阿帕地松单位剂量.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102119023 A (43)申请公布日 2011.07.06 CN 102119023 A *CN102119023A* (21)申请号 200980131395.6 (22)申请日 2009.07.02 61/078,169 2008.07.03 US 61/155,937 2009.02.27 US A61K 9/00(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 31/7076(2006.01) (71)申请人 弗吉

2、尼亚大学专利基金会 地址 美国弗吉尼亚州 (72)发明人 罗伯特亨德尔 威廉B斯蒂莱伊 香农P威廉斯 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 顾晋伟 彭鲲鹏 (54) 发明名称 阿帕地松单位剂量 (57) 摘要 本发明提供药理学应激剂阿帕地松的一种单 位剂量， 以及其作为用于心肌灌注成像的药理剂 的应用。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.02.11 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/003939 2009.07.02 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/002473 EN 2010.01.07 (51)

3、Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 2 页 CN 102119029 A1/2 页 2 1. 一种阿帕地松单位剂量， 其包含 ： (a) 阿帕地松和 (b) 药学可接受的载体， 其中该单 位剂量适于胃肠外施用。 2. 权利要求 1 的单位剂量， 其中阿帕地松的量选自 76 175g。 3. 权利要求 2 的单位剂量， 其中阿帕地松的量选自 100 150g。 4. 权利要求 3 的单位剂量， 其中阿帕地松的量为 100g。 5. 权利要求 3 的单位剂量， 其中阿帕地松的量为 150g。 6. 权利要求 1 的单

4、位剂量， 其中所述药学载体包含 ： 环糊精 (CD)。 7. 权利要求 6 的单位剂量， 其中所述环糊精为 - 羟丙基 -CD。 8. 权利要求 6 的单位剂量， 其中 CD 的浓度选自 0.1 10 w/v 的终浓度。 9. 权利要求 8 的单位剂量， 其中 CD 的浓度为 1 w/v。 10. 权利要求 8 的单位剂量， 其中 CD 的浓度为 2 w/v。 11. 权利要求 1 的单位剂量， 其中所述药学载体包含 ： 缓冲盐水。 12. 权利要求 11 的单位剂量， 其中所述药学载体包含 ： 缓冲盐水， 所述缓冲盐水包含 ： 盐水和柠檬酸钠。 13. 权利要求 1 的单位剂量， 其中所述单

5、位剂量的 pH 选自 4.6 5.0。 14. 权利要求 13 的单位剂量， 其中所述 pH 为 4.8。 15. 权利要求 1 的单位剂量， 其中所述单位剂量的体积选自 1 5mL。 16. 权利要求 1 的单位剂量， 其包含 ： (a)100g 阿帕地松 ； (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： (bi)2 w/v HP-CD ； (bii) 其量将所述单位剂量缓冲至 pH 4.8 的柠檬酸钠缓冲剂 ； 以及， (biii) 其量形成 1 5mL 单位剂量的盐水。 17. 权利要求 1 的单位剂量， 其包含 ： (a)100g 阿帕地松 ； (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： (bi

6、)1 w/v HP-CD ； (bii) 其量将所述单位剂量缓冲至 pH 4.8 柠檬酸钠缓冲剂 ； 以及， (biii) 其量形成 1 5mL 单位剂量的盐水。 18. 权利要求 1 的单位剂量， 其包含 ： (a)150g 阿帕地松 ； (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： (bi)2 w/v HP-CD ； (bii) 其量将所述单位剂量缓冲至 pH 4.8 的柠檬酸钠缓冲剂 ； 以及， (biii) 其量形成 1 5mL 单位剂量的盐水。 19. 权利要求 1 的单位剂量， 其包含 ： (a)150g 阿帕地松 ； (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： (bi)2 w/v HP-C

7、D ； 权 利 要 求 书 CN 102119023 A CN 102119029 A2/2 页 3 (bii) 其量将所述单位剂量缓冲至 pH 4.8 的柠檬酸钠缓冲剂 ； 以及， (biii) 其量形成 1 5mL 单位剂量的盐水。 20. 一种诊断哺乳动物中心肌灌流异常的方法， 其包括 ： (a) 向该哺乳动物胃肠外施用阿帕地松单位剂量 ； 和 (b) 对该哺乳动物实施检测冠状动脉狭窄存在状况、 评估冠状动脉狭窄严重程度或者 其组合的技术。 21. 权利要求 20 的方法， 其中所述患者重至少 40kg。 权 利 要 求 书 CN 102119023 A CN 102119029 A1/

8、4 页 4 阿帕地松单位剂量 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求 2008 年 7 月 3 日提交的美国临时申请 No.61/078,169 以及 2009 年 2 月27日提交的美国临时申请No.61/155,937的优先权， 这两个申请的全部内容具体引入本 文。 技术领域 0003 本发明涉及药理应激剂阿帕地松 (Apadenoson) 的一种单位剂量， 以及其作为用 于心肌灌注成像的药理剂 (pharmacologic agent) 的用途。 背景技术 0004 阿帕地松 ( 如下所示 ) 在 US 6,322,771 中最早被描述为药理学应激剂， 0005 0006 其

9、可用于临床灌注成像技术 ( 例如， 用于诊断和评价冠状动脉疾病的程度 )。该 药剂曾进入临床 I 期和临床 II 期实验。2005 年， Hendel 博士等向美国心脏病协会报告了 127 例患者 SPECT Tc99m sestamibi 示踪剂成像研究的初步结果， 使用 1g/kg 或 2g/kg 静脉推注阿帕地松对阿帕地松与腺苷进行了比较。 该报告称阿帕地松安全且具有良好的耐 受性， 值得进行 III 期临床评估。2006 年， Kern 博士等向美国心脏病协会报告了阿帕地松 的 II 期临床研究结果， 其中一个目标就是确定 III 期临床实验的适当剂量。研究了 0.5、 1.0、 2.

10、0 和 2.5g/kg 的静脉推注剂量。对患者来说， 当剂量从 0.5 增加到 2g/kg 时， 冠 脉血流平均峰速出现相应增加 ( 见图 1)。根据这些数据， 认为阿帕地松应该基于体重而非 单位剂量进行给药。 0007 以体重为基础进行药剂的胃肠外施用有其固有的局限性以及操作者出错的机会。 这种类型的给药需要按照患者体重计算施用药量， 从较大剂量中施用所计算的量， 并丢弃 任何剩余的药剂。因此， 期望提供单位剂量的药剂， 并且这也是有益的。 0008 发明概述 0009 本发明提供一种新的适于胃肠外施用的阿帕地松单位剂量。 0010 本发明还提供利用阿帕地松单位剂量作为药理应激剂的一种新的诊

11、断心肌功能 障碍的方法。 0011 鉴于发现给予 1g/kg 或 2g/kg 剂量的阿帕地松时没有观察到剂量效应曲线， 已经实现了本发明的这些和其它方面。 说 明 书 CN 102119023 A CN 102119029 A2/4 页 5 附图说明 0012 图 1 显示来自 II 期临床研究一个患者的平均峰流线速度 (average peak flow wire velocity)。UC Irvine 的独立研究者 Morton Kern 博士主持了有 100 名患者的该项 II 期临床研究， 其中通过冠脉内注射施用腺苷， 并用流线 (flow wire) 来监测冠脉血流速 度。左侧， 三

12、次腺苷注射增加血流速度， 这与已经充分表征的腺苷药理学作用一致。右侧， 增加阿帕地松推注剂量， 在所示安全剂量内获得与腺苷相当的峰流。 0013 图 2 显示图 1 所述研究中 33 个患者的平均峰流线速度。 0014 发明详述 0015 前述报道增加冠脉血流速度 (coronary blood flow velocity， CBFV) 对应于阿 帕地松剂量从 0.5 增至 2g/kg 是基于在有限数量患者中 CBFV 的增加 ( 见图 1)。然而， 现已发现， 如果考虑到全部患者样本 ( 如图 2 所示 )， 那么 1g/kg 的剂量、 尤其是 1 2.5g/kg 之间的剂量观察不到剂量效应

13、。根据这一点， 申请人已经令人惊奇地发现， 阿帕 地松实际上能够通过单位剂量来施用， 而不是根据图 1 报告结果而预测的基于重量给药。 0016 因此， 在一个实施方案中， 本发明提供了一种新的阿帕地松单位剂量， 其包含 ： (a) 阿帕地松和 (b) 药学可接受的载体， 其中所述单位剂量适于胃肠外施用。 0017 在另一个实施方案中， 所述单位剂量适于静脉施用。 0018 在另一个实施方案中， 存在于该单位剂量中的阿帕地松的量选自 76， 77， 78， 79， 80， 81， 82， 83， 84， 85， 86， 87， 88， 89， 90， 91， 92， 93， 94， 95， 9

14、6， 97， 98， 99， 100， 101， 102， 103， 104， 105， 106， 107， 108， 109， 110， 111， 112， 113， 114， 115， 116， 117， 118， 119， 120， 121， 122， 123， 124， 125， 126， 127， 128， 129， 130， 131， 132， 133， 134， 135， 136， 137， 138， 139， 140， 141， 142， 143， 144， 145， 146， 147， 148， 149， 150， 151， 152， 153， 154， 155， 156，

15、157， 158， 159， 160， 161， 162， 163， 164， 165， 166， 167， 168， 169， 170， 171， 172， 173， 174 和 175g。阿帕地松重量 的附加实例包括 (a)100、 110、 120、 130、 140 和 150g ； (b)100g ； 和 (c)150g。 0019 在另一个实施方案中， 存在于所述单位剂量中的阿帕地松的量是在选自 115、 116、 117、 118、 119、 120、 121、 122、 123、 124 至 125g 的范围。阿帕地松重量的附加实例包括 (a)115、 120 和 125g 以

16、及 (b)120g。 0020 在另一个实施方案中， 所述药学载体包含 ： 环糊精。环糊精的实例包括 -CD 或其衍生物 ( 例如 - 羟丙基 -CD(HP-CD)， -CD 或其衍生物 ( 例如 - 羟丙 基 -CD(HP-CD)， 甲基化 - 环糊精， 羟乙基 - 环糊精， 以及磺丁基醚 -CD)， 以及 -CD 或其衍生物 ( 例如 - 羟丙基 -CD(HP-CD)。 0021 CD( 例如羟丙基 - 环糊精 ) 浓度的实例包括选自以下的范围 ： (a) 约 0.1， 0.2， 0.3， 0.4， 0.5， 0.6， 0.7， 0.8， 0.9， 1， 2， 3， 4， 5， 6， 7，

17、 8， 9， 和 10 w/v ； (b) 约 0.5， 0.6.， 0.7， 0.8， 0.9， 1， 2， 3， 至 4 w/v ； (c) 约 1 w/v ； (d) 约 2 w/v 终浓度。 0022 在另一个实施方案中， 所述药学载体包含 ： 缓冲盐水。 一种有用的缓冲剂是柠檬酸 缓冲剂 ( 例如柠檬酸钠 )。柠檬酸可用于调节单位剂量的 pH 值。作为实例， 所述药学载体 包含 ： 缓冲盐水， 所述缓冲盐水包含 ： 盐水， 柠檬酸钠以及柠檬酸。可以想到， 柠檬酸由于离 子化作用而在最终单位剂量中可能不存在。 0023 在另一个实施方案中， 所述单位剂量的 pH 选自 4.6， 4.7

18、， 4.8， 4.9， 至 5.0。单位剂 量 pH 值的另一个实例为 4.8。 说 明 书 CN 102119023 A CN 102119029 A3/4 页 6 0024 在另一个实施方案中， 所述单位剂量的体积选自 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5 和 5mL。体积的另一个实例选自 2， 3， 4 到 5mL。 0025 在另一个实施方案中， 所述单位剂量包含 ： 0026 (a)100g 阿帕地松 ； 0027 (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： 0028 (bi)2 w/v HP-CD ； 0029 (bii) 柠檬酸钠缓冲剂， 其量将单位剂量的 p

19、H 值缓冲至 4.8 ； 以及 0030 (biii) 盐水， 其量形成 1-5ml 的单位剂量。 0031 在另一个实施方案中， 所述单位剂量包含 ： 0032 (a)100g 阿帕地松 ； 0033 (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： 0034 (bi)1 w/v HP-CD ； 0035 (bii) 柠檬酸钠缓冲剂， 其量将单位剂量的 pH 值缓冲至 4.8 ； 以及 0036 (biii) 盐水， 其量形成 1-5ml 的单位剂量。 0037 在另一个实施方案中， 所述单位剂量包含 ： 0038 (a)150g 阿帕地松 ； 0039 (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： 004

20、0 (bi)2 w/v HP-CD ； 0041 (bii) 柠檬酸钠缓冲剂， 其量将单位剂量的 pH 值缓冲至 4.8 ； 以及 0042 (biii) 盐水， 其量形成 1-5ml 的单位剂量。 0043 在另一个实施方案中， 所述单位剂量包含 ： 0044 (a)150g 阿帕地松 ； 0045 (b) 药学可接受的载体， 其包含 ： 0046 (bi)2 w/v HP-CD ； 0047 (bii) 柠檬酸钠缓冲剂， 其量将单位剂量的 pH 值缓冲至 4.8 ； 以及 0048 (biii) 盐水， 其量形成 1-5ml 的单位剂量。 0049 本发明的单位剂量可填充于任何有用的容器中

21、， 供贮存、 运输以及使用。 有用容器 的一个实例是注射器本体。 0050 在另一个实施方案中， 本发明提供一种在哺乳动物中诊断心肌灌注异常的新方 法， 其包括 ： 0051 (a) 给该哺乳动物胃肠外施用单位剂量阿帕地松 ； 以及 0052 (b) 对该哺乳动物实施检测冠脉狭窄存在状况、 评估冠状动脉狭窄严重程度、 或两 者之组合的技术。 0053 在另一个实施方案中， 所述患者体重至少为 40 公斤。 0054 在另一个实施方案中， 所述给药方式为静脉施用。 0055 在另一个实施方案中， 所用技术为选自下述的成像技术 ： 平面或单光子发射计算 机断层成像 (SPECT)， 相机闪烁显像，

22、 正电子发射断层成像 (PET)， 核磁共振 (NMR) 成像， 磁共振成像 (MRI)， 灌注造影超声心动图， 数字减影血管造影 (DSA)， 以及超快 X- 射线计算 机断层成像 (CINE CT)。 说 明 书 CN 102119023 A CN 102119029 A4/4 页 7 0056 在另一个实施方案中， 本发明提供一种预填充注射器， 其包含 ： 注射器和阿帕地松 的单位剂量， 所述单位剂量包含 ： (a) 阿帕地松和 (b) 药学可接受的载体， 其中单位剂量适 于胃肠外施用。注射器可以是任何已知用于胃肠外施用的注射器。例如， 注射器可以包含 ： 本体和可在本体内移动的活塞。

23、所述本体可为圆柱形， 其第一开放端用于接受活塞， 第二端 与第一端相对， 所述第二端具有足以通过所述单位剂量的开口。 所述注射器还可以包含 ： 针 ( 例如注射针 )。所述针可被可拆卸地连接于或永久固定于本体。还可以有针保护器。 0057 在另一个实施方案中， 本发明提供一种用于医学治疗的新的阿帕地松单位剂量。 0058 在另一个实施方案中， 本发明提供阿帕地松单位剂量在制造用于诊断哺乳动物中 心肌灌注异常之药物中的新用途。 0059 本发明的阿帕地松单位剂量可作为药理学应激剂进行施用， 也可以联合多种非侵 入性诊断方法中任一项来测量心肌、 冠脉和 / 或心室灌注的方面。可测量的方面包括人的

24、冠状动脉狭窄， 心肌功能障碍 ( 例如心肌缺血、 冠状动脉疾病、 心室功能障碍以及通过无病 变冠脉血管和 / 或狭窄冠脉血管的血流差异 )， 心肌收缩功能障碍， 局部心腔壁运动异常的 存在状况， 狭窄冠脉血管的功能显著性， 冠状动脉疾病， 缺血性心室功能障碍， 冠状动脉血 管舒张能力 ( 储备能力 )。放射性药物常用于诊断方法中。放射性药剂可以包含， 例如， 选 自铊 -201、 锝 -99m、 氮 -13、 铷 -82、 碘 -123 以及氧 -15 的放射性核素。 0060 无论是否描述为优选， 本发明的任何实施方案或特征都可以与本发明的任何其它 方面或特征相结合， 也不论这些其它特征是否

25、描述为优选。 0061 释义 0062 除非另外提到， 本申请中提供的实施例是非穷举性的。这些实施例包括但不限于 所记载的组别。 0063 单位剂量是指单次施用给患者之药物的量。 单位剂量通常不依赖于患者体重或者 可以与特定体重范围相关 ( 例如 40kg)。 0064 除非另外提到， 在本申请包括权利要求中， 当术语不用数量词限定时表示 “至少一 个” 或者 “一个或更多个” 。 0065 哺乳动物和患者涵盖了通常处于医疗护理中的恒温动物 ( 例如， 人和驯化的动 物 )。哺乳动物的实例包括 (a) 猫科、 犬科、 马科和牛科动物以及 (b) 人。 0066 胃肠外施用包括静脉内、 肌肉内和

26、皮下途径。 0067 剂量和配制 0068 无菌注射溶液通常如下制备 ： 将所需量的活性化合物以及根据需要将上述各种其 它成分掺入合适溶剂中， 随后进行无菌过滤(或其它一些除菌方式)。 如果用无菌粉末制备 无菌注射溶液， 制备方法包括真空干燥和冷冻干燥技术， 这些技术用于产生包括活性成分 以及前述无菌过滤溶液中任何附加期望成分的粉末。 0069 本说明书中引用的所有专利、 专利申请、 书籍和文献的内容通过引用全文并入本 文。至于有任何不一致之处， 则以本公开 ( 包括其中任何释义 ) 为准。 0070 在上述教导基础上可对本发明进行许多改进和变化。因此可以理解， 除非特别指 出， 在权利要求保护范围内可以实施本发明。 说 明 书 CN 102119023 A CN 102119029 A1/2 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 102119023 A CN 102119029 A2/2 页 9 图 2 说 明 书 附 图 CN 102119023 A