一种氨酚咖那敏片及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104127417A43申请公布日20141105CN104127417A21申请号201410380073822申请日20140805A61K31/522200601A61K9/20200601A61P11/00200601A61K47/38200601A61K47/32200601A61P31/16200601A61P11/02200601A61P29/00200601A61P11/04200601A61K31/4402200601A61K31/16720060171申请人辽宁格林生物药业集团有限公司地址110164辽宁省沈阳市沈北新区辉山经济开发区沈北路176号72发明

2、人周延张丽荣周杰74专利代理机构沈阳圣群专利事务所普通合伙21221代理人张立新54发明名称一种氨酚咖那敏片及其制备方法57摘要本发明涉及一种治疗感冒的复方药物，一种氨酚咖那敏片及其制备方法，它适用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状，属于药品技术领域。一种氨酚咖那敏片，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成对乙酰氨基酚5000份、咖啡因325份、马来酸氯苯那敏20份、醋酸纤维素酞酸酯160180份、包衣辅料KOLLICOATIR4060份、淀粉120140份、微晶纤维素280320份、羧甲淀粉钠280320份、硬脂酸镁2426份。本发

3、明氨酚咖那敏片的制备方法具有更好的稳定性，溶出度提高，起效快，减少了不良反应，增加了药物的稳定性和均匀性。51INTCL权利要求书1页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页10申请公布号CN104127417ACN104127417A1/1页21一种氨酚咖那敏片，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成对乙酰氨基酚5000份、咖啡因325份、马来酸氯苯那敏20份、醋酸纤维素酞酸酯160180份、包衣辅料KOLLICOATIR4060份、淀粉120140份、微晶纤维素280320份、羧甲淀粉钠280320份、硬脂酸镁2426份。2根据权利要求1所

4、述的一种氨酚咖那敏片，其特征在于它是由下述原料按所述重量份数制备而成对乙酰氨基酚5000份、咖啡因325份、马来酸氯苯那敏20份、醋酸纤维素酞酸酯170份、包衣辅料KOLLICOATIR50份、淀粉130份、微晶纤维素300份、羧甲淀粉钠300份、硬脂酸镁25份。3一种权利要求1所述氨酚咖那敏片的制备方法，其特征在于包括下述步骤含药粉末包衣液的配制称取160180重量份醋酸纤维素酞酸酯与20重量份马来酸氯苯那敏混合后加入质量百分比浓度为75的乙醇溶解至2000重量份，制得第一包衣液，备用；不含药包衣液的配制取4060重量份包衣辅料KOLLICOATIR加入质量百分比浓度为75的乙醇溶解，溶解至

5、500重量份，制得第二包衣液，备用；取5000重量份对乙酰氨基酚粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度5065，喷雾压力范围为250350KPA，喷入第一包衣液2000重量份，停止喷液后继续干燥13H，得包衣对乙酰氨基酚粉，备用；取325重量份咖啡因、120140重量份淀粉、280320重量份微晶纤维素混合后粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度5060，喷雾压力范围为150250KPA，喷入上述第二包衣液500重量份，停止喷液后继续干燥13H，得包衣咖啡因粉，备用；将上述制备好的包衣对乙酰氨基酚粉和包衣咖啡因粉与280320重量份羧甲淀粉钠、2426重量份硬脂酸镁混合

6、，压制成片，制得氨酚咖那敏片。权利要求书CN104127417A1/9页3一种氨酚咖那敏片及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种治疗感冒的复方药物，特别是涉及一种氨酚咖那敏片的制备方法，它适用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状，属于药物制剂技术领域。背景技术0002氨酚咖那敏片是一种临床上广泛应用于缓解普通感冒及流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、咽痛等症状的药物。其主要成分为对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏。其中对乙酰氨基酚具有解热镇痛作用；咖啡因为中枢兴奋药，能增强对乙酰氨基酚的解热镇痛效果，并能减轻其他药

7、物所致的嗜睡、头晕等中枢抑制作用；马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能竞争性阻断H1受体而产生抗过敏作用，同时还可消除或减轻鼻塞、打喷嚏、流鼻涕以及各种过敏症状，并具有镇静作用。0003临床上虽然已经广泛应用氨酚咖那敏片作为治疗感冒的复方药物，但是由于其自身的一些副作用和生产工艺的限制，而使其临床效果和治疗效率受到了一定的影响。0004首先，对乙酰氨基酚结构中有酰胺基，在酸性溶液中非常容易水解，药物容易在胃内遭到破坏，从而降低药物的临床效果。同时，其降解后产生醋酸，增加了对于胃的刺激，使得患者的顺应性降低，甚至产生呕吐等现象。0005其次，对乙酰氨基酚由于温度、湿度、光照等环境条件的变化而产生的各类降

8、解产物如对氨基酚、醋酸等物质，容易与生物碱类物质咖啡因产生反应，一方面降低了药物的稳定性；另一方面制剂的有关物质增多，容易产生不良反应，尤其是对氨基酚，其是对乙酰氨基酚的毒性降解产物，对人体有着严重的蓄积毒性。0006同时，马来酸氯苯那敏规格较小，其在处方中的含量与对乙酰氨基酚的比例常为1250，非常容易混合不均匀，而这种情况的产生将直接影响药物效果。现有的氨酚咖那敏片的制备方法中没有解决这些技术问题，导致制剂稳定性较差；并且使用混料机进行预混，小剂量成分很难达到含量均匀度合格状态，影响药物效果。0007对于感冒患者来说，治疗药物起效越快，越能极早解除病痛之苦。现有市售氨酚咖那敏片是由一般工艺

9、制成的片剂，存在溶出性能差、生物利用度低、起效慢的问题，直接影响临床疗效。0008因此，发明一种解决上述技术问题的氨酚咖那敏片剂制备方法，是非常有必要的。发明内容0009为了克服上述技术的不足，本发明通过有关实验筛选了相关辅料的配比并优化了制备工艺，所得片剂质量稳定，各组分分布均匀，采用的制备方法使得氨酚咖那敏片中的各有效成分更加稳定，减少了药物之间的相互作用，提高了药物的防潮性能，降低了临床使用毒性，同时该方法适用于大规模的工业化生产，并且通过处方和工艺的改进，各原料之间产生了协同作用，提高了药品的溶出度，从而有利于提高产品的体内生物利用度，达到起效快说明书CN104127417A2/9页4

10、的目的。0010为实现上述目的，本发明是通过下述技术方案实现的一种氨酚咖那敏片，它是由下述原料按所述重量份数制备而成对乙酰氨基酚5000份、咖啡因325份、马来酸氯苯那敏20份、醋酸纤维素酞酸酯160180份、包衣辅料KOLLICOATIR4060份、淀粉120140份、微晶纤维素280320份、羧甲淀粉钠280320份、硬脂酸镁2426份。0011上述的一种氨酚咖那敏片，它是由下述原料按所述重量份数制备而成对乙酰氨基酚5000份、咖啡因325份、马来酸氯苯那敏20份、醋酸纤维素酞酸酯170份、包衣辅料KOLLICOATIR50份、淀粉130份、微晶纤维素300份、羧甲淀粉钠300份、硬脂酸镁

11、25份。0012一种上述氨酚咖那敏片的制备方法，其特征在于包括下述步骤含药粉末包衣液的配制称取160180重量份醋酸纤维素酞酸酯与20重量份马来酸氯苯那敏混合后加入质量百分比浓度为75的乙醇溶解至2000重量份，制得含药粉末包衣液，备用；不含药包衣液的配制取4060重量份包衣辅料KOLLICOATIR加入质量百分比浓度为75的乙醇溶解，溶解至500重量份，制得不含药包衣液，备用；取5000重量份对乙酰氨基酚粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度5065，喷雾压力范围为250350KPA，喷入含药粉末包衣液2000重量份，停止喷液后继续干燥13H，得包衣对乙酰氨基酚粉，备用；取325

12、重量份咖啡因、120140重量份淀粉、280320重量份微晶纤维素混合后粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度5060，喷雾压力范围为150250KPA，喷入上述不含药包衣液500重量份，停止喷液后继续干燥13H，得包衣咖啡因粉，备用；将上述制备好的包衣对乙酰氨基酚粉和包衣咖啡因粉与280320重量份羧甲淀粉钠、2426重量份硬脂酸镁混合，压制成片，制得氨酚咖那敏片。0013综上所述，由于采用上述技术方案，使得本发明制备的氨酚咖那敏片具有以下特点和有益效果本发明将小规格的马来酸氯苯那敏分散在包衣材料当中，配制成包衣液；通过筛选和优化包衣工艺，将对乙酰氨基酚和咖啡因分别采用不用的包衣

13、材料进行包衣，所得的包衣粉末具有较好的流动性和可压性；混入崩解剂和填充剂后，压制成片，同时达到了均匀分布马来酸氯苯那敏、避免各组分相互作用、提高制剂稳定性、改善制剂防潮性能、降低刺激性以及提高溶出度的目的。0014包衣过程中具体的包衣增重可根据工艺实施过程中，所需马来酸氯苯那敏的量和包衣效果进行一定范围内的调节，经优化本发明所述包衣过程中含药包衣增重3640、不含药包衣增重5183，在上述范围内均能够取得较好的效果。0015常规粉末包衣均采用一种包衣材料进行包衣，本发明针对氨酚咖那敏片处方的特殊性，充分考虑各种包衣材料的不同功效，优选醋酸纤维素酞酸酯、KOLLICOATIR两种包衣材料优选醋酸

14、纤维素酞酸酯作为对乙酰氨基酚的包衣材料，经过试验发现，醋酸纤维素酞酸酯具有很好的隔离效果，能够防止药物因长时间贮存，从衣膜中相互渗入而引起的制剂各组分长期储存相互作用、稳定性降低的问题；与其它原料药产生了协同作用，为制剂提供说明书CN104127417A3/9页5了较好的防潮能力，提升药物的长期储存稳定性；由于这种材料具有较好的耐酸性能，使得药物具有较低的刺激性。0016针对常规氨酚咖那敏片中马来酸氯苯那敏因处方量过小，常常导致制剂含量不均匀问题，本发明将马来酸氯苯那敏分散于醋酸纤维素酞酸酯包衣液中，很好的达到了对乙酰氨基酚与马来酸氯苯那敏粉末的充分混合，提高了制剂的均匀性。0017优选KOL

15、LICOATIR作为咖啡因和填充剂的包衣材料，经试验发现，KOLLICOATIR具有更好的可压性，并且起到很好的隔离效果，避免咖啡因和其他组分的接触，增加了药物的稳定性。0018包衣制粒技术不仅起到隔离和增加长期储存稳定性作用，更重要的一方面在于避免了药物的相互作用。同时，将药物粉末包衣后可以极大地增加药物的可压性，并且改善了药物的溶出度，提高了药物在体内的生物利用度，起效快。00191针对复方制剂不同组分存在的问题，突破性的针对不同组分采用不同的包衣材料，达到了增加稳定性和可压性的双重作用。00202包衣效果理想，可压性强，片面表面光滑、无掉粉现象，稳定性好，不容易吸潮。00213耐酸效果理

16、想，具有较高的生物利用度和较小的胃刺激性。00224由于运用了包衣制粒技术，阻止了不同衣膜内药物的相互渗入，降低了药物之间的相互作用，避免了毒性降解产物的产生，减少不良反应发生的概率。00235将马来酸氯苯那敏加入包衣液中，使用流化床进行喷洒，解决了其传统工艺未能解决的混匀问题，提高了制剂的均匀性。0024在片剂的制备过程中，本发明通过实验进行了包衣材料的筛选、包衣增重量的考察、崩解剂和填充剂的用量考察、片剂的崩解时限考察和片剂的释药特性考察等内容，下面通过实施例说明具体的优选过程。具体实施方式0025下面结合实施例对本发明进行进一步说明，本发明的实施例是说明性的而不对发明本身构成限制，在不背

17、离其基本特征的条件下本发明也可以以其他形式体现。0026下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。0027下述的实施例中的百分含量（）如无特别说明，均为质量百分含量。0028实施例1本实施例氨酚咖那敏片是由下述原料按所述重量制备而成对乙酰氨基酚500G、咖啡因325G、马来酸氯苯那敏2G、醋酸纤维素酞酸酯16G、KOLLICOATIR4G、淀粉12G、微晶纤维素32G、羧甲淀粉钠28G、硬脂酸镁24G。制成1000片。0029本实施例氨酚咖那敏片的制备方法如下1含药粉末包衣液的配制称取醋酸纤维素酞酸酯16G与马来酸氯苯那敏2G混合后加入75乙醇溶解，溶解至200G，制得含药粉末包衣液待用

18、；不含药包衣液的配制称取KOLLICOATIR4G以75乙醇溶解，溶解至50G，制得不含药包衣液，备用；2取对乙酰氨基酚粉500G碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度65，喷雾压力范围为350KPA，喷入上述含药包衣液200G，停止喷液后继续干燥15H，得包衣对说明书CN104127417A4/9页6乙酰氨基酚粉，备用；3取咖啡因325G、淀粉12G、微晶纤维素32G混合后粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度60，喷雾压力范围为250KPA，喷入上述不含药包衣液50G，停止喷液后继续干燥15H，得包衣咖啡因粉，备用；4将前述包衣对乙酰氨基酚粉及包衣咖啡因粉与28G羧甲

19、淀粉钠和24G硬脂酸镁混合，压制成1000片氨酚咖那敏片。0030实施例2本实施例氨酚咖那敏片是由下述原料按所述重量制备而成对乙酰氨基酚500G、咖啡因325G、马来酸氯苯那敏2G、醋酸纤维素酞酸酯17G、KOLLICOATIR5G、淀粉13G、微晶纤维素30G、羧甲淀粉钠30G、硬脂酸镁25G。制成1000片。0031本品按照如下工艺进行制备1含药粉末包衣液的配制称取醋酸纤维素酞酸酯17G与马来酸氯苯那敏2G混合后，使用75乙醇溶解,溶解至200G，制得含药粉末包衣液待用；不含药包衣液的配制称取KOLLICOATIR5G以75乙醇溶解溶解至50G，制得不含药包衣液待用；2取对乙酰氨基酚粉50

20、0G碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度60，喷雾压力范围为300KPA，喷入上述含药包衣液200G，停止喷液后继续干燥2H，得包衣对乙酰氨基酚粉，备用；3取咖啡因325G、淀粉13G、微晶纤维素30G混合后粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度55，喷雾压力范围为200KPA，喷入上述不含药包衣液50G，停止喷液后继续干燥2H，得包衣咖啡因粉，备用；4将前述包衣对乙酰氨基酚粉及包衣咖啡因粉与30G羧甲淀粉钠和25G硬脂酸镁混合，压制成1000片氨酚咖那敏片。0032实施例3本实施例氨酚咖那敏片是由下述原料按所述重量制备而成对乙酰氨基酚500G、咖啡因325G、马来酸氯

21、苯那敏2G、醋酸纤维素酞酸酯18G、KOLLICOATIR6G、淀粉13G、微晶纤维素31G、羧甲淀粉钠31G、硬脂酸镁26G。制成1000片。0033本品按照如下工艺进行制备1含药粉末包衣液的配制称取醋酸纤维素酞酸酯18G与马来酸氯苯那敏2G混合后，使用75乙醇溶解溶解至200G，制得含药粉末包衣液待用；不含药包衣液的配制KOLLICOATIR6G以75乙醇溶解溶解至50G，制得不含药包衣液待用；2取对乙酰氨基酚粉500G碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度55，喷雾压力范围为250KPA，喷入上述含药包衣液200G，停止喷液后继续干燥3H，得包衣对乙酰氨基酚粉，备用；3取咖啡因

22、325G、淀粉13G、微晶纤维素31G混合后粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度50，喷雾压力范围为150KPA，喷入上述不含药包衣液50G，停止喷液后继续干燥3H，得包衣咖啡因粉，备用；4将前述包衣对乙酰氨基酚粉及包衣咖啡因粉与31G羧甲淀粉钠和26G硬脂酸镁混说明书CN104127417A5/9页7合，压制成1000片氨酚咖那敏片。0034实施例4本实施例氨酚咖那敏片是由下述原料按所述重量制备而成对乙酰氨基酚500G、咖啡因325G、马来酸氯苯那敏2G、醋酸纤维素酞酸酯17G、KOLLICOATIR4G、淀粉14G、微晶纤维素28G、羧甲淀粉钠32G、硬脂酸镁25G。制成10

23、00片。0035本品按照如下工艺进行制备1含药粉末包衣液的配制称取醋酸纤维素酞酸酯17G与马来酸氯苯那敏2G混合后，使用75乙醇溶解，溶解至200G，制得含药粉末包衣液待用；不含药包衣液的配制KOLLICOATIR4G以75乙醇溶解溶解至50G，制得不含药包衣液待用；2取对乙酰氨基酚粉500G碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度50，喷雾压力范围为300KPA，喷入上述含药包衣液200G，停止喷液后继续干燥25H，得包衣对乙酰氨基酚粉，备用；3取咖啡因325G、淀粉14G、微晶纤维素28G混合后粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度55，喷雾压力范围为200KPA，喷入

24、上述不含药包衣液50G，停止喷液后继续干燥25H，得包衣咖啡因粉，备用；4将前述包衣对乙酰氨基酚粉及包衣咖啡因粉与32G羧甲淀粉钠和25G硬脂酸镁混合，压制成1000片氨酚咖那敏片。0036实施例5本实施例氨酚咖那敏片是由下述原料按所述重量制备而成对乙酰氨基酚500G、咖啡因325G、马来酸氯苯那敏2G、醋酸纤维素酞酸酯18G、KOLLICOATIR5G、淀粉14G、微晶纤维素30G、羧甲淀粉钠29G、硬脂酸镁25G。制成1000片。0037本品按照如下工艺进行制备1含药粉末包衣液的配制称取醋酸纤维素酞酸酯18G与马来酸氯苯那敏2G混合后，使用75乙醇溶解，溶解至200G，制得含药粉末包衣液待

25、用；不含药包衣液的配制KOLLICOATIR5G以75乙醇溶解溶解至50G，制得不含药包衣液待用；2取对乙酰氨基酚粉500G碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度60，喷雾压力范围为300KPA，喷入上述含药包衣液200G，停止喷液后继续干燥1H，得包衣对乙酰氨基酚粉，备用；3取咖啡因325G、淀粉14G、微晶纤维素30G混合后粉碎过100目筛，置于底喷式流化床中，调节入口温度50，喷雾压力范围为200KPA，喷入上述不含药包衣液50G，停止喷液后继续干燥1H，得包衣咖啡因粉，备用；4将前述包衣对乙酰氨基酚粉及包衣咖啡因粉与29G羧甲淀粉钠和25G硬脂酸镁混合，压制成1000片。00

26、38含量均匀度测定每个实施15，按照每个实施例方法均制备一批样品，每批次取氨酚咖那敏片10片，对照市售氨酚咖那敏片产品，考察氨酚咖那敏片中马来酸氯苯那敏的含量均匀度。0039根据中国药典2010年版二部附录XE含量均匀度检查的有关规定，以HPLC方法说明书CN104127417A6/9页8进行马来酸氯苯那敏的含量均匀度测定，并与相关市售制剂进行比较。所得结果如下表所示氨酚伽那敏片中马来酸氯苯那敏含量均匀度测定0040由含量均匀度实验测定结果可知，实施例所制备出的氨酚咖那敏片中，马来酸氯苯那敏含量的平均值更接近标示量，方差和标准差计算结果说明其含量与市售制剂相比具有更低的离散程度，并且以实施例2

27、的含量均匀度最好。因此可以得出结论，本发明所使用的制备工艺解决了马来酸氯苯那敏在氨酚咖那敏片制备过程中无法混匀，导致产品均匀性不好的难题，所使用方法稳定可靠，所得到的产品中马来酸氯苯那敏含量均匀度良好。0041稳定性研究及溶出度测定根据中国药典2010年版药物稳定性研究指导原则，对实施例15方法制备的氨酚咖那敏片进行了加速6个月的稳定性研究，分别对含量、有关物质（对氨基酚）和溶出度进行考察，并与市售制剂比较，得到结果如下考察条件相对湿度755、402条件放置实施例1批加速稳定性试验结果说明书CN104127417A7/9页90042实施例2批加速稳定性试验结果0043实施例3批加速稳定性试验结

28、果说明书CN104127417A8/9页100044实施例4批加速稳定性试验结果0045实施例5批加速稳定性试验结果0046市售批加速稳定性试验结果说明书CN104127417A109/9页110047通过本发明5个实施例制备的氨酚咖那敏片与市售氨酚咖那敏片的加速实验的结果可以看出本发明所述的处方及制备工艺所制备的产品与市售产品相比，对乙酰氨基酚和咖啡因的含量稳定，无明显变化，而市售产品稳定性差，含量明显下降，而药用成分的下降对药品的药效有直接影响，因此本发明所述处方及制备工艺能保证产品的长期稳定性，确保产品有效成分在长期储存过程中含量稳定，进而保证产品的药效。0048对氨基酚为对乙酰氨基酚在

29、长期储存过程中因受潮等因素导致其水解而产生的，其对人体具有蓄积毒性，本发明所述的处方及制备工艺所制备的产品未检出对氨基酚有关物质，而市售样品在长期储存过程中会降解产生对氨基酚，增加了产品不良反应的发生概率。0049体外溶出度是评价药品药物固体制剂质量的一个指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体内简易试验方法，制剂处方和制备工艺影响主药的体外溶出及其生物利用度。从上述溶出度数据可以看出，本发明所述处方及工艺制备的产品其体外溶出度明显优于市售样品，因此说明本发明所述的处方及制备工艺能够提高产品的体外溶出及生物利用度，与市售产品相比起效快，这对感冒用药来说是非常有利的。0050通过本发明5个实施例之间的稳定性数据对比来看，实施例2为最优处方及制备工艺条件。说明书CN104127417A11