透析患者用输液.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101472577 B (45)授权公告日 2013.06.12 CN 101472577 B *CN101472577B* (21)申请号 200780022937.7 (22)申请日 2007.06.21 171886/2006 2006.06.21 JP A61K 31/198(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 31/401(2006.01) A61K 31/405(2006.01) A61K 31/4172(2006.01) A61P 3/12(2006.01) A61P 7/06(2006.01) (73)专利权人 味之素株式

2、会社 地址 日本东京都 (72)发明人 杉山隆之 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 熊玉兰 李炳爱 JP 60-000031 A,1987.01.06, 全文 . Juan F Navarro et al.Amino acid losses during hemodialysis with polyacrylonitrile membranes: effect of intradialytic amino acid supplementation on plasma amino acid concentrations and nutritional va

3、riables in nondiabetic patients.American Journal of Clinical Nutrition .2000, 第 71 卷 ( 第 3 期 ),p.767 左栏第 2 段， Table2. (54) 发明名称 透析患者用输液 (57) 摘要 给接受透析的患者施用包含氨基酸输液的药 物制剂以改善患者的营养状态。从而可在这些患 者中， 改善贫血并降低促红细胞生成素的所需给 药量。进一步地， 可在这些患者中， 将血清磷水平 控制到规定的范围并抑制蛋白质分解代谢。所述 氨基酸输液含有至少一种必需氨基酸。优选的氨 基酸组成至少包含 L- 异亮氨酸、 L- 亮

4、氨酸、 L- 赖 氨酸、 L- 蛋氨酸、 L- 苯丙氨酸、 L- 苏氨酸、 L- 色氨 酸、 L- 缬氨酸、 L- 丙氨酸、 L- 精氨酸、 L- 天冬氨 酸、 L- 谷氨酸、 L- 组氨酸、 L- 脯氨酸、 L- 丝氨酸、 L-酪氨酸、 甘氨酸和L-半胱氨酸， 其中， 必需氨基 酸 ： 非必需氨基酸的比为 2.5 以上。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2008.12.19 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2007/062493 2007.06.21 (87)PCT申请的公布数据 WO2007/148752 JA 2007.12.27 (51)Int.Cl.

5、(56)对比文件 审查员 刘鹏 权利要求书 1 页 说明书 16 页 附图 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书16页 附图8页 (10)授权公告号 CN 101472577 B CN 101472577 B *CN101472577B* 1/1 页 2 1. 下述药物制剂在制备用于改善接受透析的患者贫血的药物中的用途， 所述药物制剂 包含具有下列氨基酸组成的氨基酸输液 ： 并且， 必需氨基酸 ： 非必需氨基酸的比为 2.5 以上。 2. 权利要求 1 所述的用途， 该药物制剂通过泵被持续地输入透析回路的静脉侧。 3. 权利要求 1 所述的用途

6、， 其特征在于， 所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地 输入透析回路的静脉侧。 4. 权利要求 1 所述的用途， 其特征在于， 所述药物制剂在透析过程中被加压并持续地 输入透析回路的静脉侧， 这样进行至少 3 个月时间。 权 利 要 求 书 CN 101472577 B 2 1/16 页 3 透析患者用输液 技术领域 0001 本发明涉及透析患者用输液， 并且特别地涉及用于接受血液透析、 血液透析过滤 或其它血液透析治疗的透析患者贫血的疗法。 本发明也涉及用于改善慢性肾衰竭患者贫血 的方法， 该方法需要降低促红细胞生成素 (EPO) 的量， EPO 是给慢性肾衰竭患者施用以治疗 贫血的造血激

7、素。 背景技术 0002 血液透析 (HD) 是用来治疗慢性肾衰竭患者的一种血液净化技术。血液透析的一 个难题是它不仅从患者身体除去排泄物， 也除去有用成分， 例如氨基酸。近来， 长期治疗的 透析技术常常并发已知为透析相关的淀粉样变性的病症状， 它是中分子蛋白质 -2 微球 蛋白 (MW 11800) 积聚发展而来的。为防止淀粉样变， 许多这类技术中使用高效膜来除去 -2 微球蛋白。然而连同微球蛋白， 高效膜也除去血清白蛋白 (MW 为数万 )。结果， 患者会 遭受医源性营养不良。 0003 由于白蛋白和氨基酸在透析过程中不断损失， 从而出现肌溶解或蛋白质分解代 谢。 蛋白分解代谢在血液透析(

8、HD)中比在血液过滤透析(HFD， 它以积极除去溶质为目的而 进行 ) 中更为显著。 0004 营养不良严重地影响着患者的预后， 故而改善透析患者的营养状况是极其重要的 课题。 0005 除极少数例子之外， 慢性肾衰竭并发贫血 ( 具体称作 “肾性贫血” )。严重贫血的 患者短距离步行时容易引起呼吸困难。严重肾性贫血也可导致日常生活活动 (ADL) 减少并 引起心力衰竭和其它继发性并发症。 因此， 肾性贫血对于透析患者而言是一个严重的问题。 0006 透析患者贫血最大的原因是造血激素促红细胞生成素 (EPO) 的产生障碍。目前大 多数接受透析的患者也接受 EPO 以治疗他们的贫血。营养不良的透

9、析患者一般表现出对 EPO 的低应答。换而言之， 在这些患者中， EPO 的普通给药量对贫血不具有充分的效果。因 此营养不良的透析患者常需要以大剂量施用 EPO。 0007 最近的研究报道了透析患者贫血的 EPO 疗法不仅改善贫血本身， 也改善患者的营 养状况 ( 参见， 例如非专利文献 1-6)。该发现暗示了贫血用 EPO 疗法可能是营养状况改善 的原因。 0008 如上所述， 在透析中， 血清白蛋白和氨基酸被快速地从患者血液除去。 这样剧烈的 变化并不是健康人所通常经历的， 它导致透析患者在透析过程中严重营养不良。肾衰竭患 者的代谢性酸中毒、 肾性贫血、 炎症和其它症状也能引发氨基酸和蛋白

10、质的分解代谢， 导致 营养不良。 0009 避免血液中的这种快速变化的一个有效途径是持续地输入氨基酸， 它可以迅速地 补充透析中损失的氨基酸。在遭受健康人从未经历过的氨基酸缺乏的透析患者中， 补充透 析中损失的氨基酸极为重要。 损失的氨基酸的补充可防止或减轻透析过程中的营养不良或 蛋白质分解代谢。 说 明 书 CN 101472577 B 3 2/16 页 4 0010 从该观点出发， 通过补充氨基酸， 尤其是必需氨基酸来改善透析患者的营养状况 被视为改善这类患者贫血的最有效方法。这种改善贫血的途径可降低对透析患者施用的 EPO 的给药量。 0011 尽管已经开发了用于肾衰竭患者的各种氨基酸制

11、剂， 但尚未存在文献或报告记载 这些药物用在透析患者中改善与营养不良并发的贫血这一用途或使用这些药物来降低 EPO 给药量的好处。 0012 高磷血症通常被定义为血清磷水平升高到 5.0mg/dL 或更高的情形。高磷血症由 (i) 细胞释放磷的增多， (ii) 摄入磷的增多或 (iii) 肾磷排泄的减少所引起。由于诸如肾 衰竭等肾功能障碍而使肾小球滤过率 (GFR) 降低到正常水平的 30以下时， 血清磷水平也 增多。 0013 因此， 肾衰竭患者容易具有高血清磷水平， 并被建议避免肉类和牛奶等富含磷的 食品。这也促使白蛋白和氨基酸的降低， 从而导致显著的蛋白质分解代谢。 0014 血清磷水平

12、的升高引起血液中磷与钙的结合， 它可导致异位钙化， 其是动脉硬化 的主要原因。 0015 除了节食， 目前还使用磷结合剂 ( 例如盐酸司维拉姆和沉淀碳酸钙 ( 非专利文献 7)来防止血清磷水平的升高。 然而， 由于磷在肌溶解和骨发育不全状态下未被充分地利用， 所以降低血清磷水平仅被视为一种对症疗法而被当作是最后的手段。因此， 期望的疗法是 通过将血清磷水平一直控制在合适的范围内来使磷可用， 而不是简单地降低磷水平。 0016 优选在接受透析的肾衰竭患者中， 以特别的给药量施用高磷血症治疗用磷结合 剂， 以使血清磷水平保持在低于 6.0mg/L 的水平。根据血清磷水平调整给药量。然而， 如上 所

13、述， 通过磷结合剂调整该血清磷水平只是对症疗法而被当作是最后的手段。 0017 如上所述， 在透析过程中血清白蛋白和氨基酸被快速地从患者血液中除去。 结果， 透析患者会经受严重的蛋白质分解代谢。 为防止该情形， 通过持续地输入氨基酸， 快速补充 在透析中损失的氨基酸来补偿氨基酸的损失。 补充的氨基酸防止或改善透析中的营养不良 或蛋白质分解代谢， 由此抑制肌溶解引起的血清磷水平升高。 通过该方式， 血清磷水平可得 到控制。 0018 尽管已经有多种氨基酸制剂可用于肾衰竭的患者， 但尚未存在文献或报告记载用 这些药物将透析患者的血清磷水平控制在合适范围内的用途。 0019 非专利文献 1 ： Gu

14、nnell J.， et al. ： Am.J.Kid.Dis.， 33， 63-71(1999) 0020 非 专 利 文 献 2 ： Balaskaa E.V.， et al. ： Miner Electrolyte Metab.， 25， 324-332(1999) 0021 非专利文献 3 ： Navarro J.F.， et al. ： Am.J.Clin.Nutr.， 71， 765-773(2000) 0022 非专利文献4 ： Serna-Thome M.G.， et al. ： Curr.Opinion Clin.Nutr.Metab.Care 5， 293-296(2002

15、) 0023 非专利文献 5 ： Pupim L.B.， et al. ： J.Clin.Invest.， 110， 483-492(2002) 非专利 文献 6 ： Pupim L.B.， et al. ： J.Am.Soc.Nephrol.， 15， 1920-1926(2004) 0024 非专利文献 7 ： Japanese Pharmacopoeia 14th ed.， Paragraphs regardingprecipitated calcium carbonate 说 明 书 CN 101472577 B 4 3/16 页 5 发明内容 0025 基于上述技术发展状况， 本发明

16、的目的在于提供用于治疗接受血液透析的慢性肾 衰竭患者贫血的药物制剂。所述药物制剂通过改善患者的营养不良来防止或改善贫血。 0026 本发明的目的也在于提供改善透析患者中贫血的方法。 本发明的目的还在于提供 降低向透析患者施用的促红细胞生成素的给药量的方法。 0027 本发明的目的还在于提供控制接受血液透析的慢性肾衰竭患者血清磷水平的药 物制剂。所述药物制剂通过改善患者的营养不良而将血清磷水平控制在特定范围内。 0028 本发明的目的还在于提供抑制接受血液透析的慢性肾衰竭患者蛋白质分解代谢 的药物制剂。 0029 本发明的目的还在于提供在透析患者中， 使用血浆牛磺酸水平作为指标， 抑制肌 溶解或

17、蛋白质分解代谢的方法。 0030 在为了实现上述目的而进行的研究过程中， 本发明人发现连续输入氨基酸溶液以 补充血液透析中损失的氨基酸能改善透析患者的贫血， 并且作为结果， 可有效减少促红细 胞生成素的给药量。 0031 本发明人还发现连续输入该氨基酸溶液改善透析患者的营养状况， 使得患者的血 清磷水平可控制在最佳范围内。这些发现最终导致本发明。 0032 已知牛磺酸正常以相当高的浓度存在于肌肉中， 而以低浓度存在于血液中 ： 牛磺 酸浓度在肌肉中和其在血浆中的比正常为 300 以上。然而， 晚期肌溶解或蛋白质分解代谢 引起牛磺酸释放到血液中， 导致高血浆牛磺酸水平。本发明人已发现血浆牛磺酸水

18、平可用 作肌溶解和蛋白质分解代谢的指标， 并且上述氨基酸溶液的连续输入可基于该指标进行以 改善透析患者的蛋白质分解代谢。 0033 因而， 本发明的第一方面涉及治疗接受透析的患者贫血的药物制剂。该第一方面 的基本实施方案， 第 (1) 发明包括药物制剂 ： 其含有至少一种必需氨基酸的氨基酸输液。 0034 该第一方面的更具体的实施方案， 第 (2) 发明包含上述第 (1) 发明的药物制剂， 其中所述氨基酸输液具有下述氨基酸组成 ： 至少包含 L- 异亮氨酸、 L- 亮氨酸、 L- 赖氨酸、 L- 蛋氨酸、 L- 苯丙氨酸、 L- 苏氨酸、 L- 色氨酸、 L- 缬氨酸、 L- 丙氨酸、 L-

19、精氨酸、 L- 天冬 氨酸、 L- 谷氨酸、 L- 组氨酸、 L- 脯氨酸、 L- 丝氨酸、 L- 酪氨酸、 甘氨酸和 L- 半胱氨酸， 必需 氨基酸 ： 非必需氨基酸的比为 2.5 以上。 0035 该第一方面的最具体实施方案， 第(3)发明包含上述第(1)发明的药物制剂， 其中 所述氨基酸输液具有下述氨基酸组成 ： 0036 L- 异亮氨酸 5.0 10.0g/L 0037 L- 亮氨酸 8.0 12.0g/L 0038 L- 赖氨酸 ( 作为醋酸盐 ) 4.5 10.5g/L 0039 L- 蛋氨酸 3.5 6.5g/L 0040 L- 苯丙氨酸 3.5 6.5g/L 0041 L- 苏

20、氨酸 1.8 3.3g/L 0042 L- 色氨酸 1.8 3.3g/L 0043 L- 缬氨酸 5.0 10.0g/L 0044 L- 丙氨酸 1.5 4.5g/L 说 明 书 CN 101472577 B 5 4/16 页 6 0045 L- 精氨酸 1.5 4.5g/L 0046 L- 天冬氨酸 0.2 0.4g/L 0047 L- 谷氨酸 0.2 0.4g/L 0048 L- 组氨酸 1.8 3.3g/L 0049 L- 脯氨酸 1.0 3.0g/L 0050 L- 丝氨酸 0.5 1.5g/L 0051 L- 酪氨酸 0.3 0.7g/L 0052 甘氨酸 1.2 1.7g/L 00

21、53 L- 半胱氨酸 0.2 0.4g/L。 0054 优选将本发明的第一方面所述药物制剂通过泵持续地输入透析回路的静脉侧。 0055 本发明的第二方面涉及用于减少接受透析的患者促红细胞生成素给药量的药物 制剂。该第二方面的基本实施方案， 第 (5) 发明包括药物制剂， 该制剂包含含有至少一种必 需氨基酸的氨基酸输液。 0056 该第二方面的更具体的实施方案， 第 (6) 发明包含上述第 (5) 发明所述的药物制 剂， 其中所述氨基酸输液具有上述第 (2) 发明所述的氨基酸组成。 0057 该第二方面的最具体的实施方案， 第 (6) 发明包含上述第 (5) 发明所述的药物制 剂， 其中所述氨基

22、酸输液具有上述第 (3) 发明所述的氨基酸组成。 0058 本发明的第三方面涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的药物制剂。 该第三 方面的基本实施方案， 第 (9) 发明包括药物制剂， 该制剂包含含有至少一种必需氨基酸的 氨基酸输液。 0059 该第三方面的更具体的实施方案， 第(10)发明包含上述第(9)发明所述的药物制 剂， 其中所述氨基酸输液具有上述第 (2) 发明所述的氨基酸组成。 0060 该第三方面的最具体的实施方案， 第(11)发明包含上述第(9)发明所述的药物制 剂， 其中所述氨基酸输液具有上述第 (3) 发明所述的氨基酸组成。 0061 该第三方面的另一个具体实施方案包含该

23、第三方面所述任一药物制剂， 其中透析 患者的血清磷水平被控制在 3.5 6.0mg/dL 的范围内。 0062 本发明也涉及用于控制接受透析的患者血清磷水平的方法， 该方法包括给肾衰竭 患者施用该第三方面所述的任一药物制剂， 其中透析患者的血清磷水平被控制在 3.5 6.0mg/dL 的范围内。 0063 本发明的第四方面涉及抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的药物制剂。 该第四 方面的基本实施方案， 第 (13) 发明包括包含氨基酸输液的药物制剂， 所述氨基酸输液含有 至少一种必需氨基酸。 0064 该第四方面的更具体的实施方案， 第(14)发明包含上述第(13)发明的药物制剂， 其中所述氨基

24、酸输液具有上述第 (2) 发明的氨基酸组成。 0065 该第四方面的最具体的实施方案， 第(15)发明包含上述第(13)发明的药物制剂， 其中所述氨基酸输液具有上述第 (3) 发明的氨基酸组成。 0066 本发明的另一个方面， 第 (17) 发明包括使用血浆牛磺酸作为蛋白质分解代谢的 指标， 抑制接受透析的患者蛋白质分解代谢的方法。又一个方面， 第 (18) 发明包括测定蛋 白质分解代谢程度的方法。 说 明 书 CN 101472577 B 6 5/16 页 7 0067 本发明的再一个方面涉及给接受透析的患者施用氨基酸输液的特殊方法。 该方面 的具体实施方案， 第 (19) 发明包括包含在透

25、析过程中将所述输液加压输入透析回路的静 脉侧的方法。 0068 本发明的又一个方面涉及在接受透析的患者中， 改善贫血、 降低促红细胞生成素 给药量或抑制蛋白质分解代谢的方法， 其中本发明的特殊氨基酸输液在透析过程中被加压 并持续地输入透析回路的静脉侧。 该方面的具体实施方案包括下述方法， 该方法中， 至少持 续 3 个月在透析过程中将所述输液加压并持续地输入透析回路的静脉侧。 0069 本发明的第一和第二方面用于在肾衰竭患者中补充或补给在血液透析中损失的 氨基酸， 和抑制这些患者体内的蛋白质降解或蛋白质分解代谢， 由此维持和改善患者的营 养状况。结果， 可改善这些患者的贫血。 0070 实际上

26、， 通过利用本发明， 血红蛋白 (Hb) 水平维持在 10 11g/dL， 血细胞比容 (Ht) 维持在约 30 33。 0071 该发现， 以及促红细胞生成素一般被给予具有 10g/dL 以下血液 Hb 水平或低于 30的 Ht 的患者的事实暗示了本发明有效地改善透析患者的贫血。 0072 贫血的改善使得在透析过程中施用的促红细胞生成素给药量减少， 从而降低了慢 性肾衰竭患者必须支付用于接受血液透析的药物费用。这特别有利于在日本这样， 被列入 健康保险体系的透析费用包含药物费用的国家， 因为在这样的保险体系下患者可接受更好 的透析治疗。 0073 促红细胞生成素给药量的减少对患者的另一好处在

27、于， 可降低副作用的发生频 率， 使透析成为更安全的疗法。 0074 同样， 本发明的第三方面用于在肾衰竭患者中补充或补给在血液透析中损失的氨 基酸， 和抑制这些患者体内的蛋白质降解或蛋白质分解代谢。这有助于维持并改善患者的 营养状况。结果， 这些患者的血清磷水平可被控制在规定范围内。具体地， 可将高血清磷水 平的肾衰竭患者的血清磷水平减少到规定范围内， 或将已在该范围的维持在此范围内。 0075 这显著地减少了慢性肾衰竭血液透析患者的并发症风险。结果， 患者的生活质量 (QOL) 可被改善， 患者的预后也同样得到改善。 0076 已知每一个现有的高磷血症用疗法都有其特有的副作用。例如， 沉淀

28、碳酸钙引发 高钙血症， 而盐酸司维拉姆引发便秘、 腹胀或其它肠胃症状和盐酸酸中毒。由于这些副作 用， 高磷血症用的传统疗法不能使用足够高的给药量来降低血清磷水平至期望水平。具体 地， 具有非常高血清磷水平的患者需要相当的高剂量疗法， 其导致副作用危险的增加。因 此， 这些患者常接受不足剂量的治疗。 0077 而某些异常高的血清磷水平的情形是由过量消费例如肉类等富含磷的食物引起 的， 其它被认为是由蛋白质分解代谢或骨发育不全引起的。用于控制血清磷水平的本发明 的药物制剂可与高磷血症的传统疗法并用， 以补偿它们的不足效果。 0078 已知当血液透析引起的蛋白质分解代谢慢性地一周重复 3 次时， 会

29、导致肌无力、 心血管功能降低和 QOL 下降。本发明的第四方面用于抑制蛋白质分解代谢， 由此在接受长 期血液透析的患者中防止或改善这些症状。 0079 3-甲基-组氨酸(3-m-His)常被用作蛋白质分解代谢和肌溶解的指标。 肌肉中产 生的 3-m-His 在分解代谢亢进状态下被释放进血液中并最后排泄到尿中。然而， 有争论认 说 明 书 CN 101472577 B 7 6/16 页 8 为 3-m-His 可用作分解代谢的精确指标， 原因是当 3-m-His 的排泄由于肾功能低下而被阻 碍时， 血浆 3-m-His 水平显著增高。牛磺酸是排泄到尿中的氨基酸。由于牛磺酸以非常高 的浓度存在于肌

30、肉中， 约 400 倍高于血浆中， 当肌溶解发生时， 它被大量释放到血液当中， 结果血浆牛磺酸水平显著地增高。 0080 因此， 血浆牛磺酸水平的升高或透析液中上升的牛磺酸浓度可反映分解代谢亢 进， 而这些量的下降可反映分解代谢抑制。 具体实施方式 0081 本发明提供的药物制剂即所述氨基酸输液至少含有下述 8 种必需氨基酸 ： L- 异亮 氨酸、 L- 亮氨酸、 L- 赖氨酸、 L- 蛋氨酸、 L- 苯丙氨酸、 L- 苏氨酸、 L- 色氨酸和 L- 缬氨酸。 当意欲将该输液用于肾衰竭患者时， 其进一步含有这些患者也必需的 L- 组氨酸。该输液可 含有另外的氨基酸， 包括 L- 丙氨酸、 L-

31、 精氨酸、 L- 天冬氨酸、 L- 谷氨酸、 L- 脯氨酸、 L- 丝 氨酸、 L- 酪氨酸、 甘氨酸和 L- 半胱氨酸。 0082 上述氨基酸不必以游离氨基酸的形式使用， 它们可以以可药用或可食用的盐的形 式使用。例如， 它们可以以可药用或可食用的无机酸盐、 有机酸盐、 可水解的酯或 N- 酰基衍 生物的形式使用。它们也可以以相同或不同氨基酸通过肽键连结构成的肽的形式使用。 0083 本发明的氨基酸输液优选富含必需氨基酸。 具体地， 所述输液中必需氨基酸 ： 非必 需氨基酸的比为 2.5 以上， 优选 3.0 以上， 且最优选 3.2 以上。 0084 本发明所述方法中使用的氨基酸输液含有可

32、有效补充血液透析过程中损失的氨 基酸和营养物质的量的氨基酸。 例如， 该输液200mL， 可总共含有11g13g的氨基酸， 其中 约 70以上为必需氨基酸。该输液优选含有约 5.5 约 6.5w/v浓度的氨基酸。 0085 本发明的氨基酸输液可进一步含有电解质。例如包括钾离子、 钙离子、 镁离子、 氯 离子、 碳酸氢根离子和葡糖酸根离子。所述输液可进一步包含乳酸、 柠檬酸和苹果酸， 并可 被制成无醋酸离子以避免醋酸不耐症。 0086 本发明的氨基酸输液可在血液透析时输入外周静脉， 或可通过全肠胃外营养技术 (total parenteral nutrition technique)经中央静脉持

33、续地输入。 所述输液优选在整个 透析过程中与透析液一起持续地输入。 0087 具体地， 肾衰竭用的传统氨基酸输液通常在透析结束前9060分钟开始， 并在结 束时终止， 与之不同的是， 本发明的氨基酸输液是在整个透析过程中 ( 通常约为 4 小时 ) 持 续地被输入。这是因为白蛋白和氨基酸在透析开始时就开始损失。 0088 优选该输液被持续地输入透析回路， 所述透析回路是通过用泵加压使透析后的血 液返回身体。具体地， 该用泵加压的输液在整个透析过程中被持续地输入透析回路的静脉 侧， 这样进行至少 3 个月时间。 0089 因此在一方面， 本发明提供给透析患者施用氨基酸输液的特殊方法。 0090

34、最优选地， 本发明用作治疗透析患者各种症状的药物制剂的氨基酸输液制成注射 剂， 其总氮含量为 8.1mg/mL， 总游离氨基酸浓度为 5.90w/v， 必需氨基酸 ： 非必需氨基酸 的比率为 3.21。 0091 适合用于本发明的氨基酸输液优选具有下述氨基酸组成 (200ml 中 ) ： 0092 L- 异亮氨酸 1.5g 说 明 书 CN 101472577 B 8 7/16 页 9 0093 L- 亮氨酸 2.0g 0094 L- 赖氨酸 ( 作为醋酸盐 ) 1.4g 0095 L- 蛋氨酸 1.0g 0096 L- 苯丙氨酸 1.0g 0097 L- 苏氨酸 0.5g 0098 L- 色

35、氨酸 0.5g 0099 L- 缬氨酸 1.5g 0100 L- 丙氨酸 0.6g 0101 L- 精氨酸 0.6g 0102 L- 天冬氨酸 0.05g 0103 L- 谷氨酸 0.05g 0104 L- 组氨酸 0.5g 0105 L- 脯氨酸 0.4g 0106 L- 丝氨酸 0.2g 0107 L- 酪氨酸 0.1g 0108 甘氨酸 0.3g 0109 L- 半胱氨酸 0.05g 0110 虽然 L- 赖氨酸以醋酸盐的形式使用， 但为确保该输液不含醋酸， 也可使用其盐酸盐。 0111 除了上述氨基酸， 本发明的氨基酸输液还可含有 L- 肉毒碱。上述氨基酸不必以 游离氨基酸的形式使用

36、： 它们可以为无机酸盐或有机酸盐的形式。L- 肉毒碱优选以 0.1 10g/L 的浓度， 更优选以 1 5g/L 的浓度添加。 0112 本发明的氨基酸输液根据患者情况可进一步含有糖。 可以使用任何常用于输液的 糖， 但优选使用还原性糖， 例如葡萄糖、 果糖和麦芽糖 ； 非还原性糖， 例如海藻糖、 木糖醇、 山 梨糖醇和甘油。这些糖当中， 从营养方面出发， 特别优选葡萄糖。 0113 当本发明的氨基酸输液在例如接受胰岛素治疗的糖尿病性肾病透析患者中使用 时， 其优选以人工肾脏用透析液中常用的浓度(例如， 0.050.2w/v)含有葡萄糖。 为促 进补给的氨基酸在蛋白质合成中的利用， 本发明的氨

37、基酸输液优选含有 0.75 3.5w/v 浓度的葡萄糖。 当输液中的葡萄糖浓度为0.050.2w/v， 且希望促进补给的氨基酸在蛋 白质合成中的利用时， 建议患者在血液透析时相对每1.6g总氮摄入500Kcal以上的非蛋白 质卡路里。 0114 本发明的氨基酸输液可进一步含有各种维生素， 包括维生素 B1、 维生素 B2、 维生素 B6、 维生素 B12、 维生素 C、 维生素 A、 维生素 D、 维生素 E、 维生素 K、 维生素 H、 叶酸、 泛酸和烟 酸。维生素有利于维持和改善营养状况。 0115 本发明的氨基酸输液可进一步含有微量元素。此处所用术语 “微量元素” 指的是 以痕迹量存在于

38、身体中但却是身体正常机能必需的金属元素。其中， 优选的微量元素是在 慢性肾衰竭透析患者体内减少的金属元素锌、 铜和硒的无机或有机盐。给予这些微量元素 不仅用于防止这些元素的不足， 也用于促进蛋白质合成， 以及维持和改善营养状况。 上述微 量元素被添加到输液以满足日常需求。 0116 本发明的氨基酸输液优选 pH 值为 6.6 7.6， 与盐水的渗透压比 (osmotic ratio 说 明 书 CN 101472577 B 9 8/16 页 10 to saline) 约为 2。该输液的 pH 可通过无机酸， 例如氢氧化钠和盐酸 ； 有机酸， 例如醋酸和 柠檬酸 ； 及气体， 例如二氧化碳来调

39、节。 0117 用于制备透析患者用的各种药物制剂的本发明的氨基酸输液优选装在合适的容 器中。必要时， 所述输液的不同成分可装在设置于一个容器内的不同室中。这些室可通过 隔离物分隔， 所述隔离物被设计成使各室液体相互流通以混合各成分。优选将在高 pH 值下 不稳定的氨基酸， 例如半胱氨酸和色氨酸， 与碳酸氢钠分隔包装。当存在氨基酸降低 pH 并 因此降低碳酸氢钠的浓度时， 氨基酸与碳酸氢钠分开包装。 0118 当本发明的氨基酸输液被用于治疗透析患者的贫血时， 其优选包装在软树脂 材料制成的容器中， 所述软树脂材料具有高弹性和透明性， 并且在低温储藏后落到硬 表面上也难打破。为此， 特别优选常用于

40、医疗容器的聚烯烃材料。聚烯烃的例子包括 聚乙烯、 聚丙烯、 聚 -1- 丁烯、 聚 -4- 甲基 -1- 戊烯等聚合物。该容器可由上述树脂通 过吹注法成型 (blowinjection)， 或通过充气成型 (inflation molding) 或放气成型 (deflationmolding) 技术制成。或者， 可将 2 张树脂片材沿边缘焊接做成袋子。 0119 实施例 0120 以下参照实施例说明本发明， 但本发明的范围不限于实施例。 0121 实施例 1 ： 抗贫血制剂 ( 氨基酸输液 ) 的制备 0122 将下述表 1 所示成分按表中所示的量溶于注射用水中。将溶液进行无菌过滤并置 于玻璃

41、瓶中。密封该瓶并高压灭菌以制备抗贫血制剂 ( 氨基酸输液 )。 0123 该制剂的 pH 值为 6.6 7.6， 渗透压比约为 2。 0124 表 1 ： 0125 成分200mL 中 L- 异亮氨酸1.500g L- 亮氨酸2.000g L- 赖氨酸 ( 作为醋酸盐 )1.400g L- 蛋氨酸1.000g L- 苯丙氨酸1.000g L- 苏氨酸0.500g L- 色氨酸0.500g L- 缬氨酸1.500g L- 丙氨酸0.600g L- 精氨酸0.600g L- 天冬氨酸0.050g L- 谷氨酸0.050g L- 组氨酸0.500g L- 脯氨酸0.400g L- 丝氨酸0.200g

42、 L- 酪氨酸0.100g 甘氨酸0.300g 总氨基酸12.200g 氨基酸浓度6.100w/v 添加物200mL 中 L- 半胱氨酸0.050g 亚硫酸氢钠0.050g 冰醋酸 (pH 调节剂 )适量 说 明 书 CN 101472577 B 10 9/16 页 11 0126 根据实施例 1 配制的氨基酸输液也用作下列用途 ： 降低促红细胞生成素给药量的 药物制剂(本发明的第二方面)、 控制血清磷水平的药物制剂(本发明的第三方面)和抑制 蛋白质分解代谢的药物制剂 ( 本发明的第四方面 )。 0127 实施例 2. 测定药物制剂改善贫血和降低促红细胞生成素给药量的能力 0128 给18例接

43、受血液透析(HD ： 9例)或血液透析过滤(HFD ： 9例)的慢性肾衰竭患者 施用本发明的示例性抗贫血制剂以检查该制剂改善贫血和降低促红细胞生成素给药量的 能力。 0129 方法 0130 使用根据实施例 1 制备的市售氨基酸输液 “NEOAMYU( 注册商标 )” (200mL 制剂， Ajinomoto Pharma Co.， Ltd.)。 0131 给药期前的一周中， 在首次透析日 ( 周 1 或周 2) 进行了必要的诊断、 检查和检测。 从诊断后1周开始到12周零1天(第37次透析)这一段时间内， 持续地施用所述 “NEOAMYU” 制剂。具体地， 每次透析时向透析回路的静脉侧输入所

44、述制剂 1 瓶 (200mL)。在透析的整个 过程中都输入所述制剂。 0132 促红细胞生成素 (EPO) 按 1 周 3 次， 于每周每次透析时静脉给药。具体地， 调节 EPO的给药量使得血红蛋白(Hb)浓度维持在1011g/dL的范围内， 且血细胞比容(Ht)维 持在 30 33的范围内。 0133 结果 0134 EPO 给药量的变化如图 1 所示。Hb 浓度和 Ht 的变化分别如图 2 和 3 所示。 0135 由这些图的结果可知， 在施用 “NEOAMYU” 产品之前 (0 周 )， 维持 Hb 浓度和 Ht 所 需的 EPO 的给药量是 6,1253,163.7 单位 / 周。在给

45、药开始 6 周后， 该给药量降低至 4,8753,111.0 单位 / 周。在第 13 周， 该给药量显著降低至 3,3753,557.6 单位 / 周 (p0.01 ： 威耳康松氏配对符号秩和检验 (Wilcoxon Matched-Pair Signed-Rank Test)。 0136 在上述产品的给药过程中， Hb 浓度和 Ht 保持了稳定。 0137 上述发现表明， 本发明的氨基酸输液可有效地改善透析患者的贫血， 从而降低对 这些患者施用的 EPO 的给药量。 0138 实施例 3 ： 测定上述药物制剂控制血清磷水平的能力 0139 给 8 例接受血液透析 (HD) 的慢性肾衰竭患者

46、施用本发明的示例性血清磷控制制 剂以检查血清磷水平的变化。 0140 方法 0141 使用根据实施例 1 制备的市售氨基酸输液 “NEOAMYU” (200mL 制剂， Ajinomoto Pharma Co.， Ltd.)。 0142 给药期前的一周中， 在首次透析日 ( 周 1 或周 2) 进行了必要的诊断、 检查和检测。 从诊断后1周开始到12周零1天(第37次透析)这一段时间内， 持续地施用所述 “NEOAMYU” 制剂。具体地， 每次透析时向透析回路的静脉侧输入所述制剂 1 瓶 (200mL)。在透析的整个 过程都输入所述制剂。测量了 0 周 ( 给药前 ) 和 13 周的血清磷水平

47、。 0143 结果 0144 结果如图 4 所示。 0145 由该图的结果可知， 血清磷水平从 0 周 ( 施用本发明药物制剂之前 ) 的 说 明 书 CN 101472577 B 11 10/16 页 12 6.481.752mg/dL 显著地降低到 13 周的 5.411.253mg/dL(p0.01 对 0 周， 配对 t- 检 验 )。 0146 具有目标范围内(3.56.0mg/dL)初始血清磷水平的患者中， 血清磷水平保持在 该范围内。与此相对地， 具有高于 6.0mg/dL 的初始血清磷水平的患者中， 血清磷水平显著 降低。 0147 血清磷水平和血清钙水平的乘积 (CaP) 在 0 周 ( 给药前 ) 为 56.713.88(mg/ dL)2， 在 13 周显著地 (p0.01 对 0 周， 配对 t- 检验 ) 降低至 48.513.89(mg/dL)2， 达到目 标范围 (55 以下 )。 0148 上述结果表明本发明的药物制剂可有效地控制透析患者的血清磷水平。 0149 实施例 4. 血浆 3-m-His/ 牛磺酸水平和透析液中 3-m-His