蛋 白解离为 G-GTP 和 G-GTP， 和 / 或增加激动剂占据的受体的磷酸化和下游信号途径 / 激酶的活化。 0011 S1P 受体激动剂或调节剂对单独的人 S1P 受体的结合亲和性可

20、以在下下面的实验 中测定 ： 0012 在人 S1P 受体 S1P1、 S1P2、 S1P3、 S1P4和 S1P5上测定化合物的 S1P 受体激动剂或 调节剂活性。通过对化合物诱导的结合至膜蛋白的 GTP-35S 进行量化测定功能性受 体的活化程度， 所述膜蛋白由稳定表达适当的人 S1P 受体的转染的 CHO 或 RH7777 细胞制 备。所用的分析技术为 SPA( 闪烁亲近测定法 )。简而言之， 在 50mM Hepes、 100mM NaCl、 10mMMgCl2、 10M GDP、 0.1脱脂BSA和0.2nM GTP-35S(1200Ci/mmol)存在下， 将DMSO 溶解的化合物

21、连续稀释并加至 SPA- 珠 (Amersham-Pharmacia) 固定的表达 S1P 受体的膜蛋 白 (10-20g/ 孔 )。在室温下、 96 孔微滴定板中孵育 120 分钟后， 通过离心步骤将未结合 说 明 书 CN 101237852 B2/11 页 7 的GTP-35S分离。 用TOPcount板读板仪(Packard)对膜结合的GTP-35S触发的SPA 珠的荧光进行量化。用标准曲线拟合软件计算 EC50值。在该实验中， S1P 受体调节剂或激 动剂对 S1P 受体的结合亲和性优选 50nM。 0013 优选的 S1P 受体激动剂或调节剂例如为除了具有 S1P 结合性质外还具有

22、加速淋 巴细胞归巢的性质的化合物， 例如致使淋巴细胞减少但不引起全身免疫抑制的化合物， 所 述淋巴细胞减少是由淋巴细胞从循环至次级淋巴组织的再分布 ( 优选为可逆的 ) 导致的。 原初细胞是隔离的 (Sequestered) ； 血液中的 CD4 和 CD8T 细胞及 B 细胞受激迁移进淋巴结 (LN) 和 Peyer 氏斑 (PP) 中。 0014 淋巴细胞归巢性质可以通过下面的血液淋巴细减少实验测定 ： 0015 将 S1P 受体激动剂或调节剂或溶媒通过管饲口服给药至大鼠。在第一 天获取用 于血液监测的尾血， 以给出基准个体值， 并在给药后 2、 6、 24、 48 和 72 小时时取尾血

23、。在该 实验中， 当以例如 20mg/kg 的剂量给药时， S1P 受体激动剂或调节剂减少外周血液淋巴细 胞， 例如减少 50。 0016 适当的 S1P 受体调节剂或激动剂的实例例如为 ： 0017 在 EP627406A1 中公开的化合物， 例如式 I 化合物或其药学上可接受的盐或水合 物 ： 0018 0019 其中 R1为直链或支链的 (C12-22) 链 0020 它可以在链中含有选自以下的键或杂原子 ： 双键 ； 三键 ； O ； S ； NR6， 其中 R6为 H、 C1-4 烷基、 芳基 -C1-4烷基、 酰基或 (C1-4烷氧基 ) 羰基 ； 和羰基 ； 和 / 或 0021

24、 它可以带有如下取代基 ： C1-4烷氧基、 C2-4烯氧基、 C2-4炔氧基、 芳基 C1-4烷氧基、 酰 基、 C1-4烷基氨基、 C1-4烷硫基、 酰基氨基、 (C1-4烷氧基 ) 羰基、 (C1-4烷氧基 )- 羰基氨基、 酰 氧基、 (C1-4烷基 ) 氨基甲酰基、 硝基、 卤素、 氨基、 肟基、 羟基或羧基 ； 或 0022 R1为 0023 苯基烷基， 其中烷基为直链或支链的 (C6-20) 碳链 ； 或 0024 苯基烷基， 其中烷基为直链或支链的 (C1-30) 碳链， 其中所述苯基烷基 0025 被下列基团取代 ： 0026 任选被卤素取代的直链或支链的 (C6-20) 碳

25、链、 0027 任选被卤素取代的直链或支链的 (C6-20) 烷氧基链、 0028 直链或支链的 (C6-20) 烯氧基、 0029 苯基 -C1-14烷氧基、 卤代苯基 -C1-4烷氧基、 苯基 -C1-14烷氧基 -C1-14烷基、 0030 苯氧基 -C1-4烷氧基或苯氧基 -C1-4烷基、 0031 任选被 C6-20烷基取代的环烷基烷基、 0032 任选被 C6-20烷基取代的杂芳基烷基、 0033 杂环 C6-20烷基或 0034 任选被 C2-20烷基取代的杂环烷基， 说 明 书 CN 101237852 B3/11 页 8 0035 并且其中 0036 烷基基团可以含有 ： 0

26、037 在碳链中， 选自下列的键或杂原子 ： 双键、 三键、 O、 S、 亚磺酰基、 磺酰基或 NR6， 其中 R6如上所定义 ； 和 0038 如下取代基 ： C1-4烷氧基、 C2-4烯氧基、 C2-4炔氧基、 芳基 C1-4烷氧基、 酰基、 C1-4烷基 氨基、 C1-4烷硫基、 酰基氨基、 (C1-4烷氧基 ) 羰基、 (C1-4烷氧基 )- 羰基氨基、 酰氧基、 (C1-4烷 基 ) 氨基甲酰基、 硝基、 卤素、 氨基、 羟基或羧基 ； 且 0039 R2、 R3、 R4和 R5各自独立地为 H、 C1-4烷基或酰基 ； 0040 在 EP 1002792A1 中所公开的化合物， 例

27、如式 II 化合物或其药学上可接受的盐或 水合物 0041 0042 其中 m 为 1-9， 且 R 2、 R3、 R4和 R5各自独立地为 H、 C1-6烷基或酰基 ； 0043 在 EP0778263A1 中所公开的化合物， 例如式 III 化合物或其药学上可接受的盐或 水合物 0044 0045 其中W为H ； C1-6烷基、 C2-6烯基或C2-6炔基 ； 未取代的或被OH取代的苯基 ； R” 4O(CH2) n； 或 C1-6烷基， 其被选自下列基团的 1-3 个取代基所取代 ： 卤素、 C3-8环烷基、 苯基和 OH 取代 的苯基 ； 0046 X 为 H， 或者未取代的或取代的含

28、有 p 个碳原子的直链烷基， 或者未取代的或取代 的含有 (p-1) 个碳原子的直链烷氧基， 所述烷基或烷氧基例如被选自下面基团的 1-3 个取 代基所取代 ： C1-6烷基、 OH、 C1-6烷氧基、 酰氧基、 氨基、 C1-6烷基氨基、 酰基氨基、 氧代、 卤代C1-6 烷基、 卤素、 未取代的苯基以及取代的苯基， 所述取代的苯基被选自下列基团的 1-3 个取代 基所取代 ： C1-6烷基、 OH、 C1-6烷氧基、 酰基、 酰氧基、 氨基、 C1-6烷基氨基、 酰基氨基、 卤代 C1-6 烷基和卤素 ； Y 为 H、 C1-6烷基、 OH、 C1-6烷氧基、 酰基、 酰氧基、 氨基、 C

29、1-6烷基氨基、 酰基氨基、 卤代 C1-6烷基或卤素 ； Z2为单键或含有 q 个碳原子的直链亚烷基， 0047 p 和 q 各自独立地为 1-20 的整数， 前提是 6 p+q 23， m 为 1、 2 或 3， n 为 2 或 3， 0048 R” 1、 R”2、 R”3和 R”4各自独立地为 H、 C1-4烷基或酰基 ； 0049 在 WO02/18395 中所公开的化合物， 例如式 IVa 或 IVb 化合物或其药学上可接受的 盐或水合物 0050 说 明 书 CN 101237852 B4/11 页 9 0051 其中 Xa为 O、 S、 NR1s或者是未取代的或被 1-4 个卤素

30、取代的 -(CH2)na- 基团 ； na为 1 或 2， R1s为 H 或 (C1-4) 烷基， 该烷基是未取代的或被卤素取代的 ； R1a为 H、 OH、 (C1-4) 烷基 或 O(C1-4) 烷基， 其中烷基是未取代的或被 1-3 个卤素取代的 ； R1b为 H、 OH 或 (C1-4) 烷基， 其 中烷基是未取代的或被卤素取代的 ； 每个 R2a独立地选自 H 或 (C1-4) 烷基， 该烷基是未取代 的或被卤素取代的 ； R3a为 H、 OH、 卤素或其中烷基是未取代的或被卤素取代的 O(C1-4) 烷基 ； 且 R3b为 H、 OH、 卤素、 其中烷基是未取代的或被羟基取代的 (

31、C1-4) 烷基或其中烷基是未取代 的或被卤素取代的 O(C1-4) 烷基 ； Ya为 -CH2-、 -C(O)-、 -CH(OH)-、 -C( NOH)-、 O 或 S ； 且 R4a 为 (C4-14) 烷基或 (C4-14) 烯基 ； 0052 在 WO02/06268AI 中所公开的化合物， 例如式 V 化合物或其药学上可接受的盐、 酯 或水合物 0053 0054 其中， R1d和 R2d 各自独立地为 H 或氨基保护基 ； 0055 R3d为氢或羟基保护基或下式基团 0056 0057 R4d为 C1-4烷基 ； 0058 nd为 1-6 的整数 ； 0059 Xd为亚乙基、 亚乙

32、烯基、 亚乙炔基、 具有式 D-CH2( 其中 D 为羰基、 -CH(OH)-、 O、 S 或 N) 的基团、 芳基或至多被三个取代基取代的芳基， 所述取代基选自下文所定义的基团 a ； 0060 Yd为单键、 C1-10亚烷基、 至多被三个选自基团 a 或 b 的取代基所取代的 C1-10亚烷 基、 在其碳链的中间或末端含有 O 或 S 的 C1-10亚烷基或者在其碳链的中间或末端含有 O 或 S 且该碳链至多被三个选自基团 a 或 b 的取代基所取代的 C1-10亚烷基 ； 0061 R5d是氢、 C3-6环烷基、 芳基、 杂环基团、 至多被三个选自基团 a 和 b 的取代基所取代 的C3

33、-6环烷基、 至多被三个选自基团a和b的取代基所取代的芳基或至多被三个选自基团a 说 明 书 CN 101237852 B5/11 页 10 和 b 的取代基所取代的杂环基团 ； 0062 R6d和 R7d各自独立地为 H 或选自基团 a 的取代基 ； 0063 R8d和 R9d各自独立地为 H 或任选被卤素取代的 C1-4烷基 ； 0064 为卤素、 低级烷基、 卤代低级烷基、 低级烷氧基、 低级烷硫基、 羧基、 低级 烷氧基羰基、 羟基、 低级脂族酰基、 氨基、 单低级烷基氨基、 二-C1-4烷基氨基、 酰基氨基、 氰基 或硝基 ； 和 0065 为C3-6环烷基、 芳基或杂环基团， 它们

34、均可任选被至多三个选自基团a的 取代基所取代 ； 0066 前提是当 R5a为氢时， Yd为单键或线性 C1-10亚烷基 ； 0067 在JP-14316985(JP2002316985)中所公开的化合物， 例如式VI化合物或其药学上 可接受的盐、 酯或水合物 0068 0069 其中 R1e、 R2e、 R3e、 R4e、 R5e、 R6e、 R7e、 ne、 Xe和 Ye如在 JP-14316985 中所公开的 ； 0070 在 WO 03/29184 和 WO 03/29205 中所公开的化合物， 例如式 VII 化合物或其药学 上可接受的盐、 溶剂合物或水合物 0071 0072 其中

35、 Xf为 O、 S、 SO 或 SO2； 0073 R1f为卤素、 三卤代甲基、 OH、 C1-7烷基、 C1-4烷氧基、 三氟甲氧基、 苯氧基、 环己基甲氧 基、 吡啶基甲氧基、 肉桂基氧基、 萘基甲氧基、 苯氧基甲基、 CH2-OH、 CH2-CH2-OH、 C1-4烷硫基、 C1-4烷基亚磺酰基、 C1-4 烷基磺酰基、 苄硫基、 乙酰基、 硝基或氰基， 或者为苯基、 苯基 C1-4烷 基或苯基 -C1-4烷氧基， 上述每个苯基任选被卤素、 CF3、 C1-4烷基或 C1-4烷氧基取代 ； 0074 R2f为 H、 卤素、 三卤代甲基、 C1-4烷氧基、 C1-7烷基、 苯乙基或苄氧基

36、； 0075 R3f为 H、 卤素、 CF3、 OH、 C1-7烷基、 C1-4烷氧基、 苄氧基或 C1-4烷氧基甲基 ； 0076 R4f和 R5f各自独立地为 H 或下式基团 0077 0078 其中 R8f和 R9f各自独立地为 H 或任选被卤素取代的 C1-4烷基 ； 且 0079 nf为 1-4 的整数 ； 0080 在 WO03/062252A1 中所公开的化合物， 例如式 VIII 化合物或其药学上可接受的 盐、 溶剂合物或水合物 0081 说 明 书 CN 101237852 B6/11 页 11 0082 其中 0083 Ar 为苯基或萘基 ； mg和 ng各自独立地为 0

37、或 1 ； A 选自 COOH、 PO3H2、 PO2H、 SO3H、 PO(C1-3烷基 )OH 和 1H- 四唑 -5- 基 ； R1g和 R2g各自独立地为 H、 卤素、 OH、 COOH 或任选被卤 素取代的 C1-4烷基 ； R3g为 H 或任选被卤素或 OH 取代的 C1-4烷基 ； 每个 R4g独立地为卤素或 任选被卤素取代的 C1-4烷基或 C1-3烷氧基 ； 且 Rg和 M 各自分别具有 WO03/062252A1 中 B 和 C 所标明的意义之一 ； 0084 在WO 03/062248A2中所公开的化合物， 例如式IX化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或水合物 008

38、5 0086 其中Ar为苯基或萘基 ； n为2、 3或4 ； A为COOH、 1H-四唑-5-基、 PO3H2、 PO2H2、 -SO3H 或 PO(R5h)OH， 其中 R5h选自 C1-4烷基、 羟基 C1-4 烷基、 苯基、 -CO-C1-3烷氧基和 -CH(OH)- 苯 基， 其中所述苯基或苯基基团为被任选取代的 ； R1h和 R2h各自独立地为 H、 卤素、 OH、 COOH 或 者任选被卤素取代的 C1-6烷基或苯基 ； R3h为 H 或任选被卤素和 /OH 取代的 C1-4 烷基 ； 每 个 R4h独立地为卤素、 OH、 COOH、 C1-4烷基、 S(O)0、 1 或 2C1-

39、3烷基、 C1-3烷氧基、 C3-6环烷氧基、 芳 基或芳烷氧基， 其中所述烷基部分可以任选被 1-3 个卤素所取代 ； 且 Rh和 M 各自分别具有 WO03/062248A2 中 B 和 C 所标明的意义之一 ； 0087 在WO 04/026817A中所公开的化合物， 例如式X化合物或其药学上可接受的盐、 溶 剂合物或水合物 0088 0089 其中 0090 R1j为卤素、 三卤代甲基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基、 C1-4 烷基亚磺酰基、 C1-4 烷基磺酰基、 芳烷基、 任选取代的苯氧基或芳烷氧基 ； R2j为 H、 卤素、 三卤代甲基、 C1-4烷基、 C

40、1-4烷氧基、 芳烷基或芳烷氧基 ； R3j为 H、 卤素、 CF3、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 C1-4烷硫基或苄氧 基 ； R4j 为 H、 C1-4烷基、 苯基、 任选取代的苄基或苯甲酰基， 或低级脂族 C1-5酰基 ； R5j为 H、 单 卤代甲基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基甲基、 C1-4烷硫基甲基、 羟乙基、 羟丙基、 苯基、 芳烷基 C2-4、 烯 基或 - 炔基 ； R6j和 R7j各自独立地为 H 或 C1-4烷基 ； Xj为 O、 S、 SO 或 SO2； 且 nj为 1-4 的整 数。 0091 在 WO 04/103306A、 WO 05/000833、

41、WO 05/103309 或 WO 05/113330 中所公开的化 说 明 书 CN 101237852 B7/11 页 12 合物， 例如式 XIa 或 XIb 化合物以及其 N- 氧化物衍生物或其前药或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或水合物 0092 0093 其中 0094 Ak为 COOR5k、 OPO(OR5k)2、 PO(OR5k)2、 SO2OR5k、 POR5kOR5k或 1H- 四唑基 -5- 基， R5k为 H 或 C1-6烷基 ； 0095 Wk为键、 C1-3亚烷基或 C2-3亚烯基 ； 0096 Yk为 C6-10芳基或 C3-9杂芳基， 它们任选被选自卤素、 OH

42、、 NO2、 C1-6 烷基、 C1-6烷氧基 的 1-3 个基团所取代 ； 卤素取代的 C1-6烷基和卤素取代的 C1-6烷氧基 ； 0097 Zk为如在 WO 04/103306A 中所指明的杂环基团， 例如氮杂环丁烷 ； 0098 R1k为 C6-10芳基或 C3-9杂芳基， 它们任选被以下基团所取代 ： C1-6烷基、 C6-10芳基、 C6-10芳基 C1-4烷基、 C3-9杂芳基、 C3-9杂芳基 C1-4烷基、 C3-8环烷基、 C3-8环烷基 C1-4烷基、 C3-8 杂环烷基或 C3-8杂环烷基 C1-4烷基 ； 其中 R1k中的任何芳基、 杂芳基、 环烷基或杂环烷基可以 被

43、 1-5 个选自以下基团的基团所取代 ： 卤素、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基和卤素取代的 C1-6烷基或 卤素取代的 C1-6烷氧基 ； 0099 R2k为 H、 C1-6烷基、 卤素取代的 C1-6烷基、 C2-6烯基或 C2-6炔基 ； 且 0100 R3k或 R4k各自独立地为 H、 卤素、 OH、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或者卤素取代的 C1-6烷基 或 C1-6烷氧基。 0101 式I至XIb化合物可以以游离形式或盐形式存在。 式I至VI化合物的药学上可接 受的盐的示例包括 ： 与无机酸成的盐， 例如盐酸盐、 氢溴酸盐和硫酸盐 ； 与有机酸成的盐， 例如乙酸盐、 延胡索酸盐

44、、 马来酸盐、 苯甲酸盐、 柠檬酸盐、 苹果酸盐、 甲磺酸盐和苯磺酸盐 ； 或在适当时， 与金属成的盐， 所述金属例如为钠、 钾、 钙和铝 ； 与胺成的盐， 所述胺例如为三 乙胺 ； 以及与例如赖氨酸的氨基二酸所成的盐。式 VII 和 X 化合物的药学上可接受的盐的 示例包括 ： 与无机酸成的盐， 例如盐酸盐和氢溴酸盐 ； 与有机酸成的盐， 例如乙酸盐、 三氟 乙酸盐、 柠檬酸盐、 酒石酸盐、 甲磺酸盐和苯磺酸盐。本发明的组合产品的化合物和盐包括 水合物和溶剂合物形式。 0102 上面所指的酰基可以为 Ry-CO- 基团， 其中 Ry为 C1-6烷基、 C3-6环烷基、 苯基或苯 基 -C1-

45、4烷基。除非另外说明， 烷基、 烷氧基、 烯基或炔基可以是直链或支链的。 0103 芳基可以是苯基或萘基， 优选为苯基。 0104 在式 I 化合物中， 当 R1的碳链为取代的时， 它可以优选被卤素、 硝基、 氨基、 羟基或 羧基取代。当所述碳链被任选取代的亚苯基中断时， 碳链优选是未取代的。当所述亚苯基 基团是取代的时， 它优选被卤素、 硝基、 氨基、 甲氧基、 羟基或羧基所取代。 0105 优选的式I化合物是其中R1为任选被硝基、 卤素、 氨基、 羟基或羧基取代的C13-20烷 基的式I化合物， 更优选其中R1为被C6-14-烷基链(任选被卤素取代的)取代的苯基烷基且 说 明 书 CN 1

46、01237852 B8/11 页 13 苯基烷基中的烷基基团为任选被羟基取代的 C1-6- 烷基的化合物。更优选地， R1为苯基 -C1-6 烷基， 该苯基优选被直链或支链的 ( 优选直链的 )C6-14烷基链所取代。该 C6-14烷基链可在 邻位、 间位或对位， 优选在对位。 0106 R2至 R5各自均优选为 H。 0107 在上面的式V中，“杂环基团” 指含有1-3个选自S、 O和N的杂原子的5-7元杂环基 团。 这些杂环基团的示例包括上面指出的杂芳基基团和对应于部分或完全氢化的杂芳基基 团的杂环化合物， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 氮杂基 (azepinyl)、 吡唑基、 嘧唑基

47、、 唑基、 异唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 1， 2， 3-二唑基、 三唑基、 四唑基、 噻二唑基、 吡喃基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 四氢吡喃基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 吡咯烷基、 吡咯基、 咪唑 烷基、 吡唑烷基、 哌啶基、 哌嗪基、唑烷基、 异唑烷基、 噻唑烷基或吡唑烷基。优选的杂 环基团为5或6元杂芳基基团， 且最优选的杂环基团为吗啉基、 硫代吗啉基或哌啶基基团。 0108 优选的式 I 化合物为 2- 氨基 -2- 十四烷基 -1， 3- 丙二醇。特别优选的式 IS1P 受 体激动剂为 FTY720， 即 2- 氨基 -2-2-(4- 辛基苯基 ) 乙基 丙 -1，

48、 3- 二醇， 其以游离形式 或药学上可接受的盐形式 ( 下文中称为化合物 A) 存在， 例如盐酸盐， 如下所示 ： 0109 0110 优选的式II化合物为其中R 2至R5各自均为H且m为4的式II化合物， 即2-氨 基 -2-2-4-(1- 氧代 -5- 苯基戊基 ) 苯基 乙基 丙 -1， 3- 二醇， 其以 游离形式或药学 上可接受的盐形式 ( 下文中称为化合物 B) 存在， 例如盐酸盐。 0111 优选的式 III 化合物是其中 W 为 CH3、 R” 1至 R”3各自均为 H、 Z2 为亚乙基、 X 为庚 氧基且 Y 为 H 的式 III 化合物， 即 2- 氨基 -4-(4- 庚氧基苯基 )-2- 甲基 - 丁醇， 其以游离 形式或药学上可接受的盐形式(下文中称为化合物C)存在， 例如盐酸盐。 R-对映体是特别 优选的。 0112 优选的式 IVa 化合物为 FTY720- 磷酸盐 (R2a为 H、 R3a为 OH、 Xa为 O、 R1a和 R1b均为 OH)。优选的式 IVb 化合物为化合物 C- 磷酸盐 (R2a为 H、 R3b为 OH、 Xa为 O、 R1a和 R1b均为 OH、 Ya为 O 且 R4a为庚基 )。优选的式 V 化合物为化合物 B- 磷酸盐。 0113